全民健保藥價政策對台灣本土研發新藥上市策略的影響 - 政大學術集成

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(1)國立政治大學科技管理與智慧財產研究所碩士學位論文. 全民健保藥價政策對台灣本土研發新藥上市策略的影響 The Impact of National Health Insurance Policy on Taiwan Pharmaceutical Company for Launching Domestic New Drug. 指導教授：陳桂恒博士研究生：陳怡君撰. 中華民國一○六年十月.

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(3) 致謝詞時光飛逝、歲月如梭，轉眼間研究所生涯即將邁入尾聲，感謝讓我有所蛻變的一切。此篇論文的完成承蒙許多人的支持以及鼓勵。首首先，我要感謝的是我的論文指導教授陳桂恆老師，在本篇論文的寫作過程中，陳老師不厭其煩地陪伴著指導我相論文一步一步地完成，並不時給予鼓勵，每一次 meeting 時與陳老師的談話，聽到陳老師對於台灣藥業的期許都令我獲益良多。在論文口試期間內，感謝吳豐祥老師以及陽明大學衛生福利研究所黃文鴻老師所給予的寶貴意見與指正，讓此篇碩士論文更臻於完善，在此表示深摯的謝忱。在論文撰寫的過程當中，有許多的障礙以及困難必須去突破，有幸的是，透過許多貴人的相助，使得我在論文撰寫的過程中受益匪淺，這個部份我最要感謝的是寶齡富錦生技股份有限公司的新藥開發處莊協理與吳博士以及 TRPMA 的張理事長，在訪談過程中得到莊協理、吳博士以及張理事長讀大力幫忙，使得原本進行不順利的研究得到重要的突破。在研究所的學習過程，也要感謝科管所與智財所的各位師長。此外，還有一起上課的政大科管所同學佳琪、Blanka、嘉雯、婷貽、筑文、Nataliya、智財所同學佳珍、雅心、姿妙、振群、法科所同學東哲、陽明大學同學婷婷、科管所助教韻倫，在這學習的過程中有你們真好，能夠認識你們一起學習，將會是我這一生中最難忘的美好記憶。我也要感謝我的家人對我的包容，讓我可以再任性一次，暫停工作選擇我有興趣的領域進修，也謝謝當時還在身邊的毛小孩 KIKI，讓我鼓起勇氣報考政大科管所，很開心向你們分享我完成論文的喜訊。. 陳怡君謹誌於政治大學科技管理與智慧財產研究所民國一○六年十月十九日.

(4) 摘. 要. 八零年代起，我國政府即對生技新藥產業寄予厚望，為促使生技醫藥產業成為明星產業，行政院也自 1982 年起，將生物技術列為國內八大重點科技產業之一，並投入相當大的金額補助產業之發展；至今已歷經 35 年，卻仍僅極少由台灣本土研發之新藥成功上市。本研究主要採用文獻探討以及個案訪談作為主要的研究方法，先藉由文獻探討建立起論文整體之架構，之後再透過兩間國內本土新藥研發公司的訪談加以實證。本研究探討衛生福利部中央健康保險署現行之藥價政策對於國內本土研發新藥上市策略之影響，以及《全民健康保險藥物給付項目及支付標準》第 17-1 條實施後，是否有助於國內本土研發新藥上市的問題，進行深入分析與探討。而可得到以下初步之研究結論：一、我國政府的鼓勵措施對於台灣的新藥發展之影響我國政府多以科技專案補助臨床試驗的形式協助國產新藥公司研發新藥。二、比較在台灣及其他國家研發新藥的鼓勵措施我國與日本政府皆有提供新藥不同形式之新藥相關加成給付；本研究未發現韓國政府有針對新藥提供相關加成給付措施。三、台灣健保藥價制度與台灣研發的新藥藥價 1.對新藥開發類型之國產新藥公司而言，期望政府在設定參考藥品之藥價時，可以選擇使用參考藥品之初始藥價作為 reference price。 2.對新藥開發類型之國產新藥公司而言，期望在選擇參考藥品時，可以鼓勵創新藥理作用之新藥、跳脫侷限治療相同疾病用藥之思維。 3. 對新藥開發類型之國產新藥公司而言，全民健康保險藥物給付項目及支付標準第 17-1 條規範參考類似藥品之十國藥價不合理，因為若以台灣為第一上市國，則尚未在其他國家取得藥價，此法規自相矛盾。四、我國藥品政策與台灣研發新藥上市策略對新藥開發類型之國產新藥公司而言，健保給付國產新藥之藥價無法符合國 I.

(5) 產新藥公司期望之藥價，國產新藥公司改採取由病患自費購買藥品的方式銷售。. 關鍵字：新藥、健保、核價. II.

(6) Abstract Since the 1980s, our government has placed great hopes toward the industry of biotech and new drugs in order to take such industry to a booming stage. The Executive Yuan has also listed biotechnology as one of the eight key technological industries in the country since 1982. Furthermore, large amounts of subsidies have aided the development of this industry. This industry has been in development for 35 years, however, very few new drugs developed by domestic pharmaceutical companies have been launched successfully in Taiwan. This study mainly used literature review and case interview as the main research methods. Firstly, the structural development of the thesis was built on reviewing past literature. Then, the empirical study was conducted through interviews with two domestic new drug research and development pharmaceutical companies. This study examined the impact of the current drug pricing policy of the National Health Insurance Administration on the domestic market for research and development of new drugs. Moreover, the effectiveness of implementation of Article 17-1 of the "National Health Insurance Drug Payment Program and Payment Standards" was investigated in relations to the development of domestic new drugs in the country. In-depth analysis was employed to explore and discuss our research. The following preliminary conclusions were obtained: First, the influence of the government's encouragement measures on the development of Taiwan's new drugs was examined. Results revealed that the government have mainly been funding domestic new drug companies to research and develop new drugs through subsidized clinical trials of technological projects. Second, the encouragement measures for developing new drugs in Taiwan and other countries were compared. Results showed that both Taiwan and the Japanese III.

(7) government have been providing new forms of new-drug-related premiums for new drugs. However, in this study, we did not find the Korean government providing relevant premiums measures for new drugs. Third, we explored the drug price system of Taiwan's national health insurance and the prices of new drugs that were developed domestically. We found that 1) for domestic pharmaceutical companies that specializes in developing new drugs, they anticipate the government to use the initial drug prices of the reference drugs as reference prices when setting the prices of reference drugs; 2) for domestic pharmaceutical companies that specializes in developing new drugs, they anticipate the government to encourage innovations of new drugs leading to new pharmacological effects and overcoming the idea of limiting treatment to the same illness or conditions when they are selecting reference drugs; 3) for domestic pharmaceutical companies that specializes in developing new drugs, under Article 17-1 of the "National Health Insurance Drug Payment Program and Payment Standards", the statement that drug prices should be referenced from ten countries is unresonalbe because prices cannot be obtained from other countries if Taiwan is the first country to launch the new drug. Thus, the regulation is contradictory in itself. Fourth, we examined Taiwan’s pharmaceutical policy and the marketing strategy of new drugs developed domestically. Findings showed that for domestic drug companies that specializes in developing new drugs, when the drug payment provided by the national health insurance does not meet the drug prices set by the new drug companies, these companies employ a strategy that the patient pay for the drugs instead of the national insurance system.. Keyword: new drug, national health insurance, reimbursement price IV.

(8) 目. 次. 第一章緒論................................................................................................................ 1 第一節. 研究背景與動機 ..................................................................................................1. 第二節. 研究目的 ..............................................................................................................3. 第三節. 研究範圍 ..............................................................................................................3. 第四節. 研究流程 ..............................................................................................................4. 第五節. 論文內容 ..............................................................................................................5. 第二章文獻探討........................................................................................................ 6 第一節. 新藥與新藥研發 ..................................................................................................6. 第一項新藥之定義 .........................................................................................................6 第二項新藥發展之定義 .............................................................................................. 11 第二節. 日本、韓國與我國政府鼓勵新藥發展之相關措施 ....................................... 14. 第一項我國政府鼓勵新藥發展之相關措施 .............................................................. 14 第二項日本政府鼓勵新藥發展之相關措施 .............................................................. 24 第三項韓國政府鼓勵新藥發展之相關措施 .............................................................. 40 第三節. 健保新藥收載及核定制度 ............................................................................... 55. 第一項全民健康保險藥物給付項目及支付標準 ...................................................... 55 第二項全民健康保險新藥收載集核價作業程序 ...................................................... 59 第三項全民健康保險藥物給付項目及支付標準第 17-1 條 ..................................... 62 第四項現行新藥核價問題探討 .................................................................................. 65 第五項健保藥品核價制度對國產新藥在台上市之影響........................................... 66. V.

