特發性肺纖維化
吳常瑋 張皓鈞 陳天華 黃信端 劉家榮 王鶴健
國立台灣大學醫學院附設醫院 內科部
摘 要
特發性肺纖維化是一種慢性、漸進性纖維化的間質性肺炎，其成因不明，主要發生於年 長者，疾病範圍僅限於肺臟，且此疾病在組織病理學及影像型態上會出現一個特別的變化：
尋常性間質性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)。要診斷特發性纖維化，病人必須在影像 學或組織病理學上符合尋常性間質性肺炎，且已排除其他可能造成間質性肺炎的原因，像是 環境因子暴露、結締組織疾病或藥物等等。過去一旦診斷特發性肺纖維化，預後非常不好，
在台灣自己的報告中，存活期中位數大約只有0.9 年。隨著近年來對疾病機轉的了解，治療 策略及藥物發展逐漸有了進展，抗纖維化藥物nintedanib 和 pirfenidone 的大型研究都顯示可 減緩病人肺功能的惡化程度，目前仍有更多臨床研究在進行中，期待能改善病人的預後。
關鍵詞：肺纖維化 (Lung fibrosis)
間質性肺病 (Interstitial lung disease)
引 言
特 發 性 肺 纖 維 化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 是最常見的不明原因間質性肺炎 (idiopathic interstitial pneumonia, IIP)。IPF 的 定義為一種特定型式、成因不明的慢性漸進性 纖維化的間質性肺炎、病灶只局限於肺部、好 發於老人族群且符合尋常性間質性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP) 的病理學及 / 或影像 學特徵1。此疾病會造成病人漸進性的呼吸困 難、肺功能惡化且預後極差。過往在診斷及治 療上並沒有國際共識，因此美國胸腔醫學會與 歐洲呼吸醫學會於2000 年共同發布 IPF 的國際 診療指引，針對IPF 的診斷做出明確的定義且 根據實證醫學對治療訂出指引，2011 及 2015 年 也與日本胸腔醫學會和拉丁美洲胸腔醫學會發
表了更新之診療指引1-3，而台灣則在2015 年由 台灣胸腔重症加護醫學會制定了IPF 的實證診 斷及處置指引4。
流行病學
總體而言，各國統計IPF 的發生率約為每 十 萬 人2~10 例，盛行率約為每十萬人 14~43 例5。IPF 好發人口為老年人及男性族群，發生 率及盛行率會隨著年紀提高，以美國的資料來 看，小於35 歲的族群不論男女發生率都小於每 十萬人1 例，而大於 75 歲的男性族群發生率 則上升至每十萬人38.5 例，盛行率為每十萬人 87.9 例，大於 75 歲的女性族群發生率為每十萬 人19.5 例，盛行率為每十萬人 48.4 例6。與歐 美國家相比，南美洲及亞洲地區的發生率及盛 行率較歐美國家低，或許與種族、研究設計的
聯絡人：王鶴健 通訊處：台北市中山南路7 號 國立台灣大學醫學院附設醫院內科部胸腔內科
不同與診斷標準有關。台灣方面，使用健保資 料庫統計了1997-2007 年間的 IPF 流行病學，
2007 年之發生率為每十萬人 1.2 例，盛行率為 每十萬人4.9 例，遠低於歐美國家，然而此研究 收案之病人為使用過呼吸器之IPF 病人，因此 真正之發生率及盛行率尚須進一步的研究與探 討7。另外，台灣與各國的研究也顯示發生率及 盛行率逐年提升，是否與醫師及病人對IPF 的 警覺性增加，醫療普及化、空氣汙染等原因有 關，還需進一步研究去釐清5-7。
危險因子
雖然IPF 是一種病因不明的疾病，但過往 研究已找出數個潛在危險因子。抽菸，尤其是 菸 齡 超 過20 包年的病人，目前已證實與 IPF 有高度相關8。此外，胃食道逆流也是擁有較 多 證 據 的 獨 立 危 險 因 子， 其 他 如 環 境 中 的 懸 浮物( 金屬粉塵、木屑、植物性 / 動物性粉塵 等)、 感 染 (Epstein-Barr virus, influenza virus, cytomegalovirus, hepatitis C virus) 乃至空氣汙 染、遺傳因素等都是可能的危險因子，目前尚 無定論9。
致病機轉
IPF 的致病機轉迄今不明，家族性 IPF 最 可 能 的 遺 傳 模 式 為 體 染 色 體 顯 性(autosomal- dominant)， 可 能 與 ELMOD2 (ELMO Domain Containing 2) 基 因、 維 持 端 粒 酶 之 人 類 端 粒 酶 反 轉 錄 酶(hTERT, human telomerase reverse transcriptase) 或人類端粒酶 RNA (hTR, human telomerase RNA) 等有關10。
