肺欣妥膜衣錠

肺欣妥膜衣錠 15 毫克、30 毫克、45 毫克 (VIZIMPRO Film-coated Tablets 15 mg, 30 mg, and 45 mg)

醫療科技評估報告

「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要

藥品名稱 VIZIMPRO Film-coated Tablets 15 mg, 30 mg, and 45 mg

成分 Dacomitinib

建議者 美商惠氏藥廠(亞洲)股份有限公司台灣分公司

藥品許可證持有商 美商惠氏藥廠(亞洲)股份有限公司台灣分公司 含量規格劑型 膜衣錠，每錠 15、30 與 45 毫克

主管機關許可適應症 做為單一療法，適用於帶有 EGFR 突變之局部晚期或轉移性非 小細胞肺癌(NSCLC)成人病人的第一線治療。

建議健保給付之適應 症內容

限單獨使用具有 EGFR-TK 基因突變之局部侵犯性或轉移性（即 第 III B、III C 或第 IV 期）之肺腺癌病患之第一線治療。

建議健保給付條件 □無

■有，

1. 限單獨使用具有 EGFR-TK 基因突變之局部侵犯性或轉移性

（即第 III B、III C 或第 IV 期）之肺腺癌病患之第一線治療，

需檢附依全民健康保險醫療服務給付項目及支付標準伴隨 式診斷編號 30101B 或 30102B 規定之認證實驗室以體外診斷 醫療器材檢測（IVD）或實驗室自行研發檢測（LDT）檢驗 之 EGFR 基因檢測結果報告。

2. 使用注意事項：

(1) 用於第一線用藥：病例應留存確實患有肺腺癌之病理或 細胞檢查報告，及 EGFR-TK 基因突變檢測報告。

(2) 每次處方以 4 週為限，再次處方時需於病歷記錄治療後 相關臨床資料，如每 4 週需追蹤胸部 X 光或電腦斷層等 影像檢查，每 8 至 12 週需進行完整療效評估（如胸部 X 光或電腦斷層）。

(3) 本藥品與 gefitinib（如 Iressa）、erlotinib（如 Tarceva）

及 afatinib（如 Giotrif）不得併用。

(4) 使用本藥品後，除因耐受性不良，否則不得轉換類似藥 理 機 轉 之 其 他 酪 胺 酸 激 酶 阻 斷 劑 （ tyrosine kinase inhibitor，TKI）。

建議療程 建議劑量為每日一次，每次 45 毫克，直到疾病惡化或出現無法

接受的毒性為止。

建議者自評是否屬突 破創新新藥

■非突破創新新藥

□突破創新新藥 健保是否還有給付其

他同成分藥品

■無同成分（複方）健保給付藥品

□有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付

醫療科技評估報告摘要

摘要說明：

一、 參考品：詳如表一。

綜合考量 ATC 分類、許可適應症、健保收載現況、療效實證比較資料、臨床治 療 指 引 建 議 後 ， 本 報 告 認 為 本 品 的 主 要 參 考 品 為 與 本 品 進 行 直 接 比 較 試 驗的 gefitinib。

二、主要醫療科技評估組織之給付建議：詳如表二。

另摘錄評議過程中相關論點於下，供作參考。

(一) Dacomitinib 可提供病人額外的第一線治療選擇。相較於 gefitinib，dacomitinib 可顯著改善 PFS，但常見不良事件的發生率較高。

(二) 加拿大 CADTH 接獲廠商提交的網絡統合分析結果顯示 dacomitinib 與其他 TKI

（gefitinib、erlotinib 與 afatinib）相比，傾向於有改善的 OS 與 PFS 結果；英國 NICE 證據審查小組執行的網絡統合分析結果顯示 dacomitinib 與 afatinib 在改善 PFS 與 OS 的表現均無統計上顯著差異。但基於各試驗間的受試者特性（亞裔及 腦部轉移病人佔比）與追蹤時間、後續治療等差異，各主要醫療科技評估組織 皆認為無法藉此得出穩健的結論。

三、相對療效與安全性（人體健康）：

(一) 直接比較試驗

本 報 告 納 入 一 項 多 國 、 多 中 心 、 開 放 式 作 業 、 第 三 期 隨 機 對 照 試 驗

（ARCHER-1050），以呈現 dacomitinib 與 gefitinib 的相對療效與安全性。其受試對 象為具有 EGFR 突變（exon 19 缺失或 exon 21 L858R 取代）且未經治療的晚期非小 細胞肺腺癌成年病人，但排除具腦部轉移病史者。共納入 452 名受試者，亞裔佔 77%。

1. 主要療效指標方面，dacomitinib 組相較於 gefitinib 組可統計上顯著延長由獨立審 查中心評估之 PFS，中位數分別為 14.7 個月及 9.2 個月（HR 0.59，95% CI 0.47 至 0.74，p<0.0001）。在預設的階層統計檢定中，由於兩組 ORR 未達統計上顯著 差異（75%比 72%），故未正式針對 OS 進行檢定，兩組中位數分別為 34.1 個月 及 26.8 個月（HR 0.760，95% CI 0.582 至 0.993）；其他療效評估結果詳如內文表

五。

2. PFS 及 OS 的次族群分析大致顯示相似的結果，其中值得注意的是亞裔族群似有 較佳的 PFS 結果，但 OS 的結果則未顯示出亞裔與非亞裔族群有統計上明顯差異。

PFS OS

亞裔 (346 人) 0.51 (0.39 to 0.66) 0.812 (0.595 to 1.108) 非亞裔 (106 人) 0.89 (0.57 to 1.39) 0.721 (0.433 to 1.201) Exon 19 del (267 人) 0.55 (0.41 to 0.75) 0.880 (0.613 to 1.262) Exon 21 L858R (185 人) 0.63 (0.44 to 0.88) 0.707 (0.478 to 1.045)

* Dacomitinib 相較於 gefitinib 的分析結果, HR (95% CI)。

3. 在生活品質方面，dacomitinib 相較於 gefitinib 顯著改善胸部疼痛，其他症狀控制 在兩組間則為相似；另外，在不良事件方面，dacomitinib 組的生活品質相對較 顯著受到腹瀉與口內炎影響。

4. 相較於 gefitinib 組，dacomitinib 組較常發生嚴重不良事件（27% vs. 22%），常見 不良事件為腹瀉、甲溝炎與痤瘡樣皮膚炎；其中需調降劑量的比例亦較高（66%

vs. 8%）；因不良事件退出試驗的比例則分別為 10%及 7%。

(二) 間接比較研究

本報告共納入 3 篇網絡統合分析研究，以提供 dacomitinib 與其他 EGFR TKI 的 間接比較資訊。針對 dacomitinib 與 afatinib 相比，各研究結果皆顯示 dacomitinib 傾 向有較佳的 PFS 及 OS 結果，但大多未有統計顯著差異。針對 dacomitinib 與 osimertinib 相比，由於 FLAURA 試驗之 OS 結果於各研究分析時尚未發表，多未能進行比較；

而 PFS 比較結果則顯示 osimertinib 傾向有較佳結果，其中值得注意的是，在 Jia-Zhou Lin 等人於 2018 年發表的研究中，dacomitinib 為最佳治療的機率在全體及各次族群 分析皆次於 osimertinib，僅在亞裔次族群分析優於 osimertinib。

四、醫療倫理：

本案無系統性收集之相關資料。為彌補現有醫療倫理議題不足之處，本報告摘述 主要醫療科技評估組織評估報告中所彙集的病友意見供作參考：肺癌的各種症狀如疼 痛、虛弱與極度疲勞均對於日常生活產生非常嚴重的負面影響，病人與照護者對於治 療的需求在於減輕症狀、維持生活品質以及停止或減緩病程。而本品能夠提供病人額 外的第一線治療選擇。

此外，本案藥品於衛生福利部中央健康保險署「新藥及新醫材病友意見分享」平 台接獲 1 筆由病友團體透過網路問卷蒐集的調查結果，提供 31 位肺癌病友對於肺癌 治療困境及新治療期待的回覆意見。其中有 61%病友期待新藥能有較佳的療效，39%

期待能改善副作用；整體而言，由於肺癌病人對抗癌細胞擴散的情況相當嚴峻，肺癌 病友對藥物療效的重視程度高於副作用的減少；且由於肺癌已經發展相當多口服標靶 藥物，癌細胞對藥物產生抗藥性成為肺癌病友最大的恐懼。

五、成本效益

(一) 國內藥物經濟學研究

建議者提交一份國內藥物經濟學研究，以健保署觀點，評估 dacomitinib 用於 EGFR 突變晚期 NSCLS 第一線治療的成本效益，比較策略為 gefitinib、afatinib 及 erlotinib，