(9) 第三章. 研究方法...................................................................................................... 70. 第一節. 研究架構 ........................................................................................................... 70. 第二節. 研究設計與資料蒐集 ....................................................................................... 71. 一、研究方法 ................................................................................................................ 71 二、研究對象的選取 .................................................................................................... 72 三、資料收集方式 ........................................................................................................ 72 第三節. 訪談問卷設計 ................................................................................................... 73. 第四節. 研究限制 ........................................................................................................... 73. 第四章第一節. 個案研究...................................................................................................... 74 太景生技 ........................................................................................................... 75. 一、公司背景 ................................................................................................................ 75 二、新藥背景 ................................................................................................................ 77 三、新藥在台申請健保藥價面臨之困境 .................................................................... 79 第二節. 寶齡富錦 ........................................................................................................... 85. 一、公司背景 ................................................................................................................ 85 二、新藥背景 ................................................................................................................ 85 三、新藥在台申請健保藥價面臨之困境 .................................................................... 88. 第五章. 個案分析與研究發現.................................................................................. 90. 第一節. 我國政府的鼓勵措施對於台灣的新藥發展之影響 ....................................... 90. 第二節. 比較在台灣及其他國家研發新藥的鼓勵措施 ............................................... 91. 第三節. 台灣健保藥價制度與台灣研發的新藥藥價 ................................................... 93. 第四節. 我國藥品政策與台灣研發新藥上市策略 ....................................................... 97 VI.

(10) 第六章. 研究結論與建議.......................................................................................... 99. 第一節. 研究結論 ........................................................................................................... 99. 第二節. 研究建議 ......................................................................................................... 100. 參考文獻.................................................................................................................... 110. VII.

(11) 表. 次. 表 2-1 依據藥品特性分類的 10 大類新藥申請 ......................................................... 9 表 2-2 美國藥品開發及審核程序 ............................................................................. 11 表 2-3 我國小分子新藥開發之進展 ......................................................................... 23 表 2-4 韓國主要生技產業推動政策及措施 ............................................................. 41 表 2-5 韓國生技產業補助/補償制度 ........................................................................ 45 表 2-6 韓國外國人投資法之租稅優惠 ..................................................................... 47 表 2-7 韓國的人才培訓及延攬政策 ......................................................................... 49 表 2-8 國際藥價比例法舉例 ..................................................................................... 57 表 2-9 療程劑量比例法舉例 ..................................................................................... 57 表 2-10 進口與國產新藥專用納入全民健康保險給付建議書比較表 ................... 61 表 2-11 全民健康保險藥物給付項目及支付標準第 17-1 條修法沿革 .................. 64 表 3-1 本研究訪談個案 ............................................................................................. 72 表 3-2 本研究受訪者、受訪時間與地點簡介 ......................................................... 72 表 4-1 我國藥廠於 2015~2016 年 6 月獲准上市之新藥 ......................................... 74 表 4-2 太捷信的研發及銷售現況 ............................................................................. 77 表 4-3 太捷信(奈諾沙星)與目前健保已收載藥品(參考品)之比較資料 ................ 81 表 4-4 我國已上市磷結合劑比較表 ......................................................................... 86 表 7-1 對於相關政府機構的建議方案之優缺點 ................................................... 108 VIII.

(12) 圖. 次. 圖 1-1 研究流程 ........................................................................................................... 5 圖 2-1 我國生技產業政策推動執行架構 ................................................................. 18 圖 2-2 經濟部技術處科技專案沿革 ......................................................................... 18 圖 2-3 近年經濟部科專年度預算 ............................................................................. 20 圖 2-4 日本先驅策略(Strategy of SAKIGAKE) ....................................................... 25 圖 2-5 日本針對再生醫療產品制定之預先核准機制(Expedited Approval System) 示意圖.................................................................................................................. 28 圖 2-6 日本藥品收載及支付價格訂定流程圖 ......................................................... 33 圖 2-7 日本新藥價格訂定流程圖 ............................................................................. 35 圖 2-8 韓國政府於生技研發經費之投入 ................................................................. 44 圖 2-9 韓國藥品收載及支付價格訂定流程圖 ......................................................... 52 圖 2-10 健保新藥收載建議案醫藥科技評估作業流程圖 ....................................... 59 圖 3-1 本研究之研究架構 ......................................................................................... 71 圖 4-1 太捷信(奈諾沙星)之健保藥品(參考品)之健保價變化 ................................ 83 圖 6-1 「部分贈與新藥」示意圖 ........................................................................... 104. IX.

(13) 第一章緒論本研究旨在探討台灣現行的《全民健康保險藥物給付項目及支付標準》，與其影響台灣本土研發新藥公司在目前國內的產業環境之因素。. 第一節研究背景與動機八零年代起，本國政府即對生技新藥產業寄予厚望，為促使生技醫藥產業成為明星產業，行政院自 1982 年起，將生物技術列為國內八大重點科技產業之一，之後為有效整合國內資源，政府陸續執行多項措施，包括設立財團法人生技研發機構、建置生技園區及育成中心、催生生技新藥產業發展條例、頒布行動方案以及健全法規制度之修訂等等誘因以加速推動台灣的生技醫藥產業發展，衛生福利部亦於 2000 年與經濟部會共同發布「藥物科技研究發展獎勵辦法」，將研發產品分為藥品類、醫療器材類及製造技術類三類，並依其貢獻程度分別授予金質獎、銀質獎、銅質獎，並公開表揚(經濟部，2017)。截至 2016 年 6 月底為止，已有 102 家公司及 240 項依據「生技新藥產業發展條例」通過生技新藥公司與新藥的的資格審定(經濟部，2017)。令人不解的是，自 1982 年至今已歷經 35 年，卻仍僅極少由台灣本土研發之新藥成功上市。但振奮人心的是，台灣已有數個由本土新藥研發公司研發的新藥取得藥證上市，包括小分子藥品的新成分新藥拿百磷® (由寶齡富錦研發)與太捷信® (由太景生技研發)、小分子藥品的類新藥安能得、中藥新藥的化療漾以及植物新藥的血寶與賀必容。一般而言，藥品公司在取得 TFDA 出具的藥品許可證後，便會向健保署提出新藥健保給付與核價申請，盡速取得健保給付藥價以便得以獲得政府支持有利於進入市場。健保署也在 2013 年 8 月 29 日於《全民健康保險藥物給付項目及支付標準》第十七條之一，增訂有關本土研發新藥核價之規定，並於 2014 年 6 月及 2016 年 12 月 6 日兩度修法，目前條文修正如下： 1.

(14) 《全民健康保險藥物給付項目及支付標準》第 17-1 條在我國為國際間第一個上市，且具臨床價值之新藥，得自下列方法，擇一訂定其支付價格：一、參考市場交易價。二、參考成本計算法。廠商須切結所提送之成本資料無誤，且須經保險人邀集成本會計、財務及醫藥專家審議。三、參考核價參考品或治療類似品之十國藥價，且不得高於該十國藥價中位價。前項具臨床價值之範圍，包括增進療效、減少不良反應或降低抗藥性。由上述條文內容顯見本國健保給付之規範仍未能擺脫舊思維，且內容前後矛盾。屬於無形資產的藥品相關專利即難以適用「參考成本計算法」！然而，國內第一個成功研發的新成分新藥太捷信® (Taigexyn® )於 2014 年 3 月取得藥品許可證，亦於 2015 年獲得「藥物科技研究發展獎」藥品類之金質獎，但在取得許可證經過三年的時間，卻遲遲未見太景生技取得太捷信的健保核准藥價；另一個成功研發的新成分新藥拿百磷® (Nephoxil® )則是於 2015 年 3 月取得藥品許可證，亦曾於 2006 年獲得「臺北生技獎」技術商品化獎之金獎，但在取得許可證經過兩年的時間，亦未見寶齡富錦取得拿百磷的健保核准藥價。如此在實質納保率高達 99%的健保市場而言，無疑是不利於太捷信與拿百磷在台灣市場的銷售，並且影響在台灣市場以外其他國家市場的藥價與市場銷售。因此，本研究期待以本土發展的新藥為例，分析和了解在目前台灣的藥業環境，國內本土新藥公司之新藥產品上市策略之規劃，並提供產業界及政府部門如同樣隸屬於衛生福利部之食品藥物管理署與健保署等相關決策機構擬定策略時的參考。. 2.