在偶發性IPF 族群中，推測致病機轉與表 面張力素surfactant protein A, surfactant protein C、 人 類 端 粒 酶 (hTERT, hTR) 及 呼 吸 道 上 皮 (DSP, DPP9) 等相關基因之異常有關，然而因 IPF 具有很大的異質性，並沒有在所有 IPF 病 人中找到共通之基因表現11,12。目前認為IPF 之產生與第二型肺泡上皮細胞之人類端粒酶縮 短有關，導致第二型肺泡上皮細胞轉化為第一 型肺泡上皮細胞，而造成肺泡上皮再生異常，
釋 放 各 種 纖 維 化 生 長 因 子(fibrogenic growth
factor) 並吸引發炎細胞 (macrophages, T-cells, NK cells, etc.) 聚集釋放細胞激素 (cytokines)，再藉 由transforming growth factor β(TGF β), platelet- derived growth factor (PDGF), vascular endothelial growth factor receptors (VEGFR), Alpha-v-beta-6 integrin (αvβ6), Sonic Hedgehog (SHh) 等各種機 轉活化纖維母細胞(fibroblasts) 及肌纖維母細胞 (myofibroblasts) 於肺泡壁造成細胞外基質蛋白 累積、纖維化破壞正常的肺泡結構並影響氣體 交換，周而復始，最後造成病人疾病惡化、死 亡13-15。
臨床特徵
IPF 的病人最常見的臨床表現為慢性乾咳，
另外隨著疾病的進展，會逐漸出現活動性呼吸 困難的症狀。在身體檢查上最重要的特徵為雙 下肺葉在吸氣期會出現像摩擦包裝紙聲的爆裂 音(Velcro crackles)；而有二到五成的病人會出 現杵狀指(clubbing finger)。當疾病進展到中後 期，病人逐漸產生肺高壓，進而出現右心衰竭 的症狀，例如周邊水腫。
診 斷
要診斷IPF，第一步必須先排除其他因素造 成的間質性肺炎(interstitial lung disease)，像是 自體免疫疾病、藥物、環境因子暴露或放射線 治療等原因引起的肺纖維化。並且病人必須要 有符合尋常性間質性肺炎(UIP) 的病理學及 / 或 影像學特徵1。
目 前 並 沒 有 任 何 實 驗 室 抽 血 檢 查 可 以 幫 助 診 斷IPF， 抽 血 檢 查 的 目 的 最 主 要 是 幫 助 排 除 其 他 可 能 的 診 斷。 特 別 需 要 注 意 的 是，
IPF 的 病 人 有 時 也 會 出 現 C-reactive Protein (CRP)、erythrocyte sedimentation rate (ESR)、
lactic dehydrogenase (LDH)、antinuclear antibody (ANA) 或 rheumatoid factor(RF) 等數值升高的 情形，而這些指數又剛好是自體免疫疾病的指 標，因此除了抽血檢查以外，臨床症狀、病史 評估及身體檢查顯得更為重要，需綜合所有的 臨床證據來排除可能是自體免疫疾病造成的 間質性肺炎。此外，若針對懷疑IPF 的病人做
支 氣 管 鏡 肺 泡 灌洗 術(bronchoalveolar lavage, BAL)，其結果通常不具特異性，因此無法幫助 我們診斷IPF，只能拿來排除其他可能的診斷。
IPF 是一種侷限型的肺部疾病 (restrictive lung disease)，因此肺功能檢查可能會發現 total lung capacity (TLC)、functional residual capacity (FRC)、和 residual volume(RV) 會下降，隨著疾 病持續進展，病人的forced vital capacity (FVC) 和forced expiratory volume-one second(FEV1) 也會下降；diffusing capacity of lung for carbon monoxide(DLco) 也會比正常人差。
要 診 斷IPF， 最 重 要 的 檢 查 是 胸 部 高 解 像 度 的 電 腦 斷 層 掃 描(HRCT, high-resolution computed tomography)，在電腦斷層下要辨認所 謂的UIP 影像學所見來診斷 IPF，影像學上的典
型UIP 所見需符合以下四點4 ( 圖 1)：
一、病灶主要在肋膜下和下肺葉。
二、病灶呈現網狀分布。
三、 蜂窩狀的纖維化 ± 牽扯式支氣管擴張。
四、 沒 有 任 何 不 符 合 UIP 之 特 徵， 如 表 一 所 示。