另外，相對療效參數推估主要參考 ARCHER 1050 試驗及間接比較研究結果，成本參數 主要納入直接醫療成本，並參考健保給付價格進行試算；此研究之基礎案例分析結果 顯示，dacomitinib 相較於 gefitinib、afatinib 及 erlotinib 的 ICER 值分別為 103 萬元 /QALY、97 萬元/QALY 及 135 萬元/QALY，而單因子敏感度分析顯示，dacomitinib 的 整體存活時間相對風險比之推估對成本效益分析結果影響較大，dacomitinib 相對 gefitinib 及 erlotinib 的 ICER 值推估上限會超過 250 萬/QALY。

本報告認為建議者所提出國內藥物經濟學研究之研究主題與設計大致合宜，但因其 部分相對療效參數係採用間接比較結果，本報告認為會因納入分析的不同試驗間受試 者族群的差異性，而導致間接比較結果的不確定性；此外，建議者也未說明其推估之 療效、安全性以及效用值參數是否能反映本土國情。

(二) 其他經濟評估報告

加拿大 CADTH 於 108 年 5 月公告的評估報告中，指出依廠商申請價格估算，

dacomitinib 相較於 gefitinib 未具成本效益，因此認為需調降價格。而英國 NICE 於 108 年 8 月公告的評估報告中，指出 在廠商提供更大的折價後，dacomitinib 相較於 gefitinib、erlotinib 及 afatinib 之校正後 ICER 應可低於 30,000 英鎊/QALY。

六、財務衝擊

(一) 建議者利用人口數推估資料及肺癌發生率等參數進行病人數推估，並假設其中約有 兩成病人不會接受藥物治療，且依市場調查資料推估本品市占率有限，預估未來五 年 109 年到 113 年) 本品使用人數約為 260 人至 290 人；建議者進一步以 ARCHER 試驗之用藥時間推估本品平均使用 14.7 個月，預估本品年度藥費為第一年約 1.16 億 元 至 第 五 年 約 1.59 億 元 ， 並 參 考 市 場 調 查 資 料 及 臨 床 試 驗 資 料 推 估 gefitinib(Iressa^®)、erlotinib (Tarceva^®)及 afatinib(Giotrif^®)的市占率及用藥時間，預估 被本品取代的藥費合計為第一年約 1 億元至第五年約 1.1 億元，以此預估本品對健 保整體財務影響為第一年約 2,000 萬元至第五年約 5,000 萬元。

(二) 本報告直接利用癌症登記資料中非小細胞肺癌人數統計資料推估目標族群人數，以 及將評估時間校正為 110 年到 114 年，並依建議者推估本品市占率，預估未來五年 本品使用人數約為第一年約 280 人至第五年約 330 人，年度藥費為第一年約 1.25 億元至第五年約 1.79 億元；而在取代藥費推估上，本報告參考 ARCHER 1050 試驗 將 gefitinib 的用藥時間由 11 個月校正為 9.2 個月，以此預估本品取代 gefitinib、

erlotinib 及 afatinib 的藥費合計為第一年約 9,900 萬元至第五年約 1.17 億元，因此 整體財務影響為第一年約 2,500 萬元至第五年約 6,200 萬元。此外，本報告認為建

議者財務影響推估最主要的不確定參數為本品市占率，因此若將本品市占率調高為 1 倍進行敏感度分析時，財務影響會提高為第一年約 5,100 萬至第五年約 1.23 億元。

健保署藥品專家諮詢會議後更新之財務影響評估

本報告依據 109 年 6 月健保署藥品專家諮詢會議對本品之初核價格更新財務影響推 估，預估未來五年本品年度藥費為第一年約 1.12 億元至第五年約 1.61 億元，對健保財 務影響為第一年約 1,300 萬元至第五年約 4,400 萬元。

表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料

本案藥品 參考品 1

商品名 Vizimpro^® Iressa^®（以研發廠牌為例）

主成分/含量 Dacomitinib 45 mg, 30 mg, 15 mg Gefitinib 250 mg 劑型/包裝 膜衣錠；塑膠瓶裝、鋁箔盒裝 膜衣錠；鋁箔盒裝 WHO/ATC

碼 L01XE47 L01XE02

主管機關許 可適應症

做為單一療法，適用於帶有 EGFR 突變之局部晚期或轉移性非小細 胞肺癌(NSCLC)成人病人的第一 線治療。

1. 適用於先前已接受過化學治 療後，但仍局部惡化或轉移之 肺腺癌病患之第二線用藥。

2. 適用於具有 EGFR-TK 突變之 局部侵犯性或轉移性之非小 細胞肺癌(NSCLC)病患之第一 線治療。

健保給付 條件

擬訂中 1. 限單獨使用於

(1)具有 EGFR -TK 基因突變之局 部侵犯性或轉移(即第Ⅲ B、Ⅲ C 或第Ⅳ期)之肺腺癌病患之第 一線治療，需檢附依全民健康 保險醫療服務給付項目及支付 標準伴隨式診斷編號 30101B 或 30102B 規定之認證實驗室以 體外診斷醫療器材檢測（IVD）

或實驗室自行研發檢測(LDT) 檢驗之 EGFR 基因檢測結果報 告。

(2) (略)

2. 使用注意事項

(1)用於第一線用藥：病歷應留存 確實患有肺腺癌之病理或細胞 檢查報告，及 EGFR -TK 基因 突變檢測報告。

(2)用於第二線以上用藥：(略) (3)每次處方以 4 週為限，再次處

方時需於病歷記錄治療後相關 臨床資料，如每 4 週需追蹤胸 部 X 光或電腦斷層等影像檢 查，每 8 至 12 週需進行完整療 效評估（如胸部 X 光或電腦斷 層）。

(4)本藥品與 erlotinib (如 Tarceva) 及 afatinib (如 Giotrif)不得併用。

健保給付價 擬訂中 1,037 元/錠

仿單建議 劑量與用法

建議劑量為每日一次口服 45 毫 克。

可伴隨食物或空腹服用。應避免 同 時 併 用 氫 離 子 幫 浦 抑 制 劑

（PPI）與 dacomitinib。可使用局 部作用型制酸劑取代 PPI，或若是 使用組織胺第 2 型（H2）受體拮 抗劑者，在服用 H2 受體拮抗劑 前至少 2 小時或使用後 10 小時，

再服用 dacomitinib。

劑量為 250 mg 錠劑，口服，每天 一次，可空腹或與食物併用。

療程 直到疾病惡化或出現無法接受的

毒性為止。

直到疾病惡化或出現無法接受的 毒性為止。

每療程 花費

擬訂中 每 4 週 29,036 元或

每 30 天 31,110 元 具直接比較試驗

（head-to-head comparison）  具間接比較

（indirect comparison）

近年來，最多病人使用或使用量最多的藥品 目前臨床治療指引建議的首選

其他考量因素，請說明：

註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審 議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據。

表二 主要醫療科技評估組織之給付建議

來源 最新給付建議

CADTH/pCODR

（加拿大）

於民國 108 年 5 月 31 日公告，有條件建議收載 dacomitinib 作為 帶有表皮生長因子受體(EGFR)(exon 19 缺失或 exon 21 L858R 取 代 ) 突 變 之 局 部 晚 期 且 無 法 切 除 或 轉 移 性 非 小 細 胞 肺 癌 (NSCLC)成年病人的第一線治療，且病人需有良好的體能狀 態，治療應持續至發生無法接受之毒性反應或疾病惡化。

※收載條件：成本效果改善至可接受的程度。

PBAC（澳洲） 至民國 109 年 3 月 3 日止查無資料。

NICE（英國） 於民國 108 年 8 月 14 日公告，若廠商同意按照商業協議的藥價 折扣供給藥品，則建議收載 dacomitinib 用於未曾接受治療的帶 有表皮生長因子受體(EGFR)突變之局部晚期或轉移性非小細胞 肺癌成年病人。

註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；

pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2010 年成 立成為 CADTH 的合作夥伴，主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益；

PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；

NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。

【肺欣妥膜衣錠 15 毫克、30 毫克、45 毫克】醫療科技評估 報告

報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期：民國 109 年 08 月 10 日

前言：

近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評估。

為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品查驗 中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中央健 康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健保署 來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為全民 健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。惟報告結論並不代表主 管機關對本案藥品之給付與核價決議。

