Aspirin在糖尿病對於心臟血管疾病初級預防的新進展

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聯絡人:何志聰 通訊處:114台北市內湖區成功路二段325號 三軍總醫院內科部內分泌及新陳代謝科

Aspirin在糖尿病對於心臟血管疾病初級預防的新進展

旻杰 蘇聖強 何志聰 三軍總醫院 內科部內分泌及新陳代謝科

摘 要

在心臟血管疾病中,糖尿病是大家所熟知的主要危險因子,雖然Aspirin已經是臨床使用 上相當普遍的藥物,在糖尿病對於冠心病的次級預防已經有很強的證據來加以佐證,但是直 接針對糖尿病病患的初級預防方面直到最近兩年才有The Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes (POPADAD) Trial、Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes (JPAD) Trial、The Fremantle Diabetes Study、以及香港Leung等人多個的大 型臨床試驗被發表出來。雖然POPADAD及JPAD研究中並沒有發現aspirin在降低心臟血管疾 病風險具有統計學意義,但是在The Fremantle Diabetes Study中便可以發現,aspirin在降低所 有原因死亡及心臟血管疾病死亡為獨立的相關因子,且在子群分析中可以發現在大於65歲的 病人以及男性,aspirin亦可以是降低所有原因死亡的獨立預測因子,在香港Leung等人的研究 中卻發現aspirin不但沒有減少血管事件發生反而增加其傷害比率。在關於aspirin所產生的出 血併發症方面,雖然發現aspirin可以增加出血的機率,但其所佔的比率並不算高,在所有原 因死亡上亦沒有達到統計學上的意義,而香港Leung等人研究中卻發現aspirin可以增加腸胃道 出血的機率,並達到統計學意義。因此,低劑量的aspirin對於糖尿病之心臟血管疾病的初級 預防,雖然在某部分有正面的幫助,但考慮其仍然有出血的風險,所以建議依病患有無腸胃 道出血病史及所含心血管疾病風險因子多寡分別考量使用,使病人獲得最大的益處。

關鍵詞:Aspirin

糖尿病(Diabetes)

心臟血管事件(Cardiovascular events) 死亡率(Mortality)

前言

糖尿病在台灣的盛行率在19歲以上的男性 有3.7%,女性有6.3%,而45歲以上的人口中,

男性達到了7.9%,女性甚至達到了17.3%1。糖 尿病本身就是一個很強的心血管疾病危險因子,

Framingham Heart Study報告中指出糖尿病在冠

心症中的勝算比(odds ratio)男性為1.5,女性為 1.8;而中風的相對危險比(relative risk)在男性中 是1.4,女性為1.72。因心血管疾病死亡的比率,

糖尿病病患對於沒有糖尿病的病患甚至有2至4 倍之多3

Aspirin是目前臨床上使用相當廣泛的藥物,

其抗血小板凝集的機轉也有許多的研究支持。

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在較早的研究之中,aspirin對於心血管疾病的次 級預防(secondary prevention),幾乎獲得一致性 的證據支持其效果4,5。但是對於糖尿病人心血管 疾病的初級預防,aspirin在其中獲得的證據並不 足夠。本篇文章乃就最近幾年的aspirin在糖尿病 病患心血管疾病的初級預防的最新研究進展做 進一步的探討。

本文

糖尿病和心臟血管疾病一直都有著密不可 分的關係,1998年Finnish的一項研究,其研究 對象為1,373個非糖尿病病患及1,059個糖尿病病 患,年齡為45至64歲,追蹤 7年,研究結果顯示 同時患有糖尿病以及之前患有心肌梗塞的病患 死亡率最高,但有糖尿病而之前未患有心肌梗 塞的病患卻與沒有糖尿病而之前得過心肌梗塞 的病患死亡率相當3。2005年Scotland的一項研究 中含有7,052個男性及8,354個女性,年齡介於45 至64歲之間,追蹤25年,其結果亦顯示同時患 有糖尿病以及冠心病的病患死亡率最高,有糖 尿病而未有冠心病的病患與沒有糖尿病而有冠 心病的病患死亡率相當,而糖尿病對於女性的 影響更甚於男性6。這些研究顯示出糖尿病與冠 心病對於未來的死亡率是相當的,更顯示出積 極治療糖尿病的必要性。

在病患罹患糖尿病後,經過40年後整體的 死亡率為50%,但沒有糖尿病病患的死亡率卻只 有10%2,其中糖尿病的病患所增加的死亡率最 主要是在缺血性心臟病和腦血管疾病上面7。目 前所知道的糖尿病對於血小板的影響有促進血 小板的聚集(aggregation)、增加collagen surface receptors的表現、血小板活化的標誌增加、以及 增大thromboxane的合成。高血糖的環境會對身 體產生oxidative stress,進一步使arachidonic acid 產生過氧化反應(peroxidation)而產生具有生物活 性的isoprostanes,這個機轉也和血小板的持續 活化相關8