過去的研究顯示，當電腦斷層呈現典型的 UIP 所見時，病理上也幾乎都會呈現典型 UIP 病理變化，所以當電腦斷層的影像呈現UIP 型 態，且病人在臨床上已排除其他原因造成的間 質性肺炎時，IPF 的診斷即可確立，不須讓病人 再接受肺部切片的病理學檢驗；若是HRCT 上 顯示為可能的UIP 或不符合 UIP 的型態，而臨 床上又懷疑病人是IPF，下一步則建議做外科手 術切片，來幫助得到最終診斷4。
表一：Usual interstitial pneumonia (UIP, 尋常性間質性肺炎 ) 的電腦斷層影像判定
UIP ( 四項特徵全數符合 ) 可能為UIP ( 三項特徵全數符合 ) 不符合UIP
( 滿足下列七項特徵的任一項 ) 1. 病灶集中在肋膜下和下肺葉
2. 病灶呈現網狀分布
3. 蜂窩狀的纖維化 ± 牽扯式支氣管擴張 4. 未出現不符合 UIP 的特徵 ( 見第三欄 )
1. 病灶集中在肋膜下和下肺葉 2. 病灶呈現網狀分布
3. 未出現不符合 UIP 的特徵 ( 見第 三欄)
1. 病灶集中在上肺葉或中肺葉 2. 病灶集中在氣管或大血管周圍 3. 大量的毛玻璃狀異常
4. 大量的微結節 5. 界限明確的囊泡
6. 廣泛馬賽克衰減 (mosaic attenuation) 或氣體滯留（air-trapping）
7. 支氣管肺節 / 肺葉中有實質化現象 引用自台灣胸腔重症加護醫學會。特發性肺纖維化實證診斷及處置指引。2015。
圖一： 軸向和冠狀切面的肺部高解像度的電腦斷層（high-resolution computed tomography , HRCT）顯示分布在肺底部 及週邊的網狀異常，且合併蜂窩現象。
引用自台灣胸腔重症加護醫學會。特發性肺纖維化實證診斷及處置指引。2015。
IPF 病理特徵
IPF 之組織病理學的 UIP 專屬特徵如圖二 所示4，在低倍率下呈現分布區域(geographic heterogeneity) 及時序的異質性 (temporal hetero- geneity)。此外，病理學診斷須符合以下四點4： 一、 明顯的纖維化 / 結構變形的情形 ± 主要分 布在肋膜下/ 肺泡中膈旁 (subpleural/para- septal) 之蜂窩現象 (honeycombing)
二、肺實質片狀纖維化(patchy involvement)。
三、纖維母細胞病灶(fibroblast foci)。
四、 沒有任何不支持 UIP 診斷之特徵，如表二 所示。
若 只 有 部 份 條 件 符 合， 根 據 情 況 可 分
為 probable UIP 或 possible UIP 兩 種 型 態 ( 表 二)。當影像學和病理上皆僅有可能的 UIP 型 態造成但沒有定論時，應該安排包含臨床胸腔 科醫師、病理科醫師、影像科醫師共同組成的 多 專 科 團 隊 會 議(multidisciplinary discussion, MDD)，透過多科專家們的討論，決定病人的診 斷是否為IPF ( 圖三 )4。
疾病病程
IPF 異質性之特色也造成疾病病程在不同病 人身上都不盡相同，大致可分為穩定型、緩慢 惡化型及快速惡化型之病程，而偶發之IPF 急 性惡化(acute exacerbation) 常造成病情快速的惡 化甚至死亡2。台灣1996-2007 年使用健保資料 庫之統計，自診斷日起病患之平均餘命只有0.9 年，然而此研究收案之病人為使用過呼吸器治 療之IPF 病人，在疾病嚴重度上比其他國家收 案病人還嚴重，因此尚須更進一步之研究來驗 證5,7。此外目前也有很多研究在統計IPF 相關 之預後因子，其中較好的預後因子包含戒菸、
肺 功 能 測 驗(DLco，FVC，TLC) 在 診 斷 時 較 好或惡化速度較慢，身體質量指數(Body Mass Index, BMI) 大於 23、六分鐘行走測試表現較 好(>320 公尺 )、有進行心肺復健等等；而不好 的預後因子包含曾出現過IPF 急性惡化、肺高 壓、肺氣腫、電腦斷層出現明顯的蜂窩現象、
血液中較高之Krebs von den Lungen-6 (KL-6)、
matrix metalloproteinase-7 (MMP-7)、surfactant proteins A 和 D (SP-A，SP-D) 等指數。然而目前 並無單一預後因子可以準確推估病人之預後，
亟待後續更多的研究16。
表二：Usual interstitial pneumonia (UIP, 尋常性間質性肺炎 ) 的組織病理學判定 UIP ( 四項特徵全數符合 ) 很可能是UIP (Probable UIP) 可能是UIP (Possible UIP)
( 三項特徵全數符合 )