本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，

讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。

一、疾病治療現況

肺癌泛指發生於肺、支氣管與氣管之惡性腫瘤，為常見且高死亡率之癌症，

根據衛生福利部發布之癌症登記報告[1]，2016 年台灣肺癌新診斷人數為 13,488 人，發生率為所有癌症別第三順位；因肺癌死亡人數為 9,372 人，死亡率在男性 與女性族群均為所有癌症別第一順位。其診斷分類依照組織類型、治療策略和預 後反應的不同，主要分為小細胞肺癌(small cell lung cancer) 和非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 兩大類，其中後者有三大主要類型：肺腺癌 (adenocarcinoma)、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)與大細胞肺癌(large cell carcinoma)。於 2016 年度，此三類肺癌之發生率共約佔肺癌總發生率之 83%，其 中又以肺腺癌佔 68%為最高[1]。若以新診斷案例之分期呈現，2016 年度報告中 非小細胞肺癌依照臨床與病理整併期別的 11,225 筆案例中，第 III 期佔 1,472 例 (13.11%)，第 IV 期佔 5,821 例(51.86%) [2]。

癌症分期是重要的預後指標，現行採用的肺癌分期標準是以美國癌症聯合委 員會（American Joint Committee of Cancer, AJCC）於 2018 年公告啟用的第八版

癌症分期手冊[3, 4]，其基本架構延續過去版本，以腫瘤(T)本身的大小及位置、

是區域淋巴結轉移(N)的侵犯程度與遠端器官轉移(M)的發生做為分期的綜合判 斷依據，分期請參考表三。各項目詳細分期請如附錄一。

表三、美國癌症聯合委員會肺癌分期表

ANATOMIC STAGE/PROGNOSTIC GROUPS

Occult carcinoma TX N0 M0

Stage 0 Tis N0 M0

Stage IA1

T1a(mi) N0 M0

T1a N0 M0

Stage IA2 T1b N0 M0

Stage IA3 T1c N0 M0

Stage IB T2a N0 M0

Stage IIA T2b N0 M0

Stage IIB

T1a to c N1 M0

T2a N1 M0

T2b N1 M0

T3 N0 M0

Stage IIIA

T1a to c N2 M0

T2a to b N2 M0

T3 N1 M0

T4 N0 M0

T4 N1 M0

Stage IIIB

T1a to c N3 M0

T2a to b N3 M0

T3 N2 M0

T4 N2 M0

Stage IIIC

T3 N3 M0

T4 N3 M0

Stage IVA

Any T Any N M1a

Any T Any N M1b

Stage IVB Any T Any N M1c

T: primary tumor; N: regional lymph nodes; M: distant metastasis

隨分子生物學的研究發展，除了早期的化學治療與放射治療，針對具有特定 基因表現腫瘤的標靶治療亦陸續上市。常見用於非小細胞肺癌標靶治療的生物標 記（biomarker）包括 EGFR、ROS1、BRAF、NTRK、HER2、MET、RET、RAS、

PIK3CA、AKT1 和 PTEN 等[5]。其中表皮生長因子受體（epidermal growth factor

receptor, EGFR）發生變異的機率與人種、性別、吸菸習慣以及腫瘤類別高度相 關，在女性、亞洲人以及肺腺癌的病人族群發生率顯著較高[6]。而一項 2004 年 的研究亦指出台灣肺腺癌的病人 EGFR 突變的盛行率可達 55% [7]。若再細分 EGFR 突變的類型，第 19 外顯子缺失（exon 19 deletion）和第 21 外顯子 L858R 置換（exon 21 L858R substitution）約佔所有 EGFR 突變類型的 90% [8]。

非小細胞肺癌依照不同的分期與生物標記表現可使用手術、化學藥物治療

（以下簡稱化療）、放射治療（以下簡稱放療）與標靶治療。整體而言，第 I 期 病人的首選治療為手術，若無法接受手術則可以放療；第 II 期病人亦以手術為 首選，但依照手術中對於腫瘤型態、淋巴轉移、癌細胞殘存等因素，可搭配輔助 治療（adjuvant therapy）如放療、化療等；第 III 期病人的治療主要依照腫瘤的 位置、大小、可否手術切除、是否完全切除癌細胞以及特殊基因表現等因素排定 一系列的療程，包括標靶治療、手術後評估搭配化療/放療的輔助療法、化療/放 療後再手術切除或是根治性(definitive)放射治療加化療等；第 IV 期病人的治療需 加入癌細胞遠端轉移的考量，以及病人既有疾病、體能狀況、病理組織與分子遺 傳特徵等因素，以決定化療、放療、標靶治療或支持性療法等不同處置方式[9]。

根據美國國家癌症資訊網（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）

於 2020 年 2 月發布之指引，具 EGFR 突變之已轉移或晚期非小細胞肺癌的第一 線治療建議如下[9]：EGFR 突變的病人若已開始第一線全身性治療，可先完成療 程。或可直接轉為使用 osimertinib（首選）、erlotinib、afatinib、gefitinib、dacomitinib 或合併 erlotinib, ramucirumab 治療，或是非鱗狀細胞癌且無咳血症狀之病人可使 用合併 erlotinib, bevacizumab 治療，直到病情惡化。

根據歐洲腫瘤醫學會（European Society of Medical Oncology, ESMO）於 2018 年發布並於 2019 年 9 月更新之指引，具 EGFR 突變之已轉移或晚期非小細胞肺 癌的第一線治療建議如下[10]：診斷出第 IV 期具 EGFR 突變之非小細胞肺癌後，

第一線治療可使用 osimertinib、gefitinib、erlotinib（可併用 bevacizumab 或 ramucirumab）、afatinib、dacomitinib 或合併 gefitinib, carboplatin, pemetrexed 治療，

直到病情惡化。

二、疾病治療藥品於我國之收載現況

本品 dacomitinib 是一種全人體表皮生長因子受體（HER）（EGFR/HER1、

HER2 和 HER4）抑制劑，合併抗突變 EGFR 外加外顯子 19 缺失或外顯子 21 之 L858R 取代的作用。Dacomitinib 選擇性且不可逆地結合至其 HER 家族標靶，以 提供更長時間的抑制。Dacomitinib 於 2019 年 12 月 5 日經主管機關核准上市，

共有 3 種規格含量（45 mg/tablet 、30 mg/tablet 和 15 mg/tablet），許可適應症為

「做為單一療法，適用於具有 EGFR 突變之局部晚期或轉移性非小細胞肺癌

（NSCLC）成人病人的第一線治療」[11]。美商惠氏藥廠（亞洲）股份有限公司

台灣分公司（以下簡稱建議者）建議健保給付之適應症內容進一步定義病人期別 為「第 III B、III C 或 IV 期」，且限縮腫瘤型態為「肺腺癌」，三種規格含量皆提 出收載申請。

本品 ATC 碼為 L01XE47，分類屬於 WHO ATC/DDD 目錄中抗癌與免疫調 節劑（L）抗癌藥（L01）其他抗癌藥物（L01X）蛋白質激酶抑制劑（L01XE）；

在 L01XE 分類下，共列出 53 種成分[12]。

進一步於衛生福利部食品藥物管理署「西藥、醫療器材、特定用途化妝品許 可證查詢」網頁[11]搜尋，以與本品 ATC 前五碼「L01XE」相同之 52 種主成分 為關鍵字，其中 37 種主成分已獲得我國藥品許可證；而另以「EGFR」做為適應 症關鍵字並限制註銷狀態為「未註銷」，共獲得 15 種主成分（49 筆許可證）；以

「非小細胞肺癌」做為適應症關鍵字並限制註銷狀態為「未註銷」，共獲得 101 筆許可證。經逐筆檢視，僅 gefitinib、erlotinib、afatinib、osimertinib 與本品同樣 獲准單獨用於帶有 EGFR 突變之局部晚期或轉移性非小細胞肺癌第一線治療之 適應症。此外，bevacizumab 獲准合併療法之適應症，可併用 erlotinib 作為無法 手術切除的晚期、轉移性或復發性且帶有表皮生長因子受體 (EGFR) 活化性突 變的非鱗狀非小細胞肺癌病人的第一線治療。其相關許可適應症與給付規定詳如 表四。

表四 與本案藥品具有相近治療地位之藥品：我國上市[11]與給付狀況[13]

ATC 分類碼/

成分名

我國許可適應症

（與肺癌相關適應症）

劑

型 單位含量 健保現行給付條件

（與本建議案相關內容）

L01XE47 Dacomitinib

（本案藥品）

做為單一療法，適用於 帶有 EGFR 突變之局部 晚期或轉移性非小細胞 肺癌(NSCLC)成人病人 的第一線治療。

膜 衣 錠

45 mg/tablet;

30, mg/tablet;

