行政院國家科學委員會專題研究計畫成果報告
中藥智力增進劑之開發與研究（3/3）
Development and Study on the Cognition-enhancing Chinese
Herbs（3/3）
計畫編號：NSC 90-2320-B-039-040
執行期限：90 年 8 月 1 日至 91 年 7 月 31 日
主持人：謝明村 執行機構及單位名稱：中國醫藥學院中國藥學研究所
一、中文摘要 蛇床子石油醚萃取層於訓練前給予時 可明顯改善 scopolamine 誘導之被動迴避 學習操作障礙暨水迷路學習操作障礙。其 次 ， 乙 醯 膽 鹼 周 邊 拮 抗 劑 scopolamine methylbromide 及 周 邊 交 感 神 經 毒 素 6-hydroxydopamine 均不會阻斷蛇床子石油 醚萃取層之作用，但腎上腺切除後可阻斷 蛇床子石油醚萃取層之作用。綜合上述結 果，蛇床子石油醚萃取層之改善學習障礙 作用應與周邊神經系統無關；而僅部分與 腎上腺有關。進一步，蛇床子油溶性主要 成分 osthole 不論經皮下注射或腦室給藥均 具增強雌性大鼠水迷路學習操作能力之作 用，亦可改善卵巢切除後停經大鼠水迷路 學習操作能力障礙之現象。 針對中樞神經機制之探討，更發現蛇 床子素僅可改善 central catecholaminergic neurotoxin – 6-OHDA 誘發之學習操作障 礙 ， 但 對 central acetylcholinergicneurotoxin – AF64A 及 serotonergic neurotoxin – 5,7-dihydroxytryptamine 誘發 之學習操作障礙則不具改善作用。因此， 蛇床子素之改善學習操作障礙主要與中樞 catecholaminergic neuronal system 有關而 與 serotonergic 或 acetylcholinergic neuronal system 無關。最後，更發現蛇床
子素並無法改善雙側海馬注射 blocker
propranolol 誘發之學習操作障礙。因此， 蛇床子素之改善學習操作障礙主要與中樞 adrenergic receptor 有關而與 adrenergic receptor 無關。
關鍵詞：蛇床子、學習記憶、被動迴避學 習、水迷路
Abstract
Petroleum ether layer of Cnidium
monnieri (SCMPE) administered before the training trial attenuated the scopolamine (SCOP)-induced performance impairment on passive avoidance task and Morris water maze in male rats. Only adrenalectomy but not scopolamine methylbromide (peripheral cholinergic antagonist), 6-hydroxydopamine
(peripheral catecholaminergic neurotoxin
when given intravenously) blocked the
counteracting effects of SCMPE on
SCOP-induced performance impairment in male rats. From these data, we demonstrated
that the counteracting effects of SCMPE may
be partially related to activate the adrenal
gland. Furthermore, osthole, a major
lipophilic ingredient of SCMPE, administered
sc or icv promoted the performance of Morris water maze in intact female and attenuated
the performance impairment in
ovariectomized female rats.
We further found intraciternal
administration of osthole attenuated the performance impairment of Morris water maze caused by 6-hydroxydopamine (icv, central catecholaminergic neurotoxin) but not
5,7-dihydroxytryptamine (icv, central
serotonergic neurotoxin) and AF64A (icv,
central acetylcholinergic neurotoxin).
Therefore, the attenuating effects of osthole might be related to modulating the activities
acetylcholinergic and serotonergic neuronal system. Finally, intracisternal administration of osthole did not reverse the performance impairment of Morris water maze caused by
bilateral intrahippocampal injection of
propranolol. From these results, we suggest
osthole is a major component of SCMPE and
the attenuating effects of osthole were related to modulating the activities of central
catecholaminergic neuronal system via
activating adrenergic receptors.