不符合UIP ( 滿足下列六項特 徵的任一項)
1. 明顯的纖維化 / 結構變形的 情形 ± 主要分布在肋膜下 / 肺泡中膈旁之蜂窩現象 2. 肺實質片狀纖維化 3. 纖維母細胞病灶
4. 沒有任何不支持 UIP 診斷 之特徵( 見第四欄 )
1. 明顯纖維化 / 結構變形的 情形 ± 蜂窩現象
2. 缺少塊狀分布或纖維母細 胞病灶，但並非兩者皆無 3. 沒有任何支持 UIP 診斷之
特徵( 見第四欄 ) 或 4. 僅有蜂窩變化
1. 纖維化塊狀或瀰漫分布於 肺實質內(± 間質發炎 ) 2. 未 滿 足 其 他 的 UIP 標 準
( 見第一欄 )
3. 沒 有 任 何 不 支 持 UIP 診 斷之特徵( 見第四欄 )
1. 透明膜 2. 器質性肺炎 3. 肉芽腫
4. 遠離蜂窩現象的間質內有明 顯的發炎細胞浸潤
5. 以呼吸道為中心的變化 6. 有其他支持別種診斷的特徵 引用自台灣胸腔重症加護醫學會。特發性肺纖維化實證診斷及處置指引。2015。
圖二： 肺 部 病 理 切 片 顯 示 1. 分 布 區 域 異 質 性 (geo- graphic heterogeneity)：正常肺組織與已經纖維 化的肺組織交錯排列及2. 時序的異質性 (tempo- ral heterogeneity)：切片下可同時看到正在纖維 化和已經纖維化的肺組織。
引用自台灣胸腔重症加護醫學會。特發性肺纖維 化實證診斷及處置指引。2015。
治 療
一、過去的藥物研究
過 去 的 假 說 認 為IPF 的成因是由肺部一 連串發炎反應進而導致後續的纖維化，因此在 研 究 治 療 藥 物 的 發 展 史 上， 早 期 都 是 關 注 在 如 何 減 少 發 炎 反 應。 類 固 醇 自 然 而 然 成 為 一 開始研究藥物的重點對象，但經過研究證實，
類 固 醇 並 沒 有 明 顯 的 治 療 效 果， 在 長 期 大 劑 量 的 使 用 下 反 而 會 有 害， 因 此 目 前 已 建 議 不 作為處方考量17；單方免疫抑制劑的使用像是 cyclosporine、cyclophosphamide、everolimus 也 無 治 療 效 果， 且 副 作 用 過 於 明 顯 而 不 建 議 使 用。此外，也有學者探討口服類固醇及免疫抑 制劑的合併使用，2012 年 PANTHER trial 納入 肺功能FVC ≥ 50% 及 DLCO ≥ 30% 的 IPF 病人 族群，比較病人接受prednisone、azathioprine、
N-acetylcysteine 或安慰劑後的療效，結果發現 使用prednisone、azathioprine、N-acetylcysteine 的病人非但沒有延緩肺功能惡化，反而增加死
亡率及住院率。隨後上述抗發炎藥物不再做為 治療IPF 的首要標的，2015 年的治療指引已不 建議上述口服類固醇或免疫抑制劑使用3,18,19。
近 年 來 認 為 肺 部 失 控 的 纖 維 增 生 是 導 致 IPF 的主因，爾後治療標的轉向阻斷纖維化、扭 轉異常的傷口修復機轉，例如試著減少發炎後 肺泡內的高凝血環境及不正常的微小血栓，以 減少後續纖維化；或減少肺部上皮細胞損害；
或針對肺泡內異常的膠原蛋白堆積代謝18等機 轉做治療。但，在後續幾個隨機分派臨床試驗 中，使用抗凝血藥物如warfarin、acetylcysteine 抗 氧 化、 或 是 內 皮 素 受 體 拮 抗 劑(endothelin receptor antagonist) 來阻斷纖維化，並無顯著治 療效果。值得注意的是，在研究中發現，使用 制酸劑對IPF 病人會有幫助，在 2013 年集合三 個臨床試驗所作的事後比較檢定，顯示使用制 酸劑可延緩肺功能的惡化、並且減少IPF 急性 惡化的發生，但無法改善病人的存活率20,21。因 此在過去能改善IPF 存活率的治療，只有肺臟 移植，移植後五年存活率可達到50%2。
圖三：特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 的診斷流程。
引用自台灣胸腔重症加護醫學會。特發性肺纖維化實證診斷及處置指引。2015。
疑似IPF
可否找到其他間質性肺炎的成因
肺部高解像度的電腦斷層(HRCT)
外科手術肺切片
MDD*決定是否為IPF
IPF 非IPF
是
非UIP UIP
可能為UIP 不符合UIP
*MDD: 多專科團隊會議 (Multidisciplinary discussion)
*MDD: 多專科團隊會議 (Multidisciplinary discussion)。
二、新的抗纖維化藥物
直到近十年，對IPF 有了更深入的認識，