15 mg/tablet

建議收載中

L01XE02 Gefitinib

適用於先前已接受過化 學治療後，但仍局部惡 化或轉移之肺腺癌病患 之第二線用藥。

適 用 於 具 有 EGFR-TK 突變之局部侵犯性或轉 移 性 之 非 小 細 胞 肺 癌 (NSCLC)病患之第一線 治療。

膜 衣 錠

250 mg/tablet

1. 限單獨使用於

(1) 具有 EGFR-TK 基因突 變之局部侵犯性或轉移 (即第ⅢB、ⅢC 或第Ⅳ 期 ) 之 肺 腺 癌病 患 之 第 一線治療，需檢附依全 民健康保險醫療服務給 付項目及支付標準伴隨 式診斷編號 30101B 或 30102B 規定之認證實驗 室以體外診斷醫療器材

檢測（IVD）或實驗室自 行研發檢測(LDT) 檢驗 之 EGFR 基因檢測結果 報告。

(2) (略)

2. 使用注意事項

(1) 用於第一線用藥：病歷 應留存確實患有肺腺癌 之 病 理 或 細 胞 檢 查 報 告，及 EGFR -TK 基因 突變檢測報告。

(2) (略)

(3) 每次處方以 4 週為限，

再次處方時需於病歷記 錄 治 療 後 相 關 臨 床 資 料，如每 4 週需追蹤胸 部 X 光或電腦斷層等影 像檢查，每 8 至 12 週需 進行完整療效評估（如 胸部 X 光或電腦斷層）。 (4) 本藥品與 erlotinib ( 如

Tarceva) 及 afatinib ( 如 Giotrif)不得併用。

L01XE03 Erlotinib

適 用 於 具 有 EGFR-TK 突變之局部侵犯性或轉 移 性 之 非 小 細 胞 肺 癌 (NSCLC) 病 患 之 第 一 線治療。

適用於已接受 4 個週期 含 platinum-based 第一 線化學療法且尚未惡化 的局部晚期或轉移性肺 腺癌的維持療法。

適用於先前已接受過化 學治療後，但仍局部惡 化或轉移之肺腺癌病患 之第二線用藥。

膜 衣 錠

25 mg/tablet;

100 mg/tablet;

150 mg/tablet

1. 限單獨使用於

(1) 適 用 於 具 有 EGFR-TK 突變之局部侵犯性或轉 移(即第ⅢB、ⅢC 或第

Ⅳ 期 ) 之 肺 腺癌 病 患 之 第一線治療，需檢附依 全民健康保險醫療服務 給付項目及支付標準伴 隨 式 診 斷 編號 30101B 或 30102B 規定之認證 實驗室以體外診斷醫療 器 材 檢 測 (IVD) 或 實 驗 室自行研發檢測 (LDT) 檢驗之 EGFR 基因檢測 結果報告。

(2) ~(4) (略) 2. 使用注意事項

(1) ~(3) (略)

(2) 每次處方以 4 週為限，

再次處方時需於病歷記 錄 治 療 後 相 關 臨 床 資 料，如每 4 週需追蹤胸 部 X 光或電腦斷層等影 像檢查，每 8 至 12 週需 進 行 完 整 療 效 評估 ( 如 胸部 X 光或電腦斷層)。

(3) 本藥品與 gefitinib ( 如 Iressa) 及 afatinib ( 如 Giotrif)不得併用。

L01XE13 Afatinib

適 用 於 具 有 EGFRTK 突變之局部晚期或轉移 性 之 非 小 細 胞 肺 癌 (NSCLC) 患 者 之 第 一 線治療。

適用於在含鉑類化學治 療期間或之後惡化的局 部晚期或轉移性之鱗狀 組 織 非 小 細 胞 肺 癌 (NSCLC)患者。

膜 衣 錠

20 mg/tablet;

30 mg/tablet;

40 mg/tablet;

50 mg/tablet

1. 限單獨使用於：

(1) 具有 EGFR-TK 基因突 變之局部晚期或轉移性 (即第ⅢB、ⅢC 期或第

Ⅳ 期 ) 之 肺 腺癌 病 患 之 第一線治療，需檢附依 全民健康保險醫療服務 給付項目及支付標準伴 隨 式 診 斷 編號 30101B 或 30102B 規定之認證 實驗室以體外診斷醫療 器材檢測（IVD）或實驗 室自行研發檢測 (LDT) 檢驗之 EGFR 基因檢測 結果報告。

(2) (略)

2. 使用注意事項

(1) 用於具有 EGFR-TK 基 因突變之局部晚期或轉 移性肺腺癌之第一線治 療：病歷應留存確實患 有肺腺癌之病理或細胞 檢查報告，及 EGFR-TK 基因突變檢測報告。

(2) (略)

(3) 每次處方以 4 週為限，

再次處方時需於病歷記

錄治療後相關臨床資料 如追蹤胸部 X 光或電腦 斷層等影像檢查，每 8 至 12 週需進行完整療效 評估(如胸部 X 光或電 腦斷層)。

(4) 使用本藥品後，除因耐 受性不良否則不得轉換 類似藥理機轉之其他酪 胺 酸 激 酶 阻 斷 劑 (tyrosine kinase inhibitor, TKI)。

(5) 本藥品與 gefitinib ( 如 Iressa) 及 erlotinib ( 如 Tarceva)不得併用。

L01EX35 Osimertinib

適用於腫瘤具表皮生長 因子受體 (EGFR) 突變 之局部侵犯性或轉移性 NSCLC 病 人 的 第一 線 治療。

適用於治療具有 EGFR T790M 基因突變之局部 侵 犯 性 或 轉 移 性 NSCLC 在 EGFR TKI 治 療期間或之後疾病惡化 的病人。

膜 衣 錠

40 mg/tablet;

80 mg/tablet

建議收載中

L01XC07 Bevacizumab

與 carboplatin 及 paclitaxel 合併使用，可 以 作 為 無 法 切 除 的 晚 期、轉移性或復發性非 鱗狀非小細胞肺癌病人 的第一線治療。

併用 erlotinib，可作為無 法手術切除的晚期、轉 移性或復發性且帶有表 皮 生 長 因 子 受 體 (EGFR) 活化 性 突變 的 非鱗狀非小細胞肺癌病 人的第一線治療。

注 射 劑

25 mg/ml

無肺癌相關給付規定。

限 用 於 轉 移 性 大 腸 或 直 腸 癌、惡性神經膠質瘤 (WHO 第 4 級)-神經膠母細胞瘤。

三、療效評估報告（含文獻回顧摘要）

本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前相關臨床研究結果。

來源 報告日期

CADTH/pCODR

（加拿大） 於 2019 年 5 月 31 日公告，有條件建議收載。

PBAC（澳洲） 至 2020 年 3 月 3 日止查無資料。

NICE（英國） 於 2019 年 8 月 14 日公告，有條件建議收載。

其他實證資料 SMC（蘇格蘭）：於 2019 年 9 月 9 日公告，有條件建 議收載。

Cochrane Library/PubMed/Embase 的搜尋結果。

建議者提供之資料 於 2020 年 2 月 17 日收到建議者提出的送審資料。

註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。

(一) CADTH

（加拿大）

於 2020 年 3 月 3 日以「dacomitinib」為關鍵字於 CADTH/pCODR 網站搜尋，

獲得一筆紀錄。此案為 pCODR 針對 dacomitinib 用於具 EGFR 突變之局部晚期 或轉移性非小細胞肺癌病人第一線治療之評估報告，內容摘錄如下：

Dacomitinib 在加拿大取得的許可適應症為用於具第 19 外顯子缺失或是第 21 外顯子 L858R 取代之 EGFR 突變局部晚期且無法切除或轉移性非小細胞肺癌成 年病人第一線治療。加拿大建議者(Pfizer Canada Inc.)以相同的適應症申請給付。

pERC 評估 dacomitinib 時所參考的文獻主要為一項 dacomitinib 對照 gefitinib 之多國、多中心、隨機分派、開放性、第三期臨床試驗 ARCHER-1050，以及加 拿大建議者提交的一項網絡統合分析（network meta-analysis, NMA），以額外提 供與合併 pemetrexed, cisplatin 療法、afatinib、erlotinib 及 osimertinib 之比較結果。

pERC 依序檢視了 ARCHER-1050 的受試者納入/排除條件、疾病無惡化存活 期（progression free survival, PFS）、整體反應率（overall response rate, ORR）與 整體存活時間（overall survival, OS）。其符合條件的受試者對象為 18 歲以上的新 診斷或復發性（完成前導性或輔助治療後無疾病間隔[disease-free interval]至少 12