(15) 第二節研究目的本研究之目的，在探討健保新藥核價政策對我國本土研發新藥上市策略之影響，同時將針對成功在台上市本土研發新藥的案例，從研發公司的角度深入了解健保之新藥核價政策對其產品上市之影響為何。最後經由對個案訪談內容做一完整詳細的分析比較，歸納出影響本土研發新藥在台上市策略之重要因素。綜合以上所述，本研究將探討以下四點：一、我國政府的鼓勵措施對於台灣的新藥發展之影響為何？二、比較在台灣及其他國家研發新藥的鼓勵措施。三、台灣的新藥研發公司對於台灣健保給付台灣的研發新藥價格現況之感受與建議為何？四、台灣的新藥研發公司因應上述我國藥品政策的新藥上市策略為何？. 第三節研究範圍本研究經由文獻收集、整理，建立出概念性研究架構，設計個案訪談之問卷，以個案訪談收集關鍵資料，驗證本研究所建立之概念性架構。擬以我國本土新藥研發公司為研究範圍，以便了解我國本土新藥研發公司因應健保新藥核價政策之產品上市策略為何，並歸納分析。新藥之定義範疇乃包括新成分、新適應症、新劑型、新療效複方、新使用途逕之小分子藥品、植物/中藥新藥及生物藥品(製藥產業年鑑 2016)。本文討論重點著重於「新成分之小分子藥品」。. 3.

(16) 第四節研究流程一、研究流程：本研究進行的研究流程分為研究背景、動機與目的做出發，以文獻探討做理論架構，透過新藥發展政策建立研究架構，探討健保新藥核價政策影響本土研發新藥上市策略的調查，針對本土新藥研發業者做訪談對象，將其結果作資料分析並做討論和結論，及研究流程如圖 1-1 所示：. 圖 1-1 研究流程. 4.

(17) 第五節論文內容本文為討論全民健保藥價政策對台灣本土研發新藥上市策略的影響。全文共分成六張，已下闡述各章之內容：第一章緒論：闡述本研究之研究動機、研究目的與研究流程第二章文獻探討：第一節整理新藥與新藥研發之定義。第二節為日本、韓國與我國政府鼓勵新藥發展之相關措施的探討與整理。第三節為我國健保新藥收載集合價制度的探討與整理。第三章研究方法：說明有關本研究觀念架構、研究方法、資料蒐集及分析的方法。第四章個案研究：根據研究架構對研究對象做深度訪談。第五章個案分析與研究發現：依蒐集到的個案資料及分析的結果，發展相關的命題。第六章研究結論與建議：根據研究所得的發現，提出對於台灣國產新藥公司上市新藥方面的建議。. 5.

(18) 第二章文獻探討本研究旨在探討健保新藥核價政策對我國本土研發新藥上市策略之影響，故在文獻探討終將分為三個部分：第一、將「新藥」及「新藥研發」之定義加以說明；第二、對我國及其他國家之鼓勵新藥發展之相關措施加以說明；第三、說明我國健保新藥收載及核價制度。經由上述三部分整理，逐漸建構出本研究之概念架構。. 第一節新藥與新藥研發. 第一項「新藥」之定義美國「新藥」定義，與台灣「新藥」定義意在「新藥分類」有別。. 第一款美國「新藥」定義所謂新藥，據美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)的定義是指未曾在美國被核准上市的新成分、新用途、新使用途逕及新劑型之藥品。在美國申請藥證，一般有三種途徑：新藥、類新藥和學名藥。其在美國國會法案的代號分別為 505(b)(1)、505(b)(2)和 505(j)。這三種途徑比較起來，新藥的門檻最高，需要大量臨床及動物實驗的資料，而學名藥只須少量的生體相等性資料，所以開發成本較低，為小藥廠所偏好。就因為學名藥的門檻低，往往辛苦開發了幾年的品項，好不容易獲得主管單位核准的藥證，上市時發現原來已有數家藥廠也在賣同樣的品項，削價競爭激烈，根本賺不到錢。因此近年來，稍有實力的藥廠，紛紛由學名藥轉進開發類新藥，以減少競爭，增加獲利的機會(製藥產業年鑑，2015)。美國今日新藥上市的標準是 1962 年通過年幫食品藥品及化妝品法(The 6.

(19) Federal Food, Drug and Cosmetic Act, FFDCA)修正案後所建立，該修正案確立藥品除非經 FDA 審核認為符合安全性、具有療效、並在品質管控下生產製造，否則不得上市(黃慧嫺，2007)。 1984 年，美國為了鼓勵學名藥競爭並促進原開發藥廠新藥研發的誘因，通過了「藥品價格競爭及專利回復法」(Drug Price Competition and Patent Restoration Act，又名 Hatch-Waxman Act)，修正了自 1938 年起施行的食品藥物與化妝品法案(Food, Drug, and Cosmetic Act)，開啟了兩條新的法規途徑─學名藥與類新藥 (黃慧嫺，2007)。自此美國食品藥物管理局可依據先前審查核准的藥品之安全性與有效性數據，核准與此原研藥(brand drug)相等或改良的新藥品。其中與原研藥藥效相同而又可取代原研藥的新藥品被稱為學名藥(generic drug)。學名藥依據簡化新藥申請(Abbreviated New Drug Application, ANDA)的法規途徑提出申請，其法源編號為第 505 節第(j)款，簡稱 505(j)。而對核准原研藥進行改良的新型藥品被稱為”類新藥”，其法源依據為 505(b)(2)。至於由原研藥廠檢具完整的臨床前研究數據與臨床試驗報告所提出的新藥申請(New Drug Application, NDA)，其法源依據為 505(b)(1)。(製藥產業年鑑，2015) 相對於新藥，學名藥與類新藥的核准較易，其安全性與有效性大部分仰賴美國食品藥物管理局於先前審查同化學成分之新藥時所取得的安全性與有效性數據，因此學名藥提出藥品上市申請時，通常不需檢附臨床前研究數據或臨床試驗報告，但須證明與原研藥具有藥劑學上的相等性(pharmaceutical equivalence)與生體相等性(Bioequivalence, BE)。而類新藥提出上市申請時，則須檢附部分臨床前研究數據與臨床試驗報告，以說明改變活性成分(例如：不同的鹽類)、劑量、投與途徑或新適應症對產品安全性與有效性所造成的影響。也就是說，以上兩種情形，都必須與原研藥進行比對的實驗。學名藥的比對是證明原研藥的相當性，而類新藥的比對則是證明其藥效與安全性不比原研藥差(製藥產業年鑑，2015)。美國國會 1984 年 Hatch-Waxman 立法的本意是希望促進學名藥與類新藥的. 7.

(20) 發展，才會讓美國食品藥物管理局參考原研藥的資料來核准類新藥或學名藥，以藉此減少開發其時間和成本，進一步降低藥價及增進藥品的普及。1984 年施行的 Hatch-Waxman 法案共有四大目標，包含：(1)加快學名藥的核准速度；(2)降低醫療支出；(3)去除重複的、不必要的臨床試驗；(4)藉由特殊的法規獎勵措施，增進新藥的研發活動，例如授與新成分(New Molecular Entity, NME)新藥或孤兒藥的市場專屬權，以確保新藥的獲利能力，希望維持新藥的研發數量(製藥產業年鑑，2015)。至於類新藥的法規規範與要求，美國食品藥物管理局於 1999 年公告了類新藥申請上市許可的指引”Guidance for Industry Application Covered by Section 505(b)(2)”。這份指引介紹了類新藥法規發展的緣由，以及適合經此法規途徑進行上市申請的產品類別，同時也列出了類新藥申請時，食品藥物管理局收載專利的資格，以及與類新藥申請成功後相關的市場專屬權(製藥產業年鑑，2015)。依據 Hatch-Waxman 法案，藥廠申請類新藥上市許可時，除了生體可用率或生體相等性試驗以外，若檢附的其他臨床試驗報告為申請藥廠所執行或資助進行，且此臨床試驗報告署支持藥品上市申請的核心內容，則一旦藥品通過美國食品藥物管理局的審查，藥廠可取得此藥品三年的市場專屬權。類新藥也有可能取得新化學成分(New Chemical Entity, NCE)、孤兒藥(法源依據為 21 CFR 314.20 316.36)或兒童用藥(法源依據為 505A)的市場專屬權。藥品若在美國國外已核准使用但尚未在美國取得上市許可，仍會被視為新成分新藥，得到五年的市場專屬權。而當申請者檢附文獻資料(稱為 paper NDA)或未經過授權的參考資料(如其他藥品的仿單)以申請藥證時，所依循的申請途徑為類新藥申請而不需是新藥申請 (製藥產業年鑑，2015)。在某些暢銷藥品的開發上，可能會有許多公司同時以相同的處方策略來進行類新藥的開發。當地一家公司先以類新藥途徑申請藥證並獲得上市許可後，第二家公司僅能在第一家公司之藥品獲准三年後，即其市場專屬權過後，才能取得上. 8.