啟 發 新 型 藥 物 開 發 的 可 能 性。 目 前 已 證 實 對 IPF 病 患 有 幫 助 的 兩 個 新 的 抗 纖 維 化 藥 物：
pirfenidone 及 nintedanib。
Pirfenidone 是一種苯吡啶酮 (phenyl pyri- done) 類的化合物，細胞實驗以及動物實驗顯 示其作用機轉包含減少組織間的氧化壓力，減 少發炎反應，以及透過抑制TGF-β 的訊號傳遞 路徑，以減少下游的纖維化因子的產生22。Pir- fenidone 早期重要的臨床試驗為日本所進行的 Shionogi phase II trial 及 Shionogi phase III trial。
Shionogi phase II 為一個收納 107 個病人的雙盲 性隨機對照試驗。首要目標(primary endpoint) 為六分鐘行走測試後的最低血氧飽和度(SpO2) 的變化量。經過使用九個月的pirfenidone 後，
pirfenidone 組的病人有較佳的最低血氧飽和度 (SpO2) 變化量 (pirfenidone versus. placebo 0.46%
versus -1.59%, p=0.03)。值得注意的是，這個試 驗的兩項次要目標(secondary endpoint)：肺活量 變化量以及急性惡化發生率，pirfenidone 組較佳 且有顯著差異23。在Shionogi phase III trial 中，
使 用pirfenidone 1800mg/day 的組別與對照組 相較，肺活量退化幅度分別為90 毫升以及 160 毫升，兩組有達到統計上顯著差異 (p=0.03)。
此 外 在 此 第 三 期 臨 床 試 驗 中 也 發 現 使 用pir- fenidone 可改善無惡化存活期 (progression-free survival)24。 根 據 以 上 兩 個 臨 床 試 驗 的 結 果，
pirfenidone 於 2008 年率先於日本核准使用於特 發性肺纖維化的治療。
而pirfenidone 大型的跨國性雙盲隨機對照 試 驗 為CAPACITY trial 以 及 ASCEND trial。
此二大型臨床試驗的納入條件皆要求IPF 患者 有 一 定 程 度 以 上 的 用 力 肺 功 能(FVC >50% of predicted；DLco > 30% of predicted；6 minute walking test >150 meters)。CAPACITY 004 以及 CAPACITY 006 trial 為兩個同時進行且設計相 似的第三期臨床試驗，分別納入435 以及 344 人，primary endpoint 為使用藥物後第 72 周患者 肺活量的變化量(Δforced vital capacity, ΔFVC)。
在 此 二 試 驗 中， 使 用pirfenidone 2403mg/day
的 組 別 與 對 照 組 相 較，CAPACITY 004 中 肺 活 量 的 變 化 量 於 第72 周 有 達 到 統 計 上 顯 著 的 改 善(-8.0% versus -12.0%, p=0.001)， 但 在 CAPACITY 006 中並沒有發現明顯的差異 (-9.0%
versus -9.5%, p=0.5)。此外，CAPACITY 004 以 及006 trial 對於 pirfenidone 是否能延長無惡化 存活期和減緩六分鐘行走試驗的惡化未能達 成結論，而對於喘的主觀感受評分(University of California San Diego Shortness of Breath Questionnaire, SOBQ) 則未見到顯著的改善。
若將CAPACITY 004 及 006 的資料合併起來分 析，死亡率(All-cause mortality) 有下降的趨勢 但未達到顯著差異(HR 0.77, 95% CI 0.47-1.28, p=0.3)25。
由 於CAPACITY 004 以 及 006 trial 無 法 達成一致的結論，因此在美國食品藥物管理局 的要求下進行的第二個第三期跨國臨床試驗：
ASCEND trial。ASCEND trial 共納入了 555 個 病人，primary endpoint 為使用藥物後第 52 周肺 活量的變化量。在此試驗中，使用pirfenidone 2403mg/day 的組別與對照組相較，肺活量的變 化 量 於52 周有達到統計上顯著改善 (-258mL versus -423mL, p<0.001)。 次 要 目 標 包 含 六 分 鐘行走試驗以及無惡化存活期也都有顯著的 改 善。All-cause mortality 在 ASCEND trial 中 有下降的趨勢但也未能達到顯著(4.0% versus 7.2%, p=0.1)，但若將 CAPACITY 004/006 以及 ASCEND 三個臨床試驗的資料作合併分析，