Keywords: Osthole, Learning and memory, Passive avoidance task, Morris water maze, catecholaminergic neurons 二、緣由與目的 今已開發之智力增進劑，主要分成 七大類：nootropics、vasodilators 及 metabolic enhancers 、 psychostimulants 、 cholinergic
agents 、 biogenic amines drugs 及
neuropeptides 等(1)
；其中已於臨床使用
者 為 vasodilators 及 metabolic
enhancers 之 藥 物 如 donepezil 、
dihydroergotoxine ； cholinergic
agents 之藥物如 tacrine、及 nootropics 類藥物如：piracetam、nefiracetam 等， 此類藥物於 1972 年由 Giurgea 提出，主 要作用在活化腦神經、促進腦內資訊聯匯 及增強學習記憶(2) ，但相關開發藥物仍於 動物試驗或臨床試驗階段。而自天然物開 發 智 力 增 進 劑上，已 研 發之藥 物包 括 huperzine A （ 臨 床 試 驗 階 段 ） 、 gypenosides 等(3) ，而其他中藥如人參、 黨參、銀杏等亦發現具有智力增進之作用 (4) ；因此，從中藥開發智力增進劑，頗值 得我們努力與期待。 按中醫理論『衰老』主要在於『腎 衰』、『氣衰』及『血瘀痰瘀』(5) ；因 此，中醫師對於老年痴呆症之臨床用藥 多以溫腎壯陽類中藥為主，約佔總體抗 衰老藥一半，在長生不老、輕身延年藥 物統計中，亦佔百分之六十至百分之七 十；其次為滋腎養陰、活血化瘀類中藥 (6-7) 。按補助計畫第一年之研究成果發現 地黃、當歸、麥門冬、蛇床子、知母之 甲醇粗抽物均可增強動物之學習操作 行為，其次牛膝、地黃、當歸、麥門冬、 蛇床子、知母等之甲醇粗抽物均可改善 MK-801 及 scopolamine 誘發被動迴避 學習反應、主動迴避學習反應及水迷路 之學習獲得障礙。第一年之研究成果發 現蛇床子油溶性主要成分 osthole 不論 經皮下注射或腦室給藥均具增強雌性 大鼠水迷路學習操作能力之作用，亦可 改善卵巢切除後停經大鼠水迷路學習 操作能力障礙之現象。 在腦部區域於學習記憶所扮演的 角色上，Mishkin 研究曾指出 amygdala 與 hippocampus 兩者在學習記憶過程所 扮演之角色密不可分(8) ，但 Olton 等於 1987 年之研究則認為 memory 主要係因 hippocampus 之 參 與 而 完 成 ， 而 非 amygdala(9) ； 故 amygdala 與 hippocampus 兩者參與不同之學習記憶 形 態 。 事 實 上 ， 早 期 研 究 中 認 為 hippocampus 區主要負責貯存空間性記 憶(10) ，而在 1986 年 Teyler 及 Discenna 更明確指出 hippocampus 區負責一切學 習型態之刺激與反應間的連結(11) ；因 此，hippocampus 區負責了學習記憶之 統合，其地位益發顯得重要。而在被動 迴避學習反應後，發現 hippocampus、 amygdala 區 NE 之 turnover 有增加現象 (12) 。 另 在 神 經 解 剖 研 究 上 ， 已 知 hippocampus 區 接 受 來 自 locus coeruleus 之 noradrenergic
neurons 、 medial raphe 之
serotonergic neurons 或 medial
septum 之 cholinergic neurons 的支 配，而 medial septum 之 cholinergic neurons 另 又 接 受 medial raphe 之
serotonergic neurons 的支配(13) 。當 raphe 區給予 5,7-DHT 可誘發學習記憶 障礙；更指出其所造成障礙可能係經由 影響 hippocampus 區所致(14) 。事實上， Decker 及 McGaugh 即指出大鼠學習記
憶 過 程 可 能 係 由 腦 內 神 經 迴 路—raphe-septo-hippocampal 神經路 徑所操縱(15) 。因此，本年度目的之一： 擬以神經毒素（6-hydroxydopamine、 5,7-。dihydroxytryptamine、AF64 A、 ibotenic acid 等）造成各腦部區域之 損壞來探討腦部各區域在 osthole（蛇 床子）增強動物學習模式學習操作能力 之角色。其次，Cory-Slechta 等指出 學 習 記 憶 過 程 神 經 傳 遞 系 統 主 要 為 hippocampus 區 excitatory amino acid
（EAA），若投與 MK-801（NMDA receptor