個月）非小細胞肺癌成年病人，須具有第 19 外顯子缺失或第 21 外顯子 L858R 取代之 EGFR 突變且尚未經治療。但排除有腦部轉移病史之病人。

試驗主要的療效指標為 PFS，結果顯示 dacomitinib 組相較於 gefitinib 組有統 計上顯著的延長。其他療效指標方面，ORR 未有顯著差異，dacomitinib 組在 OS 的延長（34.1 個月比 26.8 個月）雖達到 p 值小於 0.05，但基於其統計策略之條 件設定^b，此結果不被視為具有顯著差異。加拿大建議者提交的 NMA 結果則顯 示，dacomitinib 與其他 TKI（gefitinib、erlotinib 與 afatinib）相比，一致傾向於 有改善的 OS 與 PFS 結果；但 pERC 亦指出不同試驗之間受試者族群的差異性（納 入或排除腦部轉移病人）與 NMA 結果的不確定性（信賴區間寬廣且包含 null 值），使其無法很有信心地從 NMA 結果得到結論。

ARCHER-1050 試驗中，dacomitinib 組發生三級以上不良事件的機率較高

（51%比 30%），常見不良事件為皮膚反應與腹瀉。臨床指引小組（clinical guidance panel）指出 dacomitinib 組的受試者相較於對照組調降劑量的比率較高，此結果 應納入療效比較的考量，另指出醫師與病人均應完整了解本品毒性的處置，並應 考慮額外的毒性監測。

兩位加拿大醫師（分別來自 Cancer Canada Ontario 與 Lung Cancer Canada [LCC]）提供了臨床意見，其均認為 dacomitinib 具有與現行療法相近的安全性與 病人耐受性，另顯著改善 PFS；即使使用本品必須先進行伴隨式診斷，但對肺癌 病人進行 EGFR 突變檢驗在加拿大已是標準程序；整體而言，本品能夠提供病人 另一種選項，但若未在價格方面有明顯的競爭優勢，不會全面替代現有療法。此 外，醫師亦認為若用於治療有腦部轉移的病人族群，osimertinib 相較於本品是更 適當的品項。兩個病友團體（分別來自 Ontario Lung Association 與 LCC）提供了 病人意見，其強調疼痛、虛弱與極度倦怠是肺癌影響日常生活最大的症狀，而現 有的療法包括類固醇、放療、化療甚至肺移植都只能提供有限度的緩解，且昂貴 又有其他副作用。pERC 亦發現病人與照護者都希望能夠在最不影響日常生活的 狀況下接受治療；此外，病人對於不斷上升的藥費也表達擔憂，認為應該要有更 多市場競爭機制以維持醫療系統的永續性。

針對給付 dacomitinib 用於具第 19 外顯子缺失或是第 21 外顯子 L858R 取代 之 EGFR 突變局部晚期且無法切除或轉移性非小細胞肺癌成年病人第一線治療，

直到發生無法接受之毒性反應或疾病惡化之建議，pERC 認為本品相較於 gefitinib 在 PFS 獲得顯著改善，毒性是可處理的但並非不顯著，且未明顯減損生活品質，

惟未有足夠證據支持 OS 的改善。基於前述結果，pERC 認為 dacomitinib 具淨臨 床效益，加上可在家口服接受治療，係符合病人族群之需求。但建議者提出之建

b ARCHER-1050 試驗設計為依序檢定 PFS、ORR 及 OS；若 PFS 具統計顯著差異，將接續檢定 ORR；若 ORR 具統計顯著差異，再接續檢定 OS。

議給付價相較於 gefitinib 無法達到成本效果要求，且由於與 afatinib 及 erlotinib 之間接比較結果具有不確定性，亦不被認為具有成本效果；因此 pERC 評估結論 為本品須在成本效果改善至可接受程度後，始建議給付。

(二) PBAC（澳洲）

至 2020 年 3 月 3 日止，澳洲藥品給付諮詢委員會（Pharmaceutical Benefits Advisory Committee, PBAC）未釋出相關評估報告。

(三) NICE（英國）[15]

2020 年 3 月 3 日在 NICE 網站以「dacomitinib」為關鍵字搜尋，獲得 1 筆 dacomitinib 用於未經治療之 EGFR 突變非小細胞肺癌病人之報告，其療效評估內 容摘錄如下：

Dacomitinib 在英國的許可適應症為局部晚期或遠端轉移之 EGFR 突變非小 細胞肺癌成年病人的第一線治療。

NICE 評估本品時，用於相同適應症的 TKI 藥品已有 erlotinib、gefitinib 與 afatinib。其中第二代 TKI 藥品 afatinib 因其可延長 PFS 的特性，是英格蘭國民健 康服務（National Health Service, NHS）臨床使用量最多的品項，但同時因其較常 發生不良事件的特性，通常僅用於具有良好體能狀態的病人；臨床專家認為 dacomitinib 也將處於這樣的情況。不過，考量 erlotinib 及 gefitinib 也是臨床實務 中會使用的藥品，NICE 認為 erlotinib、gefitinib 與 afatinib 均可做為 dacomitinib 的比較品。

NICE 評估 dacomitinib 時主要的參考資料為一項多中心、開放性的第三期隨 機分派臨床試驗 ARCHER-1050。其受試者納入條件為未經治療的局部晚期或 遠端轉移之 EGFR 突變（exon 19 deletion 或 exon 21 L858R substitution）非小細 胞肺癌成年病人，並以獨立審查委員會評估之 PFS 做為主要療效指標，OS、

ORR、反應時間、不良事件、至治療失敗時間與健康相關生活品質做為次要療 效指標。相較於比較品申請給付時提供的文獻^c，僅有 dacomitinib 提供以 gefitinib

（第一代 EGFR-TKI）做為對照組之文獻資料；整體而言，評議委員會認為 ARCHER-1050 為一項設計完善並具有高證據品質的試驗。

試 驗 執 行 方面 ， 證 據 審 查 小 組 （ evidence review group, ERG ） 注 意 到 dacomitinib 組相較於 gefitinib 組的女性受試者比例較高（分別佔 64.3%及 55.6%），

c 比較品 erlotinib、gefitinib 與 afatinib 均僅提供與化療相比的文獻資料。

而過去有些研究顯示女性使用 EGFR-TKI 的效果優於男性，因此可能導致研究結 果有利於 dacomitinib 組。但臨床醫師不認為性別是重要的因素。整體而言，評 議委員會仍認為受試者分配達到平衡。

ARCHER-1050 試驗結果顯示 dacomitinib 相較於 gefitinib 能夠顯著改善 PFS

（中位數分別為 14.7 個月及 9.2 個月，HR^d 0.589，95% CI^e 0.47 至 0.74），探索 性分析亦顯示 OS 的改善（兩組中位數分別為 34.1 個月及 26.8 個月，HR 0.760，

95% CI 0.58 至 0.99）。雖然廠商強調從 Kaplan-Meier 整體存活曲線上可看到 dacomitinib 組與 gefitinib 組在第 11 個月有交叉(可能在第 36 個月也有)，可能代 表 dacomitinib 使用於特定次族群的效果較差，但評議委員會仍認同 dacomitinib 相較於 gefitinib 能夠改善 PFS 與 OS。然而針對 OS 的改善，評議委員會亦指出 受試者在停用試驗藥品後，後續接受治療的種類與比例未能反映英國臨床實務情 況，因此不確定後續療法如何影響兩組之間的 OS 結果。

安全性方面，評議委員會注意到在常見不良事件方面，dacomitinib 相較於 gefitinib 有較高的發生率，亦有較多受試者必須調低劑量（分別有 66.1%及 8.0%）。 與 afatinib 的經驗類似，第二代的 EGFR-TKI 都會造成較多的不良事件，臨床專 家亦表示充分了解兩代藥品間的差異，會依據病人的 ECOG 體能分數f選擇藥物，

而這些不良事件在臨床上雖能有效控制，但也減損病人生活品質。評議委員會認 同 dacomitinib 會造成較多不良事件且有較高比例的受試者必須調降劑量，並認 為不良事件對病人生活品質的影響及連帶耗用的醫療資源皆應在成本效果分析 中充分表現。

評議委員會針對 ARCHER-1050 試驗的外推性進行評估，認為其結果能夠充 分反映英國國情。試驗中針對 EGFR 突變雖只納入第 19 外顯子缺失與第 21 外顯 子 L858R 取代兩種類型，但這兩種突變約占 EGFR 突變的 90%，且大多數試驗 也僅納入這兩種類型的病人。雖然亞裔族群為主要受試者族群，且研究中針對種 族的次族群分析結果顯示 dacomitinib 相對於 gefitinib 在亞裔族群更顯著改善 PFS，