(21) 市許可。在這種情況下，第二家公司可能會考慮不以參考他人資料的方式，而自行準備完整的技術資料已進行新藥藥證申請。當開發產品與對照藥品的差異較大時，這樣的申請策略可能會優於申請類新藥(製藥產業年鑑，2015)。新藥申請依據申請之藥品特性分為十大類(表 2-1)。第一類新藥為新成分新藥(new molecular entity)，其餘九類均為類新藥，即非新成分新藥(製藥產業年鑑， 2015)。. 表 2-1 依據藥品特性分類的 10 大類新藥申請申請類別藥品特性 1 新成分新藥(New Molecular Entity) 2 新活性成分新藥(New Active Ingredient)，例如新鹽類、脂類、複合物、螯合物、共晶混合物、消旋物或鏡相異構物 3 新劑型新藥(New Dosage Form)，如將錠劑改為膠囊 4 新複方新藥(New Fixed-dose Combination) 5 新處方新藥(New Formulation) 6 新適應症新藥(New Indication) 7 未向美國食品藥物管理局進行新藥申請獲准，但已長久在使用的老藥(於 1962 年前上市的 DESI*藥品) 8 由處方藥轉換而來的成藥(Over-the-counter drugs, OTC) 9 以新適應症申請藥證的已核准成分藥品，獲准後美國食品藥物管理局將之併入原核准成分藥品之申請案檔案內，與原核准成分藥品之申請為同一案號(NDA Supplement) 10 以新適應症申請藥證的已核准成分藥品，獲准後維持獨立案號，未被併入原核准成分藥品之申請案檔案(New NDA) * DESI 為 Drug Efficacy Study Implementation 之縮寫，係指依循 1938 年之食品藥品與化妝品法案，未曾提供產品療效資料予食品藥物管理局即上市的老藥資料來源：製藥產業年鑑 2015. 由於大藥廠的研發主流轉向開放是創新模式，配合成長迅速的新興市場，再加上大藥廠遭受嚴峻的專利懸崖威脅，此種種因素，為小藥廠提供了絕佳的切入機會，可以藉由提供特殊的平台技術或特色藥品的方式，補足大藥廠的需求缺口。而網路的發達，更解除了區域性與時差的限制，提供了新興國家的小藥廠與西方大藥廠共同合作的平台，或開發利基產品，或老藥新用。小藥廠若能客觀評估自身優劣，在策略性地選擇合作夥伴，必能壯大產品優勢，獲取雙贏的最大利 9.

(22) 益(製藥產業年鑑，2015)。在瞭解了開發類新藥產品的各種策略後，哪些核心因素是選題時需要悉心考慮的呢？首先，藥品本身需要有可以改良並值得被改良的臨床特性，藥廠需有信心能透過處方調整或化學修飾的方式達到改良的效果。其次，對於較新穎或不確定性較高的品項，藥廠則需評估自身對於風險的耐受程度與投資意願，當然承擔越高的風險，就越有機回享受高額的回報。最後，藥廠除了技術本身的評估外，智慧財產權的評估也是極其重要的一環。開發類新藥的機會雖多，但隨著人口紅利高的國家如印度和中國的崛起，將加速全球製藥行業對類新藥的競爭。小國家中的小規模藥廠，因為缺乏國內需求的後盾，必須尋求與國際藥廠合作的機會，以擴展獲利與成長的空間。若非如此，經濟規模終將成為發展的限制因素。因此須及早規劃，建立出自身的優勢，開發出與大藥廠合作的途徑與模式，以期共同成長。. 第二款台灣「新藥」定義依據我國藥事法第 7 條「新藥」之定義，係指經中央衛生主管機關審查認定屬新成分、新療效複方或新使用途徑製劑之藥品。新藥分類如下： (一)新藥一： 1.新成分：新發明之成分可供藥用者。 2.新療效複方：已核准藥品具有新適應症、降低副作用、改善療效強度、改善療效時間或改變使用劑量之新醫療效能，或二種以上已核准成分之複方製劑具有優於各該單一成分藥品之醫療效能者。 3.新使用途徑：已核准藥品改變其使用途徑者。 (二)新藥二：新劑型、新使用劑量、新單位含量製劑。. 10.

(23) 第二項新藥發展之定義表 2-2 美國藥品開發及審核程序階段. 新藥探索 5年實驗室. IND 臨床前申請試驗所需時間 1.5 年試驗對象實驗室及動物試驗目的發現候評估安選藥物全性及生物活性成功率評估 250 個 10,000 化合物個化合進入臨物床前資料來源：製藥產業年鑑 2015. 臨床 I 期. 臨床 II 期. 臨床 III 期. 1~2 年 20~100 個健康受試者決定安全性及使用劑量. 2~3 年 100~500 個自願病患. 2~3 年 1,000~5,00 0 個自願病患. 評估有效性，監視副作用的產生 5 個化合物進入臨床. 確認有效性，做長期之副作用監視. NDA 申請 1~2 年登記審核核准. 臨床 IV 期 2年上市後新藥監視(FDA 要求). 1 個化合物核准. 藥品因使用在人體上，故藥品之安全性及有效性必須受到各國政府的主管機關嚴格管制。以小分子新藥開發為例，藥品的研發是一連串複雜、耗時又耗費資金的過程，預估從 10,000 個候選分子中，才能成功研發上市一個新藥，平均成功率為萬分之一，因而往往一個藥品需要 15 年或更久的時間才能上市，平均研發經費至少 12 億美元。因此，製藥產業與其他一般產業相比，具有下列特色：政府主管機關嚴格管理、技術門檻高、研發時程長、成本高及風險高、跨技術領域的結合性工業、市場專業化、產品市場大、生命週期長、獲利高。 (一)新藥探索新藥探索通常透過上游基礎研究學校單位、研究機構或藥廠實驗室研究發現新的研究標的，找出新的先導藥品(lead compound)。進行先導藥品的生物活性評估，進行離體(in vitro)到活體(in vivo)試驗如酵素、受體(receptor)、G-蛋白、細胞、組織、器官、活體動物到各種疾病動物模式等，研究作用之分子層次，有益於合成、改良最適化(optimization)之藥物，且能瞭解藥物之所以有藥理療效、生理反應、副作用及藥物間交互作用。 11.

(24) 一個有藥效之先導藥品，通常需再合成千百個衍生物，評估並比較其活性、毒性、安定性、藥物動力學後，選上數個具有潛力候選產品(candidate)進入下一階段之臨床前試驗。. (二)臨床前試驗臨床前試驗進行候選藥品的化學合成或萃取、藥物分析研究、藥效學、藥動學和毒理學研究以及藥劑學的研究。這個時期的花費一般時間為 1.5 年，並進行合成或萃取、生物活性檢測和藥理測試、藥物劑量、劑型及穩定性測試、毒性及安全性試驗試驗。. (三)臨床新藥(IND)申請在臨床前試驗結束後，可檢附研究結果及臨床試驗計畫書向主管當局提出試驗新藥申請(Investigational New Drug, IND)，以進行人體臨床試驗。以美國為例： 30 天的 IND 審核期中，若主管機關未提出任何的顧慮考量，申請者於 30 天後即可開始進行臨床試驗。 (四)臨床試驗臨床試驗的目的是要確認新藥對人體的有效性及安全性，申請者委託臨床醫師進行試驗，並需通過人體試驗委員會(Institutional Review Board, IRB)審查方可執行，臨床試驗分為三期： 1.第一期臨床試驗(Phase I) 以 20~100 位志願的健康成年人作安全性測試，目的在於建立人體對不同劑量的忍受度，並建立藥物在人體中吸收、分布、代謝和排泄的相關資料；這個時期通常需費時 1~2 年。 2.第二期臨床試驗(Phase II) 以 100~500 位志願的病患進行控制性的有效性試驗，目的在於測試用於人體. 12.

(25) 時的最適劑量、功效、耐受性及副作用，，這個時期平均約費時 2~3 年。 3.第三期臨床試驗(Phase III) 以 1,000~5,000 位病患進行大規模甚至跨國性的有效性試驗，目的在於以更大的樣本數驗證第二期試驗的藥效，並找出未發現到的不利反應，取得新藥的適應症、禁忌及副作用等全部資料，這個時期通常需費時 2~3 年，或依藥物臨床試驗設計與收案進度而定。 (五)新藥上市申請(NDA) 成功完成臨床試驗後，可檢具試驗結果(包含臨床前試驗的結果)並備齊所有相關資料，向主管機關提出新藥上市申請(New Drug Application, NDA)，亦即查驗登記的手續，審核的時間平均約 1~2 年。如果資料中能證明申請的新藥較市面上的藥品對同一種病症具有更好的治療或預防效果，將有機會進入快速審核程序而縮短審核時間至 6 個月左右。 (六)上市後安全監視藥品上市後安全監視(post-marketing surveillance)，為確保民眾用藥不可或缺的一環，透過藥物不良反應通報系統，由臨床醫師監視上市新藥使用後長期的反應，以進行藥品上市後安全監視。. 13.