antagonist）時，可造成學習操作能力
障礙(16-17)
；hippocampus 區 EAA 神經系 統又受 basal forebrain 及 septum 之
cholinergic neurons 、 locus
coeruleus 之 noradrenergic
neurons 、 medial raphe 之
serotonergic neurons 等的調節(13) ，因 此 投 與 上 述 各 神 經 傳 遞 物 質 拮 抗 劑 【cholinergic neurons、serotonergic neurons、noradrenergic neurons】亦 可造成學習操作能力障礙(18-24) 。本年度 另一目的：擬以上述之各類神經傳遞物 質或細胞內訊息阻斷劑造成學習操作 損壞來探討神經遞質或細胞內訊息在 osthole（蛇床子）增強動物學習模式 學習操作能力之角色。 三、結果與討論 按第一年暨第二年之研究成果，我們 得知蛇床子甲醇粗抽物改善學習操作障礙 之活性成分主要存在於石油醚層，而其中 蛇床子素又為其主要之活性成分；而第二 年度隻研究成果中發現蛇床子素改善學習 操作障礙之部分作用機制，除與腎上腺素 有關外，主要與中樞神經系統有關。因此， 再以蛇床子素經側腦室投與時，發現可增 強大鼠在水迷宮之學習操作能力，並可改 善 scopolamine 誘發之學習操作暨工作記 憶再學習障礙，此結果見下圖（圖一至圖 二）。 Days 0 1 2 3 4 Sw imm in g T ime ( se c ) 0 20 40 60 80 100 120 VEH SCOP OST 10 g + SCOP OST 30 g + SCOP ** ** Tim e t o ta rge t (sec ) 0 30 60 90 120 VEH SCOP 10 g + SCOP 30 g + SCOP Retrieval Reacquisition 因此，本年度按此研究成果繼續探討 各 類 中 樞 神 經 系 統 （ 包 括 catecholaminergic neuronal system 、
serotonergic neuronal system 、
cholinergic neuronal system）在蛇床子 素增強學習操作能力所扮演之角色。首 先 ， 為 探 討 中 樞 catecholaminergic neuronal system 在在蛇床子素增強學習 操 作 能 力 所 扮 演 之 角 色 ， 我 門 選 用 catecholaminergic neurotoxin – 6-hydroxydopamine（6-OHDA）。6-OHDA 經側腦室注射給予大鼠後 14 天，會破壞突 觸前之 catecholaminergic neurons，造成 catecholaminergic neuron 萎縮死亡，因 而促使大鼠於水迷宮學習操作上出現障礙 【見下圖（圖三）】；蛇床子素於 6-OHDA 破壞 14 天候進行水迷宮空間學習操作前經 側腦室給予可明顯改善 6-OHDA 所造成之 水迷宮空間學習操作障礙【見下圖（圖 三）】。另 6-OHDA 亦可造成工作記憶再 學習及再現過程之障礙，同時蛇床子素一
可改善 6-OHDA 所造成之工作記憶再學習 及再現過程障礙【見下圖（圖四）】。而 6-OHDA 所造成之障礙部份可能因影響其 motivation 有關但與游泳能力無關，同時 蛇床子素改善 6-OHDA 造成障礙之作用主 要與改善其記憶障礙部份有關【見下圖（圖 五）】。 Days 0 1 2 3 4 S wi m m in g T im e ( se c) 0 20 40 60 80 100 120 VEH 6-OHDA OST 30 g + 6-OHDA ** ** T ime t o t arg et ( se c ) 0 30 60 90 120 VEH 6-OHDA 30 g + 6-OHDA Retrieval Reacquisition *** (A ) S w im m ing tim e Sw imm in g t ime (s ec) 0 20 40 60 80 100 120 V EH 6-O H DA 30 g + 6-OHDA (B ) Sw im m ing speed Sw im mi n g s p eed (cm/ sec) 0 5 10 15 20 25 30 其 次 ， 為 探 討 中 樞 serotonergic neuronal system 在在蛇床子素增強學習 操 作 能 力 所 扮 演 之 角 色 ， 我 門 選 用 serotonergic neurotoxin – 5,7-dihydroxytryptamine （ 5,7-DHT ） 。 5,7-DHT 經側腦室注射給予大鼠後 14 天， 會破壞突觸前之 serotonergic neurons， 造成 serotonergic neuron 萎縮死亡，因 而促使大鼠於水迷宮學習操作上出現障礙 【見下圖（圖六）】；但蛇床子素於 5,7-DHT 破壞 14 天候進行水迷宮空間學習操作前經 側腦室給予並無法改善 5,7-DHT 所造成之 水迷宮空間學習操作障礙【見下圖（圖 六）】。另 5,7-DHT 亦可造成工作記憶再 學習及再現過程之障礙，而蛇床子素亦無 法改善 5,7-DHT 所造成之工作記憶再學習 及再現過程障礙【見下圖（圖七）】。而 5,7-DHT 所造成之障礙部份可能因影響其 motivation 有關但與游泳能力無關，同時 蛇床子素改善 5,7-DHT 造成障礙之作用主 要與改善其記憶障礙部份有關【見下圖（圖 八）】。