但 OS 的 結 果 未 顯 示 出 亞 裔 與 非 亞 裔 族 群 有 明 顯 差 異 。 評 議 委 員 會 認 為 ARCHER-1050 研究設計很重要的特點為排除了腦部轉移的病人，但 EGFR 突變 的病人有一定比例會發生腦部轉移，且這類病人的預後通常較差。相較於 ARCHER-1050，afatinib 與 gefitinib 對照的 LUX-Lung 7 試驗未排除腦部轉移的 病人，而其受試者中有 16%為腦部轉移的病人。

建議者進行了一項網絡統合分析以比較 dacomitinib 與其他比較品(erlotinib 及 afatinib)，其研究方法採用 fractional polynomial network meta-analysis 以反應治

d 風險比（hazard ratio, HR）。

e 95%信賴區間（95% confidence interval）。

f Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status

療過程中隨時間變化的風險比。基於臨床專家意見及過去評議結果，評議委員會 同意建議者對於 gefitinib 與 erlotinib 療效相等的假設。而關於 dacomitinib 與 afatinib 的比較，廠商採用 LUX-Lung 7 試驗結果；對此 ERG 關心兩試驗之間病 人背景資料的差異，特別是不同的亞裔族群佔比以及是否納入腦部轉移的病人；

另外以 fractional polynomial 外推 PFS 與 OS 的結果可能有 overfitting 的風險。因 此評議委員會認為此項 NMA 的結果具有高度不確定性。ERG 另外以固定效益

（fixed-effects）模式進行了一項 NMA，納入 ARCHER-1050 與 LUX-Lung 7 兩 項研究，比較 dacomitinib 與 afatinib 的療效，其結果顯示兩者在改善 PFS 與 OS 的表現均無顯著差異（PFS HR 0.80, 95% CI 0.57 to 1.12；OS HR 0.88, 95% CI 0.61 to 1.29），但同時也指出由於兩項試驗的受試者背景資料差異，其作出的分析結 果具有不確定性。

根據以上研究證據的檢視，NICE 表示在建議者能夠依照其商業協議（藥價 折扣為商業機密）供給藥品的條件下，建議給付 dacomitinib 用於 EGFR 突變之 局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成年病人之第一線治療。

(四) 其他實證資料

1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）[16]

SMC 於 2019 年 9 月 9 日發布一份 dacomitinib 做為單一療法，用於 EGFR 突變之局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成年病人第一線治療的評估報告。

其評估的文獻來源主要為一項多國多中心、開放性、隨機分派第三期臨床試 驗（ARCHER-1050）。其收納受試者的標準為新確診或復發之局部晚期或轉移性 非小細胞肺腺癌成年病人，具有第 19 外顯子缺失或第 21 外顯子 L858R 取代之 EGFR 突變，必須有至少一處可測量病灶且 ECOG 體能分數為 0 或 1 分。受試者 隨機分派至接受每日 dacomitinib 45 mg 或 gefitinib 250 mg 口服治療直到疾病惡 化、更換療法、無法忍受的毒性、低順服性（non-compliance）、退出試驗或死亡 為止。隨機分派的分層因子包括種族（日裔、中國裔、其他亞裔與其他）與 EGFR 突變類型（第 19 外顯子缺失或第 21 外顯子 L858R 取代）。

其主要療效指標為由獨立審查中心（independent radiological central, IRC）評 估之 PFS，結果顯示 dacomitinib 相較於 gefitinib 顯著延長 PFS（中位數 14.7 個 月 vs 9.2 個月，HR 0.59，95%CI 0.47 to 0.74，p< 0.0001）。次族群分析結果亦有 相似的結果，除了在非亞裔族群中，HR 0.89（95% CI 0.57 to 1.39）未達統計顯 著。次要療效指標方面，ORR 在 dacomitinib 與 gefitinib 組分別為 75%與 72%

（p=0.388）；OS 追蹤結果顯示 dacomitinib 組與 gefitinib 組中位數分別為 34.1 個

月與 26.8 個月（HR 0.76，95% CI 0.58 to 0.99），但因為 ORR 差異未達顯著，因 此未計算 OS 分析結果之 p 值。其他次要療效指標如反應持續時間中位數（median duration of response）與至治療失敗時間（time to treatment failure）均顯示 dacomitinib 組的數值較長於 gefitinib 組。

另外建議者提供了間接比較的資料，以 CTONG 0901 試驗結果為背景，假 設 gefitinib 與 erlotinib 的療效無顯著差異；並且進行一項 fractional polynomial NMA，使用 ARCHER-1050 與 LUX-Lung 7 兩項試驗的結果比較 dacomitinib 與 afatinib 的 PFS 與 OS。根據其分析結果，建議者認為 dacomitinib 在這兩項指標 上優於其他三項參考品。

安全性方面，dacomitinib 與 gefitinib 的嚴重不良事件發生率分別為 27%與 22%，其中與治療相關者則為 9.3%與 4.5%；治療中斷的發生率分別為 78%與 54%，

因毒性而必須調整劑量的比率則為 dacomitinib 組 66%（38%降為每日 30 毫克，

28%降為每日 15 毫克）與 gefitinib 組 8.0%（降為隔日服用一次）。常見的不良事 件中，dacomitinib 組發生的機率均高於 gefitinib 組，如腹瀉（87% vs 56%）、甲 溝炎（62% vs 20%）、痤瘡狀皮膚炎（49% vs 29%）與口腔炎（44% vs 18%）。

Dacomitinib 與 gefitinib 最常見的嚴重不良事件為疾病惡化（3.5% vs 4.9%）、嚴 重腹瀉（2.2% vs 0%）與肋膜積水（2.2% vs 0.9%）。

EGFR-TKI 是目前有 EGFR 突變之局部晚期或轉移的非小細胞肺癌第一線療 法，蘇格蘭目前已給付 gefitinib、erlotinib 與 afatinib 三種成分，另 osimertinib 亦 已於評估本案前獲得相同適應症許可。委員會認為 dacomitinib 的主要試驗 ARCHER-1050 具有幾項限制：首先其為開放性試驗，雖然 PFS 由獨立審查中心 評估可避免偏誤，但其他主觀指標如生活品質與不良事件仍無法避免；且其 OS 評估未分析後續療法之比較，亦可能對結果產生影響；受試者的排除條件包括第 19 外顯子缺失與第 21 外顯子 L858R 取代以外的 EGFR 突變類型以及發生腦部轉 移的病人，委員會認為這些因素使得研究的結果外推性受到限制。

委員會認為在參考品比較上，dacomitinib 缺乏與 erlotinib 及 afatinib 的直接 比較，而後兩者在蘇格蘭都較 gefitinib 更廣泛使用。建議者執行一項 factional polynomial NMA 間接比較並認為 dacomitinib 的 PFS 與 OS 均優於其他三個參考 品；但此分析具有數項限制，包括不同試驗之間的設計與追蹤時間長度均不相等，

且受試者的納入排除條件亦不相同，特別是 ARCHER-1050 未納入腦部轉移的病 人，與 LUX-Lung 7 亞洲族群的比例不同以及停藥後後續治療選擇的差異均使 OS 分析結果的不確定性提高。而 NMA 未納入比較的生活品質與安全性亦可能 具有臨床意義。綜合以上考量，委員會認為間接比較的不確定性高，無法得出 dacomitinib 優於 afatinib 的結論。

整體而言，dacomitinib 若納入給付可提供此類適應症病人多一個第一線治療 的選項，相對於 gefitinib，雖然 dacomitinib 會增加安全性的風險但亦顯著延長 PFS，委員會建議在與廠商完成病人用藥可近性方案（patient access scheme）協 議後將本品納入 NHSScotland 給付。

2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法

本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：

以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：

Population

成年病人

Intervention

Comparator

Outcome

Study design

依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2020 年 3 月 3 日，以 dacomitinib、Vizimpro、EGFR mutation、non-small cell lung cancer

（NSCLC）等做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附錄二。

(2) 搜尋結果

在 PubMed、Embase 與 Cochrane Library 搜尋後，共獲得 116 篇文獻，排除 與本品無關以及不符研究設計條件之文獻後，共納入兩篇臨床試驗研究結果與三 篇網絡統合分析，共五篇文獻。

隨機分派臨床試驗

兩篇臨床試驗研究結果為 ARCHER-1050 臨床試驗相關研究報告[17, 18]，為 本品第三期隨機分派臨床試驗，其內容摘錄如下：

此研究為一項多國多中心、隨機分派的開放性第三期臨床試驗。受試者納入 標準為具有 EGFR 突變之新診斷或復發性^g第 IIIB/IV 期非小細胞肺腺癌成年病人，

g 完成前導性或輔助治療後無疾病間隔（disease-free interval）至少 12 個月才出現疾病復發。

應至少有一個病灶為未經放射治療且依照 RESIST 1.1^h評估為可測量者。其中 EGFR 突變限於第 19 外顯子缺失或第 21 外顯子 L858R 取代兩種類型，且不限是 否有 T790M 突變；年齡限制在日本與韓國為 20 歲以上，其他國家為 18 歲以上；