(26) 第二節日本、韓國與我國政府鼓勵新藥發展之相關措施. 為推動我國生技醫藥產業發展，政府於 1982 年級將生物技術列入未來發展的重要科技項目，行政院並於 1995 年起陸續頒布「加強生物技術產業推動方案」、「台灣生技起飛鑽石行動方案」及「台灣生技產業起飛行動方案等」，整合政府資源，強化研發、人才、資金、育成、園區、法規等產業發展構面，建置整合型育成機制，落實與國際接軌之法規環境，促成產品成功案例與創新服務，並建立台灣品牌，以拓展國際市場；在此基礎上，2016 年進一步核定「台灣生物經濟產業發展方案」，聚焦「製藥、醫療器材、健康照護、食品及農業」五大領域發展，並連貫「生產力 4.0 發展方案」、「高齡社會白皮書」等相關措施，作為我國在生物經濟產業發展的重要施政方針(經濟部，2016)。. 第一項我國政府鼓勵新藥發展之相關措施第一款台灣生技醫藥產業相關環境(經濟部，2016) 我國生技醫藥產業在政府各項生技醫藥政策的推動下，已逐步完成生技醫藥產業價值鏈的建構，包括上游研發所需核心設計的建置與營運、技術轉移機制的常態運作、法人研究機構的技術能量擴散、臨床試驗與田間試驗體系的完成、商品化及產業化的推動等。同時，亦發展相關的支援系統，包括人才的充裕供應、法規的完備與國際接軌及諮詢輔導、資金的積極挹注、專業的育成與聚落規劃的落實，已為我國生技醫藥產業建構有利的發展環境，並催生大量具技術能力的生計新創公司成立。以下分別陳述生技醫藥產業於研發、投資、人才、育成及聚落個面向之基礎環境(如圖 2-1)。(經濟部，2016). 14.

(27) 我國生技產業政策推動執行架構. 推動單位. 衛生福利部. 經濟部. 農委會. 原委會. 國防部. 國發會. 執行單位. 中央研究院科技部教育部 ●中央研究院 ●各大學系所. ●食品藥物管理署 ●疾病管制署財團法人 ●國家衛生研究院 ●醫藥品查驗中心. ●農委會所屬試驗機關 ●財團法人農科院. 核能研究所. ●中山科學研究所 ●國防醫學院. 行政院國家發展基金會. 生技相關項目. 基礎與創新研究. ●醫藥政策與法規制定與執行 ●臨床試驗 ●公共衛生 ●醫藥審查. ●中山科學研究院 ●研核研究所財團法人 ●生技中心 ●工研院 ●藥技中心 ●金屬中心 ●食品所 ●生技技術應用研究及產品開發 ●招商促投及產業輔導 ●商品化事業化及產業化之推動. ●植物種苗 ●種家禽 ●水產種苗 ●機能性食● 品 ●動物用疫苗 ●生物農藥 ●生物肥料 ●檢測試劑. 放射性藥物開發. 國防科技應用於生技之開發. ●直接投資 ●生技創投. 圖 2-1 我國生技產業政策推動執行架構. 第二款協助投資台灣生技醫藥產業之單位(經濟部，2016) 一、經濟部生技醫藥產業發展推動小組經濟部生技醫藥產業發展推動小組的主要任務有： 1.協調相關部會選擇生技醫藥產業之重點項目與發展計畫。 2.協調相關部會建立完善生技醫藥產業研發體系。 15.

(28) 3.協調相關部會改善國內生技醫藥產業的投資發展環境。 4.協調相關部會、研究機構、學術單位及公民營企業等規劃推動產業發展策略與計畫，並促成研究成果移轉產業界。 5.協調相關部會修正或訂定有關生技醫藥產業發展法規。 6.推動生技醫產業的國際合作與投資，並協助國內外企業以台灣為研發、製造及營運中心。 7.辦理「行政院生物技術產業單一窗口」相關業務，並協助加強生技醫藥產業推動工作。 8.推動其他有關生技醫藥產業發展的重要事項。二、行政院生物技術產業單一窗口「行政院生物技術產業單一窗口」負責辦理生技醫藥產業相關法規及檢驗體系、研究發展及應用、技術移轉及商業化、人才培育及延攬、投資促進及合作、市場資訊及服務行銷等工作之協調與協助，提供廠商全方位之服務，以達成提升國際競爭力之工作目標。推動行政單一窗口化，降低廠商洽公時遭遇之阻礙，減少廠商奔波往返之不便，並簡化申請案件處理流程，以落實簡政便民之目的。「行政院生物技術產業單一窗口」的業務內容有： 1.協助法規及查驗體系、研究發展及應用、技術移轉及商業化、人才培育及延攬、投資促進及合作、市場資訊及服務行銷等相關工作之推動。 2.提供發展政策、優惠措施資訊及申請手續。 3.協助技術開發、技術授權移轉。 4.協助投資案資金募集。 5.協助公司成立、經營團隊組成、土地取得、設廠。 6.協助生產、行銷、策略聯盟、上市(櫃)。. 16.

(29) 第三款投資獎勵與貸款等相關措施(經濟部，2016) 一、投資獎勵為促進生技醫藥產業發展，政府除致力於提升國內產業環境，更運用投資獎勵措施，鼓勵國內外廠商在台投資，加速我國生技醫藥產業之發展，投資獎勵的政策工具包括租稅優惠、研發補助、低利貸款、政府資金挹注及上市推薦等優惠投資獎勵措施等。二、低利貸款行政院國家發展基金管理會提撥專款搭配承作銀行自有資金辦理各項專案低利貸款，包括「國發會中長期資金貸款」、「購置自動化機器設備優惠貸款」、「輔導中小企業升級貸款」、「民營事業污染防治設備貸款」、「促進產業創新或研究發展貸款」、「因應貿易自由化產業調整優惠貸款」、「振興傳統產業貸款」、「農業科技園區進駐業者優惠貸款」等。三、政府資金挹注行政院國家發展基金投資生技醫藥產業的範圍，主要為生技醫藥產業主管機關推動之重點項目，包括大、小分子利基型藥物、原料藥、中草藥、生物資訊、藥物開發、基因診斷、基因治療、幹細胞、疫苗、生技服務、醫療器材及其他經主管機關重點推動或推薦者。並依據申請投資計畫規模分為直接投資、投資創投基金、以及加強投資中小企業實施方案等不同之配置。另，經濟部工業局為協助具發展潛力的策略性製造業轉型升級所需的營運資金，於 2015 年 6 月啟動「加強投資策略性製造業實施方案」，由行政院國家發展基金分期提供新台幣 100 億元，專款用於投資國內製造業。該方案投資範圍以「產業升級轉型行動方案」重點推動之製造業為主，加列經專案認定之其他製造業。採國發基金搭配民間創投共同投資方式。並成立專案推動辦公室，建立本方案單一諮詢窗口，針對潛力案源將提供客製化募資輔導，再媒合予創投業者，期能加速利用政策工具協助具潛力製造業朝向中堅企業發展，引導創投與民間資金共同 17.

(30) 支持政策方向，共同協助產業升級轉型(參考網站 www.psism.org.tw )。四、上市上櫃推薦經濟部工業局訂定「經濟部工業局受託提供係屬科技事業技產品或技術開發成功且具市場性意見書作業要點」，降低上市、上櫃門檻，以鼓勵生技公司申請上市、上櫃。未來具有開發成功及市場性產品或技術之生技公司，將可透過工業局推薦申請上市、上櫃。. 第四款經濟部技術處科技專案補助措施(經濟部，2016) 為引領產業科技研發創新、突破產業技術瓶頸、提升國家競爭力，經濟部技術處依據行政院「科學技術發展方案」，自 1979 年起開始實施「經濟部科技研究發展專案計畫」（簡稱科技專案），並隨著環境變遷及產業脈動，陸續推動法人科技專案、企業創新研發專案及學界科技專案等三大政策工具。1979 年，時值中小企業位居我國總體環境產業發展主力，但資源與資金卻相對有限，經濟部技術處推動法人科技專案計畫，補助工研院、資策會等技術研究之財團法人機構（簡稱執行機構）進行研發，並將成果轉移擴散至企業，同時因應產業發展需求，持續強化前瞻性、關鍵性與跨領域的產業技術研發，並完善研發環境及基礎設施，以協助我國產業提升創新研發自主性，強化產業競爭力，促進產業價值躍升。. 圖 2-2 經濟部技術處科技專案沿革 18.