All-cause mortality 在 pirfenidone 組有顯著的下 降(3.5% versus 6.7%, p=0.01)。根據上述結果，
pirfenidone 於 2014 年被美國食品藥物管理局核 准使用於IPF 的治療26。使用pirfenidone 需注 意的副作用包含食慾不振(28%)、噁心 (8%)、
光敏感性(photosensitivity, 14%) 以及肝功能異常 (3%)，但因嚴重副作用導致停藥的比例相當少 (1%)27。根據2015 年美國 / 歐洲 / 日本 / 拉丁美 洲治療指引建議pirfenidone 可以有條件的使用 於特發性肺纖維化的治療，證據強度為中等3。
另外一個抗纖維化藥物nintedanib，是一種 酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor)，
其作主要作用的機轉為抑制血小板衍生生長因
子受體(platelet derived growth factor receptor，
PDGFR)、纖維芽細胞生長因子受體 (fibroblast growth factor receptor，FGFR) 以 及 血 管 內 皮 細胞生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)28。Nintedanib 的大型 跨國性雙盲隨機對照試驗為TOMORROW trial 以及INPULSIS trial。此二大型臨床試驗收錄 的IPF 患者有一定程度以上的用力肺功能 (FVC
>50% of predicted；DLco 30-80% of predicted)。
TOMORROW trial 為一納入 432 個病人的跨國 二期臨床試驗中，當中將所有病人分成五組來 進 行 比 較(nintedanib 50mg/day，100mg/day，
200mg/day，300mg/day，placebo)， 主 要 目 標 為使用藥物後第52 周肺活量的變化量。在所 有 組 別 中， 只 有nintedanib 300mg/day 的組別 與對照組相比有達到顯著改善( △ forced vital capacity：-60mL versus -190mL, p=0.01)。次要 目標包含急性惡化發生率(2.4 versus 15.7 per 100 patient year, p=0.02) 以及症狀與活動能力損害程 度評估(St. George’s Respiratory Questionnaire，
SGRQ；-0.66 versus 5.46 points, p=0.007) 也都有 達到顯著改善，但是在六分鐘行走測試以及all- cause mortality，任何劑量組別與對照組相較都 沒有顯著的改善29。
根 據TOMORROW trial 的 結 果， 確 立 nintedanib 一天 300mg 的劑量。後續所進行的 INPULSIS-1 以及 INPULSIS-2 trial 為兩個同時 進行且設計相似的第三期臨床試驗，分別納入 515 以及 551 個病人。主要目標為使用藥物後 第52 周肺活量的變化量。在此二試驗中，使 用nintedanib 300 mg/day 的組別與對照組相較，
肺活量的變化量於52 周皆有達到統計顯著的 改善(INPULSIS-1 trial：-115mL versus -239mL, p<0.001；INPULSIS-2 trial：-114mL versus -207mL, p<0.001)。次要目標如急性惡化的發生 率僅在INPULSIS-2 trial 中發現有顯著的改善，
而在症狀與活動能力損害程度評估(SGRQ) 此 二 試 驗 皆 未 顯 示 出 顯 著 的 改 善。INPULSIS-1 以 及 INPULSIS-2 trial 合 併 後 結 果 顯 示， 使 用nintedanib 300mg/day 的 組 別 與 對 照 組 相 較，all-cause mortality 有 下 降 的 趨 勢 (Hazard
ratio 0.70，95% confidence interval 0.43- 1.12, p=0.14)30。由於TOMORROW trial 及 INPULSIS trial 皆一致的顯示 nintedanib 具有減緩肺活量惡 化速度的效果，因此於2014 年被美國食品藥物 管理局核准使用於特發性肺纖維化的治療。使 用nintedanib 的副作用依照發生頻率多寡，依序 為：腹瀉、噁心、嘔吐、食慾不振。因嚴重的 副作用而需停藥者小於5%31。根據2015 年美國 / 歐洲 / 日本 / 拉丁美洲治療指引建議 nintedanib 可以有條件的使用於特發性肺纖維化的治療，