ECOG 體能評分應為 0 或 1 分。排除條件包括病灶混有小細胞肺癌、非典型 EGFR 突變類型、腦部/軟腦膜轉移病史、瀰漫性肺炎或間質性肺病、曾使用過其他 EGFR-TKI 或未控制的心血管疾病。

受試者以 1：1 的比例隨機分派至接受每日一次 dacomitinib 45 mg 或 gefitinib 250 mg 的治療，其隨機分派加入種族（日裔、中國裔、其他亞裔與其他種族）

以及 EGFR 突變類型（第 19 外顯子缺失或第 21 外顯子 L858R 取代）的分層。

每次治療以 28 天為一個週期，若有第 3 級以上與治療相關之不良事件，

dacomitinib 可調降劑量至 30 或 15mg；gefitinib 組可調整頻次為每兩天一次。治 療終點為疾病惡化、改用其他治療方法、無法忍受的毒性、病人無順服性

（non-compliance）、病人退出試驗或死亡。試驗設計的主要療效指標為由獨立審 查中心評估之無惡化存活時間（PFS），次要指標包括醫師評估之 PFS、獨立審查 中心與醫師評估之客觀緩解率（objective response rate, ORR）、整體存活率（OS）、

30 個月存活率、安全性指標與病人生活品質。

此研究共納入 227 名 dacomitinib 組受試者與 225 名 gefitinib 受試者，其中 亞裔分別佔 75%與 78%。兩組受試者在性別分布有較明顯差異，dacomitinib 組 的女性受試者比例較高（64% vs 56%），其他特性如年齡、種族、疾病分期與 EGFR 突變類型分布均相近。治療時間中位數在 dacomitinib 組與 gefitinib 組分別為 15.3 個月與 12 個月，PFS 追蹤時間中位數分別為 22.1 個月與 23.0 個月。

由獨立審查中心評估的 PFS 顯示，dacomitinib 組中位數達到 14.7 個月（95%

CI 11.1 to 16.6），gefitinib 組為 9.2 個月（95% CI 9.1 to 11.0），風險比為 0.59（95%

CI 0.47 to 0.74, p<0.0001），達到統計上顯著差異，PFS 的次族群分析亦顯示一致 的傾向。而客觀緩解率之結果，dacomitinib 組與 gefitinib 組分別為 75%與 72%

（p=0.4234），未達統計上差異。進一步以 EGFR 突變類型區分評估客觀緩解率，

在第 19 外顯子缺失次族群 dacomitinib 組與 gefitinib 組的客觀緩解率分別為 76%

與 70%（p=0.2541）；在第 21 外顯子 L858R 取代次族群則分別為 73%與 74%

（p=0.9025）。

整體存活期在另一篇文獻中[18]報告，dacomitinib 組與 gefitinib 組追蹤時間 中位數分別達到 31.1 與 31.4 個月後，兩組分別有 103 人（45.4%）與 117 人（52.0%）

死亡。整體存活率中位數分別為 34.1 個月（95% CI 29.5 to 37.7）與 26.8 個月（95%

CI 23.7 to 32.1），風險比為 0.760（95% CI 0.582 to 0.993）。雖然研究設計未納入 足夠人數的受試者進行具效力的次族群分析，但初步分析結果仍顯示在不同次族

h Response evaluation criteria in solid tumors version 1.1。

群之間 dacomitinib 組延長 OS 的效果大致傾向較佳。Dacomitinib 組與 gefitinib 組的 OS 中位數在亞裔次族群分別為 34.2 個月（95% CI 30.1 to NRⁱ）與 29.1（95%

CI 25.2 to NR），風險比 0.812（95% CI 0.595 to 1.108）。在停止試驗用藥的受試 者中，dacomitinib 組分別有 63/113（55.8%）與 22/113（19.5%）名受試者繼續 使用化學治療與第三代 EGFR-TKI；gefitinib 組分別有 80/140（57.1%）與 25/140

（17.9%）名受試者使用化學治療與第三代 EGFR-TKI。

表五、ARCHER-1050 之療效指標結果比較

Dacomitinib Gefitinib 風險比 (95% CI) p 值 Data cutoff date: 2016 年 7 月 29 日

治療時間中位數 (月) 15.3 12.0 - -

追蹤時間中位數 (月) 22.1 23.0 - -

PFS 中位數 (月) 14.7 9.2 0.59 (0.47 to 0.74) <0.0001

男性 - - 0.72 (0.51 to 1.02) -

女性 - - 0.50 (0.37 to 0.67) - 亞裔 - - 0.51 (0.39 to 0.66) - 非亞裔 - - 0.89 (0.57 to 1.39) - Exon 19 del 16.5 9.2 0.55 (0.41 to 0.75) - Exon 21 L858R 12.3 9.8 0.63 (0.44 to 0.88) -

客觀緩解率(%) 75% 72% - 0.4234

反應持續時間中位數(月) 14.8 8.3 0.40 (0.31 to 0.53) <0.0001 Data cutoff date: 2017 年 2 月 17 日

追蹤時間中位數 (月) 31.1 31.4 - -

OS 中位數 (月) 34.1 26.8 0.760 (0.582 to 0.993) - 亞裔 34.2 29.1 0.812 (0.595 to 1.108) 0.1879 非亞裔 29.5 20.6 0.721 (0.433 to 1.201) 0.2073 Exon 19 del 34.1 NR 0.880 (0.613 to 1.262) 0.4862 Exon 21 L858R 32.5 23.2 0.707 (0.478 to 1.045) 0.0805 安全性方面，嚴重不良事件發生率在 dacomitinib 組為 27%，常見不良事件 為腹瀉(87%)、甲溝炎(62%)、痤瘡樣皮膚炎(49%)及口腔炎(44%)，常見嚴重不良 事件為痤瘡樣皮膚炎（14%）、嚴重腹瀉（8%）與甲溝炎（7%）；嚴重不良事件 發生率在 gefitinib 組為 22%，常見不良事件為腹瀉(56%)、ALT 上升(39%)與 AST^j 上升(36%)，常見嚴重不良事件為 ALT 上升（8%）與 AST 上升（4%）。劑量調 整方面，dacomitinib 組共有 150 人（66%）降低劑量，其中 87 人（38%）降到 每天 30 mg，63 人（28%）降至每天 15 mg；gefitinib 組則有 18 人（8%）將劑

i NR: not reached

j ALT: alanine aminotransferase; AST: aspartate aminotransferase

量調整為每兩天服用 250 mg。試驗過程中，dacomitinib 組共有 22 人（10%）因 不良事件退出試驗，主要原因為皮膚與皮下症狀與腸胃道症狀，並且有兩人分別 因為嚴重腹瀉與肝膽疾病死亡；gefitinib 組則有 5 人（7%）因不良事件退出試驗，

主要原因為 AST 與 ALT 上升，有一人因乙狀結腸憩室炎併發肺炎死亡。另外在 試驗期間，dacomitinib 組有 1 名受試者發生腦部轉移，gefitinib 組有 11 名。

病人自述生活品質以 QLQ-C30、QLQ-LC13 及 EQ-5D 三項問卷作為評估方 法，超過 90%的受試者完成絕大多數的題目。試驗以指標分數差異大於 10 分作 為具有臨床意義的界線。在症狀改善上，dacomitinib 在胸部疼痛減輕的表現優於 gefitinib（-10.24 vs -7.44，p=0.0235），其他症狀則兩者改善的幅度相似。但在不 良事件的表現上，dacomitinib 的腹瀉（19.88 vs 7.32，p<0.0001）與口內炎（15.09 vs 3.51，p<0.0001）相較於 gefitinib 顯著影響病人的生活品質。病人自述生活品 質的綜合評分結果則認為 dacomitinib 相較於 gefitinib 對於生活品質負面影響較 大（0.20 vs 4.94，p=0.0002），但未達臨床上的顯著差異。相關結果詳如表六。