(31) 1997 年，隨著我國產業技術研發能量累積，為提升企業投入產業創新研發之動力，經濟部技術處啟動「業界開發產業技術計畫」，提供業界研發補助、智財權歸屬等誘因，鼓勵企業投入開發具前瞻性、關鍵性或共同性產業技術，增進科技創新應用能力，同時因應產業結構轉型不斷將方案內容推陳出新，包括：1999 年推動「示範性科技應用計畫」，鼓勵各領域領導廠商建立資訊應用典範；2001 年推動「創新服務業界科專計畫」，鼓勵企業發展創新營運模式與新興服務業； 2002 年推動「鼓勵企業在臺設立研發中心計畫」，協助建立研發組織與團隊，加強研發管理制度及智財布局；2008 年將原「示範性科技應用計畫」、「創新服務業界科專計畫」整併為「創新科技應用與服務計畫」，鼓勵企業開發具創新性、示範性或整合性，且具科技涵量之應用與服務，後續該計畫配合經濟部組織業務調整，自 2014 年起由經濟部工業局統籌辦理。另外，經濟部技術處為帶動中小企業進行產業技術、產品與服務之創新研究，亦自 1999 年推動「小型企業創新研發計畫」（SBIR），以及於 2007 年推動「地方產業創新研發推動計畫」（地方型 SBIR），鼓勵中小企業積極投入地方特色產業之研發，提升地方特色產業之創新研發能量，經濟部為讓更多中小企業因 SBIR 計畫之研發補助而成長茁壯，同時考量技術處已達成階段性任務，該計畫自 2015 年 9 月起移撥至經濟部中小企業處主政。歷經政策工具策略性調整，目前經濟部技術處重點推動「A+企業創新研發淬鍊計畫（簡稱 A+淬鍊計畫）」，為 2014 年起銜接原「業界開發產業技術計畫」持續補助企業投入創新研發業務，使產業創新成果發揮更大效益；內容依屬性區分為：前瞻技術研發計畫、整合型研發計畫、鼓勵國內企業在臺設立研發中心計畫、全球研發創新夥伴計畫，以及專案類計畫，鼓勵企業投入更具價值的前瞻產業技術開發，並進行垂直領域及跨領域整合。因應我國產業進入創新導向階段，經濟部技術處為健全產業整體發展，自 2001 年推動「學界開發產業技術計畫」，以補助學界方式，鼓勵大學有效運用既有之基礎研發能量及設施，協助產業開發前瞻、創新產業技術；另亦自 2007 年. 19.

(32) 推出「在地型產業加值學界科專計畫」，以特定產業技術研發或區域產業發展為主軸，藉由跨領域之學界研發團隊，利用學界研發能量對於既有之產業技術進行再加值開發，以促成產業群聚效應，帶動地方產業之發展。學界科專推動迄今，有效協助整體產業發展，為進一步擴散學界研發成果，創造更大價值，於 2014 年開始推動新制「產學研價值創造計畫」，鼓勵學界與產業界、研究機構合作，將學界研發成果商品化、事業化，創造產業價值與社會效益。「產學研價值創造計畫」分別以一般型及旗艦型由產學研單位共同執行，以橋接三方研發資源達到技術商品化開發、導引新創事業之目標。. 資料來源：行政院主計總處，本研究整理. 圖 2-3 近年經濟部科專年度預算. 為加速產業技術發展與價值創造，科技專案整合法人研究機構、產業界及學術界共同執行，並透過每年穩定投入科技研發經費(如圖 2-3)，持續深化產業技術及研發創新科技。其中，法人科技專案由於被賦予補足產業界技術研發能量缺口，及將其研發成果移轉擴散至民間之重要任務，因此占科技專案總經費比重逾 85%；而企業創新研發專案約占 12%，以鼓勵並協助企業投入創新研發；學界科技專案則約占 2%，主要橋接業學界研究合作，導引出新創事業。 20.

(33) 第五款我國小分子新藥及類新藥開發之進展我國將生技產業列為重點發展項目，行政院亦核定「加強生物技術產業推動方案」、「台灣生技起飛鑽石行動方案」、「台灣生技產業起飛行動方案」及「台灣生物經濟產業發展方案」等多項生技政策，並完成「生技新藥產業發展條例」立法，為生技產業建構優質的發展環境。經濟部執行「生技新藥產業發展條例」，提供生技新藥公司在技術、資金與人才之租稅優惠措施，鼓勵廠商投入生技新藥開發。截至 2016 年 6 月底，已有 102 家廠商經審定為生技新藥公司，生技新藥品項達 240 項，其中更已有 30 項生技新藥取得上市許可。我國已培育太景生技公司、智擎生技製藥公司、寶齡富錦公司、台灣微脂體公司、杏國生技製藥公司、友霖生技公司、基亞生技公司、安盛生技公司等為數眾多的新藥開發公司。研發品項的來源多為國內外學研機構授權，自行開發的項目甚少。依據財團法人生物技術開發中心 (以下簡稱生技中心)(Development Center for Biotechnology, DCB)的統計，我國小分子新藥進入 IND (investigational new drug，試驗用新藥)、臨床試驗至 NDA (new drug application，新藥查驗登記) 的品項超過 70 項，其中第三期臨床試驗有 20 餘項，另有 30 餘項進入第二期臨床試驗。太景生技公司口服劑型的抗生素新藥太捷信®、寶齡富錦公司的腎臟新藥拿百磷(Nephoxil®)及智擎生技製藥公司的胰臟癌新藥安能得(Onivyde®)併用 5-FU/LV 療法更已取得衛生福利部的新藥(含類新藥)藥證，部分易取得美國、歐盟、日本或中國等國家的藥證，展現我國新藥的研發能量。上述新藥的市場行銷規劃，太景生技公司委託美時化學製藥公司生產，且已於 2015 年底在台上市銷售；中國市場則與中國浙江醫藥公司合作及生產。另外，亦與俄羅斯 R-Pharm 公司簽署俄羅斯、土耳其與獨立國協授權協議。寶齡富錦. 21.

(34) 公司供應關鍵原料給 Keryx 公司與日本菸草公司及其 Torii 藥業公司，尤其進行產品銷售，並與中國山東威高藥業公司成立合資公司，由山東威高藥葉負責 Nephoxil 於中國市場之上市申請及經銷。智擎生技製藥公司負責台灣地區的銷售，並由 Merrimack 公司和 Baxter 公司分別協助美國及歐洲地區的市場銷售，並已向韓國提出新藥上市申請。預期未來隨著新藥陸續上市銷售，將有助於我國產業規模的擴張。我國進入臨床試驗階段的研發品項，持續取得階段性的進展，並朝新藥上市的方向邁進，太景生技公司的太捷信注射劑型也分別在台灣和中國執行第三期臨床試驗，其中已完成中國的第三期臨床試驗，將向中國 CFDA 提出新藥查驗登記申請。懷特生技新藥公司的止痛藥新藥「痛寶」已完成樞紐性臨床試驗的解盲，期能有效改善患者手術後疼痛，並已向食藥署提出藥證申請。杏國新藥公司治療乳癌新藥 SB05 已分別獲得食藥署和澳大利亞衛生部藥物管理局(TGA)同意，執行第三期臨床試驗；老年性乾式黃斑部病變治療新藥 SB04 已進入第二期/第三期臨床試驗，並與韓國 AJU Pharma 公司簽訂授權合約，同時也和台灣大學附設醫院共同成立杏國新藥乾式黃斑部病變研究中心；治療頭頸癌新藥 SB01 亦獲得食藥署和美國 FDA 核准通過，執行第二期臨床試驗。友霖生技公司研發的注意力不足過動症新藥 ORADUR-Methylphenidate 已獲食藥署同意，於台灣展開第三期臨床試驗。亦得生技公司新複方新藥 SYN006 第二期床試驗已通過食藥署的審查，並開始規劃第三期臨床試驗。景凱生技公司之自體免疫肝炎新藥 JKB-121 已取得美國 FDA 之孤兒藥資格認定，並獲得美國 FDA 及食藥署核准進行第二期臨床試驗；美酒精性脂肪肝炎新藥 JKB-121 亦獲得美國 FDA 核准進行第二期臨床試驗。因華生技公司的 OralPAS 口服 Gemcitabine 新藥已完成第一期臨床試驗，並向美國 FDA 申請第二期臨床試驗，中天生技公司研發的抗 C 型肝炎新藥 MB-110 亦通過美國 FDA 審查，執行第一期臨床試驗，同時亦向食藥署申請新藥臨床試驗。新藥生醫公司的. 22.