證據強度為中等3。
結 論
要診斷IPF，病患必須在影像學或組織病理 學上符合UIP，且排除其他可能造成間質性肺炎 的原因。過去一診斷IPF，預後非常不好，但隨 著近年來對疾病機轉的了解，治療策略及藥物 發展都逐漸有了進展，抗纖維化藥物nintedanib 和pirfenidone 的大型研究顯示，都可有效減緩 病人肺功能的惡化程度，目前仍有更多臨床研 究在進行，期待能進一步改善病人的預後。
參考文獻
1. American Thoracic Society. Idiopathic pulmonary fibrosis:
diagnosis and treatment. International consensus statement.
American Thoracic Society (ATS), and the European Respi- ratory Society (ERS). Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:
646-64.
2. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An official ATS/
ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis:
evidence-based guidelines for diagnosis and management.
Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788-824.
3. Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. An official ATS/
ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline: treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. An update of the 2011 clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192:
e3-19.
4. 台灣胸腔重症加護醫學會。特發性肺纖維化實證診斷及
處置指引。2015。
5. Hutchinson J, Fogarty A, Hubbard R, McKeever T. Global incidence and mortality of idiopathic pulmonary fibrosis: a systematic review. Eur Respir J 2015; 46: 795-806.
6. Raghu G, Weycker D, Edelsberg J, Bradford WZ, Oster G.
Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis.
Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 810-6.
7. Lai CC, Wang CY, Lu HM, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis in Taiwan - a population-based study. Am J Respir Crit Care Med 2012; 106: 1566-74.
8. Ekstrom M, Gustafson T, Boman K, et al. Effects of smoking, gender and occupational exposure on the risk of severe pulmonary fibrosis: a population-based case-control study. BMJ Open 2014; 4: e004018.
9. Richeldi L, Collard HR, Jones MG. Idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet (London, England) 2017; 389: 1941-52.