表六、病人自述生活品質差異

Dacomitinib Gefitinib p 值

胸部疼痛 -10.24 -7.44 0.0235

呼吸困難 -4.89 -4.81 0.9411

咳嗽 -13.61 -12.28 0.3440

手臂肩膀疼痛 -5.58 -4.34 0.2854

其他部位疼痛 -4.05 -5.49 0.3288

腹瀉 19.88 7.32 <0.0001

口內炎 15.09 3.51 <0.0001

分數為與基期相比之結果，減少表示生活品質改善

整體而言，作者認為 dacomitinib 提供優於 gefitinib 的療效，其效果主要展 現在 PFS 與反應持續時間的顯著延長。安全性方面，dacomitinib 引起的不良事 件數量與嚴重度都高於 gefitinib，受試者必須調降劑量的比例也顯著較高，但作 者認為發現的不良事件大都可透過預防性投藥或事後治療得到有效控制。而此研 究的限制包括開放性試驗可能造成的偏誤、未納入具腦部轉移病史的病人、

dacomitinib 組的女性受試者比例偏高。但作者認為透過獨立審查中心判斷腫瘤反 應與透過次族群分析結果解讀，以上限制均不致於造成研究結果的嚴重誤差。

系統性文獻回顧暨統合分析

納入評估的 3 篇網絡統合分析中，有 1 篇比較所有具 EGFR 突變之晚期非小 細胞肺癌適應症第一線療法的相對療效並進行次族群分析；另 2 篇比較不同 EGFR-TKI 用於 EGFR 突變非小細胞肺癌第一線治療之相對療效，其中 1 篇有進

行次族群分析，1 篇僅收錄針對 EGFR 突變非小細胞肺癌病人的臨床試驗。

1. Yi Zhao (2019)[19]

此篇網絡統合分析納入以具有 EGFR 突變之第 III/IV 期或復發非小細胞 肺癌病人為受試者的隨機對照試驗，比較至少兩種第一線療法並且至少包含 以下一種療效或安全性指標：PFS、OS、ORR 或三級以上不良事件。並排除 EGFR 突變非小細胞肺癌僅作為次族群研究、以 EGFR-TKI 做為維持治療或 輔助治療或化療之接續治療、或納入未經監管機關許可療法之臨床試驗。此 分析最後納入 18 項臨床試驗^k共 4,628 名受試者，進行療效與安全性比較，

並針對 EGFR 突變類型（第 19 外顯子缺失或第 21 外顯子 L858R 取代）進 行次族群分析。

所有臨床試驗均納入 PFS 與 OS 分析，10 項臨床試驗納入客觀反應率 分析，11 項臨床試驗納入嚴重不良事件分析。整體而言，osimertinib 在 PFS 與 OS 均為最優傾向的藥品，而三級以上不良事件發生率則以 afatinib 最高。

本品與其他 EGFR-TKI 在研究中的比較結果詳如表七及表八，若數字小於 1 表示比較結果前者傾向優於後者。

表七、全體 EGFR-TKI 療效與安全性比較

EGFR-TKI 比較 Hazard Ratio（95% CI）

無惡化存活期（PFS）

Osimertinib vs Dacomitinib 0.74 (0.55 to 1.00)

Dacomitinib vs Afatinib 0.70 (0.52 to 0.95) Dacomitinib vs Erlotinib 0.65 (0.48 to 0.87) Dacomitinib vs Gefitinib 0.59 (0.47 to 0.75)

Dacomitinib vs Osimertinib

Dacomitinib vs Afatinib

Dacomitinib vs Erlotinib

Dacomitinib vs Gefitinib

k 共納入 osimertinib、dacomitinib、afatinib、erlotinib、gefitinib、icotinib、erlotinib 合併 bevacizumab 治療、gefitinib 合併 pemetrexed 複方化療、以 pemetrexed 為主的化療及不含 pemetrexed 的化 療。以下主要針對台灣已給付之 EGFR-TKI 呈現比較結果。

表八、EGFR 突變類型分析之次族群比較 第 19 外顯子缺失

無惡化存活期（PFS） Hazard Ratio（95% CI）

Osimertinib vs Dacomitinib 0.73 (0.50 to 1.06)

Dacomitinib vs Afatinib

Dacomitinib vs Erlotinib 0.64 (0.42 to 0.96) Dacomitinib vs Gefitinib 0.55 (0.41 to 0.74)

Dacomitinib vs Afatinib

Dacomitinib vs Erlotinib

Dacomitinib vs Gefitinib

無惡化存活期（PFS） Hazard Ratio（95% CI）

Dacomitinib vs Osimertinib

1.66 (1.02 to 2.69)

1.58 (1.11 to 2.25)

Afatinib vs Dacomitinib 1.43 (0.87 to 2.38) Erlotinib vs Dacomitinib 1.30 (0.71 to 2.38) Gefitinib vs Dacomitinib 1.41 (0.95 to 2.08)

此研究結果顯示 osimertinib 與 gefitinib 合併 pemetrexed 複方化療為兩 種傾向於提供最佳療效的第一線療法，而 EGFR-TKI 的安全性整體而言又高 於化療。而此研究的限制如同多數 NMA，受限於不同臨床試驗的設計差異、

追蹤時間長短而具有不可避免的異質性，且此研究收錄的 FLAURA 試驗

（osimertinib vs gefitinib 或 erlotinib）當時的 OS 數據仍未達到研究終點，因 此選擇以 PFS 做為主要研究指標。

2. Jia-Zhou Lin (2018)[20]

此研究以 5 種 EGFR-TKI^l為比較對象，納入以不同 EGFR-TKI 直接比 較或 EGFR-TKI 與化療比較，用於 EGFR 突變非小細胞肺癌病人第一線治療 的試驗並排除 EGFR-TKI 與化療的複合式療法，進行不同 EGFR-TKI 在全體 與次族群的 PFS 分析。最後共納入 9 項臨床試驗，作者先進行異質性分析，

發現高異質性的主要來源是 EGFR-TKI 與化療比較的試驗。

l 以 gefitinib 與 erlotinib 為標準治療，與 afatinib、dacomitinib 及 osimertinib 進行比較。

研究將 gefitinib 與 erlotinib 共同視為標準療法，在全體與次族群中，針 對 PFS 結果，分別與 osimertinib、dacomitinib 及 afatinib 進行比較以及優勢 比序；結果顯示除了在亞裔族群中 dacomitinib 為最具優勢的成分（P-score 75，

HR 0.75，95% CI 0.43 to 1.29）之外，全體或是其他次族群比序均以 osimertinib 為最優，dacomitinib 為次優，分析結果詳如表九。

表九、EGFR-TKI 之 PFS 全體與次族群分析 N

Rank1 p-score, % HR (95% CI)

Rank2 p-score, % HR (95% CI)

Rank3 p-score, % HR (95% CI) Total 3,145

Osimertinib 91

0.71 (0.54 to 0.95)

Dacomitinib

0.80 (0.60 to 1.06)

Afatinib 46

0.96 (0.86 to 1.17) Female 1,749

Osimertinib 88 0.67 (0.46-1.00)

Dacomitinib

0.74 (0.50 to 1.09)

Afatinib 44

0.97 (0.75 to 1.26) Asian 2,421

Dacomitinib

0.75 (0.43 to 1.29)

Osimertinib 71

0.77 (0.45 to 1.34)

Afatinib 65

0.84 (0.60 to 1.17) Nonsmoker 1,876

Osimertinib 87

0.71 (0.50 to 1.01)

Dacomitinib

0.75 (0.52 to 1.06)

Afatinib 40

1.01 (0.79 to 1.29) Del19^* 1,560

Osimertinib 91

0.69 (0.54 to 0.90)

Dacomitinib

0.77 (0.59 to 1.00)

Afatinib 49

0.92 (0.77 to 1.11) * Del19: 第 19 外顯子缺失

作者認為，EGFR-TKI 在女性、亞裔與非吸菸者族群的效果更高，但整 體而言 dacomitinib 與 afatinib 與第一代 EGFR-TKI 在 PFS 未能呈現統計上的 顯著差異。研究限制方面，不同試驗之間的異質性偏高且納入研究的試驗較 少，而由於 FLAURA 試驗時程的關係，此研究未能呈現整體存活期的結果。

3. Franek (2019)[21]

此研究以比較 6 種 EGFR-TKI^m與合併 erlotinib, bevacizumab 治療為研 究目標，納入以 EGFR 突變局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成年病人為受試 者之隨機分派臨床試驗。其指標必須包括 OS 與 PFS。

研究納入 15 項臨床試驗，包括 2,690 名受試者，並且在基本網路（base case network）中僅納入 osimertinib、afatinib、dacomitinib、gefitinib 與 erlotinib 等 5 種 EGFR-TKI 共 5 個臨床試驗ⁿ進行比較，其中 FLAURA 試驗截至此研 究進行為止仍無 OS 資訊，因此 osimertinib 僅納入 PFS 比較。

m Gefitinib、erlotinib、icotinib、afatinib、dacomitinib 與 osimertinib。

n ARCHER 1050、ENSURE、FLAURA、LUX-Lung 6 與 LUX-Lung 7。