(35) 青少年思覺失調症新藥 SND-11 已獲食藥署同意進入第二期 B 階段/第三期臨床試驗，而難治型思覺失調症之合併治療新藥 SND-12，亦獲美國 FDA 同意，進入第二期/第三期臨床試驗，並獲得美國 FDA 突破性療法的認定。台灣微脂體公司治療黃斑部病變的長嘯緩釋眼疾用藥 TLC399 和退化性關節炎新藥 TLC599，皆已進入第一期/第二期臨床試驗。健亞生技公司治療新陳代謝異常新藥 DBPR108，已獲得中國 CFDA 核准，同意進行第一期臨床試驗。國鼎生技公司與陽明大學共同開發「Antrouquinonol 用於預防阿茲海默症 (Alzheimer’s Disease)的可能性」，已發現口服 Antrouquinonol 能有效吸收並通過「血腦屏障」(blood–brain barrier, BBB)，無明顯急毒性。另外，研發中抗肝癌新藥 GHHCC 亦獲美國 FDA 審定為用於治療肝癌的孤兒藥。有關我國各項小分子新藥開發之進展，摘述如表 2-3 所示。. 進度台灣. 國外. 第一期 ●台微體(TLC399、 TLC599) ●因華(OralPAS 口服 Gemcitabine 新藥) ●中天 MB-110(美國) ●健亞 DBPR108(中國). 表 2-3 我國小分子新藥開發之進展第二期第三期 ●杏國(SB04、SB01) ●益得(SYN006) ●心悅(SND-11) ●景凱(JB-121) ●心悅 SND-12(美國) ●景凱 JB-121(美國) ●杏國 SB01(美國). NDA. ●友霖 (ORADUR-Methyl phenidate) ●太景太捷信注射型. ●太景太捷信 ●寶齡富錦拿百磷 ●智擎安能得. ●杏國 SB05(澳大利亞) ●太景太捷信注射型 (中國). ●太景太捷信(中國) ●智擎安能得(美國) ●寶齡富錦拿百磷 (歐盟). 資料來源：生技產業白皮書 2016；經濟部生技醫藥產業發展推動小組整理. 23.

(36) 第二項日本政府鼓勵新藥發展之相關措施第一款先驅策略(Strategy of SAKIGAKE) (2014) 日本於 2015 年開始實行的 SAKIGAKE 策略類似美國的突破性治療認定 (Breakthrough Therapy Designation, BTD)。日本厚生労働省(Ministry of Health, Labour and Welfare, MHLW)由專案小組規劃了「先驅策略(Strategy of SAKIGAKE)」，於 2014 年發布，引導世界各地創新醫療產品的實際應用。該專案小組已經開始計劃策略，將厚生労働省內的相關部門從基礎研究到實際應用規劃為一個包裹式服務。厚生労働省於 2015 年度實施這些政策，其中一些已準備就緒之政策已於 2014 年提前執行。 SAKIGAKE 策略包括以下兩個措施，涵蓋從基礎研究到臨床研究/試驗、審查、安全通報制度、保險承保範圍、改善基礎設施和企業活動環境，以及全球發展： (1)SAKIGAKE 認定制度：促進日本的研發，旨在加速創新藥品、醫療器材和再生醫療的實用化。 (2)未核准藥品的快速核准方案：通過擴大未核准藥品 / 適應症外藥品使用 (off-label use)會議的範圍，加速未核准藥品/適應症外藥品使用(off-label use)藥品對嚴重和危及生命的疾病的實際應用，包括未經西方國家核准的藥品，若能滿足一定條件且公司改善從事發展此類藥物之環境。. 24.

(37) 資料來源：厚生労働省(2014). 圖 2-4 日本先驅策略(Strategy of SAKIGAKE) 資料來源：厚生労働省(2014)，本研究整理. 25.

(38) SAKIGAKE 策略有特別針對「藥品定價制度(Drug Pricing System)」制定篇章，以改善藥品定價制度的可預測性。(厚生労働省，2014) ○日本的藥品定價制度受到高度評價，因為在日本開發的新藥，在國際上促進市場發展的可預測性，有重大意義。針對未滿足之醫療需求的新藥開發越來越多，而藥品審查也正因應此趨勢而進行中。在這種情況下，重要的是要改善藥物定價制度下的核准前可預測性，以鼓勵日本創新型醫療產品的早期發展。迄今為止，已經採取了許多藥品定價標準，例如：相似療效價格比較法、引入營運利潤調整規則的成本計算法、新藥創造和解決未核准/適應症外藥品使用 (off-label use)之加值定價法。 ○2014 年，日本已實施改良之藥品定價制度，若日本為新藥之全世界第一個上市國家，則新藥之核價可引用「SAKIGAKE 加值」之使用引入營運利潤調整規則的成本計算法。鑑於 SAKIGAKE 認定制度的引入，藥品定價制度將持續進行審查，並將創新藥品之早期實際應用之實施列入考量。 ○根據有關方面的意見，對於有貢獻有真正改善治療品質的藥品，在日本的研發以及其財務影響會被檢驗和確認，可引用臨時的加值定價方案以獎勵新藥開發、解決未核准/適應症外藥品使用(off-label use)。此外，修訂現行定價制度，日本厚生労働省下屬的中央社會保險醫療理事會(the Central Social Insurance Medical Council)將修訂現行定價制度，包括適當項目的加值。 ○藉由考量類似效果比較法中的增值定量法，可以改善藥品定價標準的增值率的可預測性。此外，成本計算方法中的平均營運利潤的校正因子之量化亦將被考量。 ○ PMDA 持續提供藥品審查之藥品研發策略事務諮詢。此外，有些產業還要求提供藥品定價諮詢，例如：創投公司。改善藥品定價之可預測性對於使製藥公司開發藥物具有重要意義。因此，厚生労働省可以隨時提供企業諮詢的制度，根據現有價格計算規則、要點、預估價格的細節，依據進度進行檢查，例如：. 26.

(39) 臨床試驗前、送件查驗前、在申請列入藥價清單前之不同進度，以改善其可預測性。. 第二款日本幹細胞療法新鼓勵措施在 2014 年之前，日本除了涵蓋細胞和組織治療產品的藥品法規之外，沒有針對包括幹細胞治療在內之再生醫療制定相關法規。再生醫療，包括使用人工誘導性多功能幹細胞(Induced pluripotent stem cells, iPSCs)，是日本醫療保健策略的重要組成部分，日本的人口是全球老年人比例最高的國家之一，且預計老年人比例將會增加。由於這些原因，再生醫療需要一個新的法規，為了滿足這一需要，「再生醫療安全性確保法案」(The Act on the Safety of Regenerative Medicine)和「藥品、醫療器材及其他醫療產品法案」(Pharmaceuticals, Medical Devices and Other Therapeutic Products Act)於 2014 年 11 月 25 日生效(Kenji Konomi, Morikuni Tobita, Kenichi Kimura, Daisaku Sato, 2015)。為促進再生醫療提供新的法規以及確保治療的有效性及安全性，日本厚生省 (MHLW)於 2013 年 5 月頒布了再生醫療推動法(Regenerative Medicine Promotion Law)，目的在促進日本再生醫藥產品的研發，規畫在七年內促進以人工誘導性多功能幹細胞(Induced pluripotent stem cells, iPS cells)細胞模式研發之新藥、以及再生醫療相關品醫療器材的上市。配合此法案的推動，日本於 2014 年完成了藥事法(Pharmaceutical Affair Law, PAL)的修訂，以及新增「再生醫療安全性確保法案」(The Act on the Safety of Regenerative Medicine)，於 2014 年 11 月 25 日起施行。在再生醫療藥物安全性確保法中，除了明定相關產品(包含細胞及組織治療及基因治療產品)進行人體試驗及取得上市許可之流程外，也對此類產品委託試驗機構外之生產製造場所進行規範；另外藥事法(PAL)在修訂後，新增了醫療器材以及再生醫療藥物的專章，故更名為 Pharmaceuticals, Medical Devices and Other Therapeutic Products Act (PMD Act)，其中對於再生醫療藥品種類及其應用 27.

(40) 之風險層級做了明確的定義；在審查流程上也做了重大革新，即採用有條件先行核准上市的機制 (Expedited Approval System) ，使細胞及組織治療 (Cell and Tissue-based Therapies, CTT)等再生醫療產品可以在足夠臨床前試驗療效及安全性證據的支持下，先行准予上市，使病患可盡早取得相關治療(圖 2-5)。. 圖 2-5 日本針對再生醫療產品制定之預先核准機制(Expedited Approval System)示意圖. 「再生醫療安全性確保法案」(The Act on the Safety of Regenerative Medicine) 規定了醫療專業人員與再生醫療有關的實踐和臨床研究，以前由「醫生法」 (Medical Practitioners’ Act)和「醫療法」(Medical Care Act)管轄。新法規定了「再生醫療」(regenerative medicine)，重建或修復人體結構和功能，也為細胞治療如癌症免疫治療。在新法規生效之前，是根據被稱為「人類幹細胞臨床研究指 28.