D ay s 0 1 2 3 4 S w imm in g Ti m e (sec ) 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0 1 2 0 V E H 5 ,7 -D H T O S T 3 0 g + 5.7-D H T * * * * Tim e t o t arge t (sec ) 0 30 60 90 120 VEH 5,7-DHT 30 g + 5,7-DHT Retrieval Reacquisition
(A) Swimming time
S w im mi ng ti me (s ec ) 0 20 40 60 80 100 120 VEH 5,7-DHT 30 g + 5,7-DHT (B) Swimming speed S w im mi ng spee d (cm /s ec ) 0 5 10 15 20 25 30 最 後 ， 為 探 討 中 樞 cholinergic neuronal system 在在蛇床子素增強學習 操 作 能 力 所 扮 演 之 角 色 ， 我 門 選 用
cholinergic neurotoxin – acetylcholine
mustard（AF64A）。AF64A 經側腦室注射 給 予 大 鼠 後 14 天 ， 會 破 壞 突 觸 前 之 cholinergic neurons，造成 cholinergic neuron 萎縮死亡，因而促使大鼠於水迷宮 學習操作上出現障礙【見下圖（圖九）】。； 蛇床子素於 AF64A 破壞 10 天候進行水迷 宮空間學習操作前經側腦室給予並無法改 善 AF64A 所造成之水迷宮空間學習操作障 礙【見下圖（圖九）】。另 AF64A 亦可造 成工作記憶再學習及再現過程之障礙，同 時蛇床子素亦無法改善 AF64A 所造成之工 作記憶再學習及再現過程障礙【見下圖（圖 十）】。而 AF64A 所造成之障礙部份可能 與影響其 motivation 及游泳能力均無關， 但蛇床子素無法改善 AF64A 造成障礙可能 部份與降低其 motivation 及 游泳能力有 關【見下圖（圖十一）】。 Days 0 1 2 3 4 Sw im m ing Tim e ( sec ) 0 20 40 60 80 100 120 VEH AF64A OST 30 g + AF64A ** **
Time to tar g et (s ec) 0 30 60 90 120 VEH AF64A 30 g + AF64A Retrieval Reacquisition
(A) Swimming time
Swim ming time (sec) 0 20 40 60 80 100 120 VEH AF64A 30 g + AF64A (B) Swimming speed Swimm ing speed (cm /sec) 0 5 10 15 20 25 30 從上述結果可知，蛇床子素改善學習 記憶障礙主要與 catecholaminergic neuronal system 有 關 。 因 此 ， 我 們 進 一 步 探 討 catecholaminergic receptors 在蛇床子素改 善學習記憶障礙所扮演隻角色。為探討中 樞在 catecholaminergic receptors 在蛇床子 素增強學習操作能力所扮演之角色，我門
選 用 adrenergic receptor antagonist –
propranolol。Propranolol 經雙側海馬注射給
予大鼠後，會阻斷 adrenergic receptor，
造成 catecholaminergic neuronal system 活性 之降低，因而促使大鼠於水迷宮學習操作 上出現障礙【見下圖（圖十二）】。；蛇 床子素於雙側海馬注射 propranolol 同時經 由側腦室給予並無法改善雙側海馬注射 propranolol 所造成之水迷宮空間學習操作 障礙【見下圖（圖十二）】。另雙側海馬 注射 propranolol 亦可造成工作記憶再學習 及再現過程之障礙，同時蛇床子素亦無法 改善雙側海馬注射 propranolol 所造成之工 作記憶再學習及再現過程障礙【見下圖（圖 十三）】。而雙側海馬注射 propranolol 所 造成之障礙部份可能因影響其 motivation 有關但與游泳能力無關，同時蛇床子素改 善雙側海馬注射 propranolol 造成障礙之作 用主要與改善其記憶障礙部份有關【見下 圖（圖十四）】。 Days 0 1 2 3 4 S w im m ing T im e (s ec) 0 20 40 60 80 100 120 VEH propranolol OST 30 g + propranolol ** ** T ime to ta rget ( se c) 0 30 60 90 120 VEH propranolol 30 g + propranolol Retrieval Reacquisition