10. Pulkkinen V, Bruce S, Rintahaka J, et al. ELMOD2, a candidate gene for idiopathic pulmonary fibrosis, regulates antiviral responses. FASEB J 2010; 24: 1167-77.
11. Selman M, Pardo A, Barrera L, et al. Gene expression profiles distinguish idiopathic pulmonary fibrosis from hypersensitivity pneumonitis. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 188-98.
12. Peljto AL, Zhang Y, Fingerlin TE, et al. Association between the muc5b promoter polymorphism and survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. JAMA 2013; 309:
2232-9.
13. Rockey DC, Bell PD, Hill JA. Fibrosis--a common pathway to organ injury and failure. N Engl J Med 2015; 372: 1138- 49.
14. Rock JR, Barkauskas CE, Cronce MJ, et al. Multiple stromal populations contribute to pulmonary fibrosis without evi- dence for epithelial to mesenchymal transition. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2011; 108: E1475-83.
15. Horowitz JC, Thannickal VJ. Epithelial-mesenchymal interactions in pulmonary fibrosis. Seminars in respiratory and critical care medicine 2006; 27: 600-12.
16. Ley B, Collard HR, King TE, Jr. Clinical course and prediction of survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 431-40.
17. Richeldi L, Davies HR, Ferrara G, Franco F. Corticosteroids for idiopathic pulmonary fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2003: CD002880.
18. Rafii R, Juarez MM, Albertson TE, Chan AL. A review of current and novel therapies for idiopathic pulmonary fibrosis. J Thorac Dis 2013; 5: 48-73.
19. Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research N, Raghu G, Anstrom KJ, et al. Prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2012; 366: 1968-77.
20. Johannson KA, Strambu I, Ravaglia C, et al. Antacid therapy in idiopathic pulmonary fibrosis: more questions than answers? Lancet Respir Med 2017; 5: 591-8.
21. Raghu G, Freudenberger TD, Yang S, et al. High prevalence of abnormal acid gastro-oesophageal reflux in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2006; 27: 136-42.
22. Schaefer CJ, Ruhrmund DW, Pan L, Seiwert SD, Kossen K.
Antifibrotic activities of pirfenidone in animal models. Eur Respir Rev 2011; 20: 85-97.
23. Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E, et al. Double-blind, placebo- controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:
1040-7.
24. Taniguchi H, Ebina M, Kondoh Y, et al. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2010; 35: 821-9.
25. Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY):
two randomised trials. Lancet 2011; 377: 1760-9.
26. King TE, Jr., Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al.
A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014; 370: 2083-92.
27. Ogura T, Azuma A, Inoue Y, et al. All-case post-marketing surveillance of 1371 patients treated with pirfenidone for idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Investig 2015; 53:
232-41.
28. Fukihara J, Kondoh Y. Nintedanib (OFEV) in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Expert Rev Respir Med 2016; 10: 1247-54.
29. Richeldi L, Costabel U, Selman M, et al. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2011; 365: 1079-87.
30. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014; 370: 2071-82.
31. Richeldi L, Cottin V, du Bois RM, et al. Nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: Combined evidence from the TOMORROW and INPULSIS((R)) trials.
Respir Med 2016; 113: 74-9.
Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Chang-Wei Wu, Hao-Chun Chang, Tien-Hua Chen, Hsin-Tuan Huang, Chia-Jung Liu, and Hao-Chien Wang
Department of Internal Medicine, National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a chronic, progressive, fibrotic, and idiopathic interstitial pneumonia.
It’s prone to elderlies, and the disease involvement is confined to the lungs. There has a unique pathological findings called usual interstitial pneumonia (UIP) that can be found in both histology and images on computer tomography (CT). To make the diagnosis of IPF, all known-cause of interstitial lung diseases such as environmental factors, medications, connective tissue diseases should be excluded first. In the past, IPF is considered as a poorly prognostic disease, while the median survival time was 0.9 year in Taiwan. However, as the pathogenesis is being studied, anti-fibrotic drugs (nintedanib and pirfenidone) have been developed. They were proved to be effective to decrease lung function decline in some large-scale studies. Moreover, there are more ongoing studies among IPF trying to improve prognosis of IPF patients. (J Intern Med Taiwan 2018; 29: 283-291)