(41) 引」(the human stem cell clinical research guidelines)的指引進行涉及人類幹細胞療法的臨床研究，但這些指引沒有法律約束力。然而，新法令不僅規定了研究的法律規定，而且還規定了沒有經認可的再生醫療產品的細胞治療的日常實踐。「藥事法」修改並更名為「藥品、醫療器材及其他治療用品法」(PMD 法案) (The Pharmaceutical Affairs Law, PMD Act) 。該法案為「再生醫療產品」 (regenerative medical products)提供了獲得有條件和有時限的核准的新途徑的選擇，其中考慮到屬於該分類的產品和療法中的細胞的高度的質量變異性。核准審查流程將採用 9 個月的審查時間為目標。因此，PMD 法案下的產品審查期將比日本已核准的產品審查期短。然而，為了獲得有條件和時間有限的核准，需要進行探索性臨床試驗來預測臨床益處的合理可能性(例如：透過使用替代終點)；這與美國食品和藥物管理局(FDA)加速嚴重或危及生命的疾病核准計劃是一致的。歐洲機構正在提出適應性許可的概念，作為產品審查的靈活方式，這是前瞻性的計劃，並且通過收集關於藥物在患者中的使用的核准後數據來減少不確定性。在國際醫藥法規協和會(ICH)成員地區，法規機構已嘗試透過為新療法開發早期獲取方案來應對患者/醫療需求，權衡其安全性和有效性產品與產品生命週期相關。從這個角度來看，有條件和有時限的核准與全球監管趨勢相一致，以解決未滿足的醫療需求。海外企業也可以參與新的日本法規系統。一項驗證性臨床研究和患者安全措施的追蹤，包括對可能使用治療的臨床機構的限制，必須遵守有條件和時間有限的核准，以便在最長 7 年內為進一步的核准程序做準備。為了確保未確認有效性的產品不會停留在市場上，新法規使厚生勞動省(MHLW)/ 日本獨立行政法人醫藥品醫療機器綜合機構(PMDA)在第二次核准過程中獲得了撤銷核准的明確法定權力。再生醫療產品的範圍被認為主要是滿足未滿足的醫療需求的產品(包括孤兒適應症、嚴重或危及生命的疾病)，在某些情況下也可能需要外科手術。由於這些情況，傳統的藥物法規可能不一定適用，需要更靈活的安全性和有效性評估方法。還鼓勵贊助者進行法規諮詢，因為進一步的臨床研究的設. 29.

(42) 計以及如何最有效地證明有效性可能取決於個體產品，在指定的適應症、族群、作用方式和醫療環境方面。同時，厚生勞動省(MHLW)和日本獨立行政法人醫藥品醫療機器綜合機構(PMDA)將建立一個公共的病人註冊系統，以支持對再生醫療產品治療患者的上市後安全性和療效的更準確的研究。. 第三款日本健保藥品核價政策日本的健康保險制度於 1922 年依據「健康保險法」成立，並於 1961 年達成全民納保的目標(湯澡薰，2009)。 (一)藥品支付價格訂定相關機構 1999 年，為使藥價核算過程透明化，中央醫療協議會 (Central Social Insurance Medical Council or Chuikyo)下設置「藥價算定組織」(Drug Pricing Organization)，主要負責給付藥品價格的訂定。「藥價算定組織」成員包括經濟學者 1 位、各科系臨床醫師 8 位及藥學專家 2 位，共 11 位，主要依據藥品之類似品的有無、類似品選取的適宜性、藥品成本評估及藥品加算之必要性等因素來核定藥價(湯澡薰，2009)。 (二)藥品收載及支付價格訂定作業流程新藥一旦獲得上市許可，藥商可向厚生勞動省醫政局下的醫療經濟課提出藥品收載及核價之申請，申請資料包括藥品基本資料、希望藥價及計算方式、類似藥品比較資料、國際藥價、市場規模預測、藥品成本評估等。之後由經濟課聽取藥商核價意見，並依據核價原則，如類似藥品有無、類似品選取的適宜性、加算必要性及成本評估等方式，研擬藥價試算方案，最後將藥價試算方案提至中央醫療協議會下設之「藥價算定組織」討論，該組織成員則依上述資料及核價原則，進行考量，採多數意見核定藥價(湯澡薰，2009)。待第一次藥價結果核定之後，中央醫療協議會會通知藥商，藥商若不服核定結果，可以「藥價核算不服意見書」提出申復，同時可申請出席表達意見，「藥 30.

(43) 價算定組織」直接聽取藥商意見後，再次討論並核定藥價，同時將核定結果再次通知藥商，申復以一次為限。通知藥商後，若沒有不服意見，則將核定結果於中央醫療協議會總會進行報告，隨後將核定結果通知申請藥商，通知內容包括藥品品名、規格單位、核定藥價、收載日期及保險適用範圍。整體作業時間以 60 天為原則，最長不超過 90 天，新藥核價及收載作業每年四次。. 31.

(44) 32.

(45) Source: Japan Pharmaceutical Manufacturers Association, 2017 圖 2-6 日本藥品收載及支付價格訂定流程圖 33.

(46) (三)藥品支付價格訂定原則 1950 年，日本開始實施藥價基準，主要內容分為兩大部分，第一部分是指新藥納入藥價基準品項收載的價格，第二部份是針對已上市藥品進行藥價調整後的藥價。為確保藥價訂定透明化，日本於 2003 年 3 月公開藥品核價原則，其藥品核價原則依原廠藥及學名藥分作說明如下(湯澡薰，2009)：. 34.

(47) Source: Japan Pharmaceutical Manufacturers Association, 2014 圖 2-7 日本新藥價格訂定流程圖. 原廠藥價格訂定首先，依據新藥是否有無類似品及新藥與類似品之比較結果，分別以下列三種方式計算藥價： 1. 與類似品比較方法一：新藥藥價計算方式以類似品(參考品項)的每日藥費為基準來計算藥價，每日藥費指的是藥品一日通常最大使用單位之費用，其說明如下：類似品每錠 = 50 日圓一日 3 錠. 新藥每錠 = X 日圓 1日2錠. ＜配合一日藥價＞ 50 日圓 × 3 錠 = X 日圓 × 2 錠 X=75 日圓. 類似品指的是與新藥的治療效果、藥理作用機轉、化學成分、劑型或給藥途徑相似者。原則上以 10 年內收載於藥價基準中且尚無學名藥存在者作為類似品。待藥價算定之後，再參考新藥的創新性(innovation)、有用性(usefulness)及市場性(marketability)等給予加算。 35.

(48) (1) 創新性加算：同時符合下列三點條件時，給予加算 70%-120%。 a. 新藥具有臨床上有用的新的藥理作用機轉(The newly entered drug has a clinically useful new mechanism of action) b. 有客觀證據顯示，新藥與類似品比較下具有較佳之有效性及安全性(The newly entered drug has been shown objectively to have greater efficacy and safety than existing drugs(comparator) in the same class) c. 有客觀證據證實，新藥能夠改善疾病治療的方法(The newly entered drug has been shown objectively to improve treatment of the indicated disease or trauma) (2) 有用性加算： a. 新藥若符合上述創新性原則當中之兩項者，則給予有用性加算 35%-60%。 b. 新藥若符合以下條件之一項者，則給予有用性加算 5%-30%。 i. 新藥具有臨床上有用的新的藥理作用機轉(The newly entered drug has a clinically useful new mechanism of action.) ii. 有客觀證據顯示，新藥較類似品具較佳之效果及安全性 (The newly entered drug has been shown objectively to be more effective and safe than existing drugs (comparator) in the same class.) iii. 有客觀證據證實，新藥能夠改善疾病治療的方法 (The newly entered drug has been shown objectively to improve treatment of the indicated disease or trauma.) iv. 有客觀證據證實，新藥因製劑的改良使其與類似品相比下，能提供治療上較高之有用性(The newly entered drug has been shown objectively to offer, as a result of formulation improvement, greater therapeutic usefulness than other drugs in the same class.). 36.

(49) (3) 市場性加算： a. 新藥為根據藥事法規定的治療罕見疾病之用藥且其類似品不適用於市場性加算時，新藥可給予市場性加算 10%-20%。 b. 新藥的主要適應症其市場規模較小且其類似品不適用於市場性加算時，新藥可給予市場性加算 5%。 (4) 小兒加算：小兒劑量經許可使用，及用法用量具明確說明，且其類似品不適用於小兒加算時，新藥可給予小兒加算 5%-20%。 2. 與類似品比較方法二：適用於符合下列所有條件之新藥： ● 新藥為具有可供比較的類似品且不具有加算條件之藥品 ● 在類似藥品當中，最早上市藥品已超過 3 年者 ● 新藥為同治療藥品類別中第 3 個上市者原則上，藥價計算方式有以下兩者，並取其較低價者：以過去 10 年所收載類似藥品的一日藥價之平均價，或是近 6 年間所收載類似藥品的最低一日藥價來計算。若上述之較低價仍超過根據「與類似品比較方法一」計算之金額，則藥價計算方式再以 15 年間所收載之類似藥品一日藥價之平均價，或是 10 年間類似藥品最低價的情形計算，並取此三者中最低金額。. 37.