(A) Swimming time S w im m in g ti m e (s e c) 0 20 40 60 80 100 120 VEH propranolol 30 g + propranolol (B) Swimming speed S w im m in g s p ee d ( cm /s ec ) 0 5 10 15 20 25 30 綜合以上之結果，我們發現蛇床子之 主要活性成分分布在石油醚層，而蛇床子 素為石油醚層中之一個成分，亦為蛇床子 之主要活性成。進一步之研究發現蛇床子 素不論經皮下注射或腦室注射均具改善大 鼠學習記憶障礙之作用，其作用機制部分 與調節腎上腺活性有關而與周邊神經系統 無關，另亦與中樞神經系統有關；針對中 樞神經機制之探討，更發現蛇床子素僅可 改 善 catecholaminergic neurotoxin – 6-OHDA 誘發之學習操作障礙。因此，蛇 床子素之改善學習操作障礙主要與中樞 catecholaminergic neuronal system 有關而 與 serotonergic 或 acetylcholinergic neuronal system 無關。最後，更發現蛇床
子素並無法改善雙側海馬注射 blocker
propranolol 誘發之學習操作障礙。因此， 蛇床子素之改善學習操作障礙主要與中樞 adrenergic receptor 有關而與 adrenergic receptor 無關。 四、計畫成果自評 按補助計畫第一年度之研究成果發現 地黃、當歸、麥門冬、蛇床子、知母之甲 醇粗抽物均可增強動物之學習操作行為， 其次牛膝、地黃、當歸、麥門冬、蛇床子、 知母等之甲醇粗抽物均可改善 scopolamine 誘發被動迴避學習反應、主動迴避學習反 應及水迷路之學習獲得障礙【本成果已投
稿 於 American Journal of Chinese
Medicine、Phytotherapy Research】。因 此，於第二年度選擇滋陰藥蛇床子繼續進 行研究，發現蛇床子石油醚萃取層可明顯 改善 scopolamine 誘導之被動迴避學習操 作障礙暨水迷路學習操作障礙；其作用應 與周邊交感、副交感神經系統暨 central adrenergic receptors 無關；而僅部分與腎上 腺有關【本成果已投稿於 Phytotherapy Research】。 進一步，蛇床子石油醚萃取層口服給 予雌性大鼠時，可明顯改善 scopolamine 誘 導之被動迴避學習操作障礙暨水迷路學習 操作障礙；而對卵巢切除造成雌性大鼠停 經之被動迴避學習能力障礙，僅高劑量下 始具改善作用。且服用蛇床子石油醚萃取 層之雌性大鼠可使因 scopolamine 減低之 血中 estradiol 濃度恢復至與正常鼠相當； 但對 progesterone 則均不影響。因此，蛇床 子石油醚萃取層改善雌性大鼠學習記憶障 礙可能部分與增加 estradiol 之分泌有關。 最後，蛇床子油溶性主要成分 osthole 3～ 10 mg/kg 不論經皮下注射或腦室給藥均具 增強雌性大鼠水迷路學習操作能力之作 用，亦可改善卵巢切除後停經大鼠水迷路 學習操作能力障礙之現象；但在工作記憶 上，皮下注射僅可改善記憶再現能力，而 腦室給藥僅可改善再學習過程【本成果已 投 稿 於 American Journal of Chinese Medicine】。 最後，針對中樞神經機制之探討，更 發現蛇床子素僅可改善 catecholaminergic neurotoxin – 6-OHDA 誘發之學習操作障 礙。因此，蛇床子素之改善學習操作障礙 主 要 與 中 樞 catecholaminergic neuronal system 有 關 而 與 serotonergic 或
acetylcholinergic neuronal system 無關。最 後，更發現蛇床子素並無法改善雙側海馬 注射 blocker propranolol 誘發之學習操 作障礙。因此，蛇床子素之改善學習操作 障礙主要與中樞 adrenergic receptor 有 關而與 adrenergic receptor 無關。 五、參考文獻
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