在抑制血小板作用的部分,aspirin是目前 臨床上使用相當廣泛的藥物,其最主要的作用 機轉是透過Cycloxygenase (COX)的抑制而達到

抗血小板凝集。Aspirin對於心血管疾病的初級 預防及次級預防已經有許多的研究來支持,當 aspirin使用在糖尿病的病患時,目前也有一些大 型的研究來陳述其功效;2002年Antithrombotic Trialists' Collaboration meta-analysis研究中囊括 了287個隨機試驗,比較抗血小板藥物(最主要 是aspirin)和控制組之間的差異共有135,000個 病人,其中比較不同的抗血小板藥物之間的差 異共有77,000個病人,對於含有糖尿病的病人之 中,其次級預防可以達到25%之多,且aspirin不 同劑量間的比較可以發現每天使用75~150 mg 的 病 人 可 以 減 少32%的血管事件風險(odds reduction)發生,每天使用160~325 mg的病人可 以減少26%,每天使用500~1,500 mg的病人可以 減少19%的血管事件風險發生,而每天服用小於 75 mg的病人其血管事件的風險只有下降13%。

但較可惜的是對於初級預防的部分,裡面總共 囊括了九個試驗含有4,961個糖尿病病人,可以 發現血管事件風險可以下降7%,但並未達到統 計學上的意義5

對 於 糖 尿 病 病 患 的 初 級 預 防 中 , 一 直 都 沒有大型的臨床試驗來加以證實,而歐美國家 對於糖尿病病患使用抗血小板藥物的初級預防 也只能採用從次級預防獲得的益處中以及非糖 尿病患族群初級預防的資料做外推的方式來做 建議。因此美國糖尿病醫學會糖尿病治療指引 中,對於糖尿病病患使用抗血小板藥物的初級 預防中所建議的病患標準為:大於50歲的男性 或者是大於60歲的女性並且擁有至少一個主要 的心血管危險因子(包含有心血管疾病的家族 病史、高血壓、抽煙、血脂異常、蛋白尿等),

其所建議的劑量為每天服用75~162 mg(建議等 級為C) 9

在最近兩年之中便有The Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes (POPADAD) Trial、Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes (JPAD) Trial、The Fremantle Diabetes Study、以及香港 Leung等人多個大型的臨床試驗陳述aspirin在糖 尿病初級預防中扮演的角色。表一為這幾個研

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註:ATC=Antithrombotic Trialists' Collaboration meta-analysis; POPADAD=Prevention of Progression of Arterial Disease And Diabetes; JPAD=Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes; FDS=The Fremantle Diabetes Study; HKDRS=Hong Kong Diabetes Registry Study; GI bleeding=Gastrointestinal bleeding; MI= myocardial infarction;

"-" =not available; HR=hazard ratio.

表一:Aspirin治療的研究設計及結果

ATC POPADAD JPAD FDS HKDRS

Year 2005 2008 2008 2009 2009

Country - Scotland Japan Australia Hong Kong

Study design Meta-analysis of Randomised double Randomised open A longitudinal A longitudinal nine randomized blind, 2×2 factorial, label, controlled trial with observational cohort observational study

trials placebo controlled blinded end point study of patients from

trial assessment a postcode-defined

urban community

Patient Patients with Patients aged ≧40 Patients with type Patients with type Patients aged ≧30 population diabetes without years with type 1 2 diabetes without 2 diabetes years with type 2 history of MI or or type 2 diabetes history of atherosclerotic diabetes

stroke and an ankle brachial disease

pressure index ≦0.99

but no symptomatic cardiovascular disease

Aspirin dose 75-650 mg/day 100 mg/day 81 or 100 mg/day 75 or 300 mg/day 75 to 325 mg/day Primary Serious vascular Death from coronary Atherosclerotic Cardiovascular and Combination of outcome events (non-fatal heart disease or stroke, events including all-cause mortality death from a measure MI or non-fatal non-fatal MI or stroke, fatal or non-fatal vascular cause stroke or vascular or amputation above ischemic heart disease, and major vascular

death) ankle for critical limb fatal or non-fatal events vascular

ischaemia, death from stroke, and peripheral events, including

coronaryheart disease arterial disease or stroke

Number 2568 vs 2568 638 vs 638 1262 vs 1277 651 vs 625 1034 vs 4697

(aspirin vs no

aspirin)

Age - 60.3 64.5 64.1 58

Mean diabetes - 6.2 7 4 8.1

duration

Duration of - 6.7 4.37 11.6 4.6

therapy(years)

HbA1C - - - 7.4 -

Conclusion 7% risk reduction Composite end HR: 0.80 (0.58-1.10), All patients: HR: 2.07

(odds ratio), point: P=0.16 All cause mortality: (1.66 to 2.59),

p=ns HR: 0.98 (0.76 to 1.26), HR: 0.53 (0.28 to 0.98), P<0.001

P=0.86 P=0.044

Death from coronary Cardiovascular

heart disease or stroke: mortality: HR:

HR: 1.23 (0.79 to 1.93), 0.3 (0.09 to 0.95),

P=0.36 P=0.041

65-year-old:

All cause mortality:

HR: 0.4 (0.19 to 0.84), P=0.015

Male :

All cause mortality:

HR: 0.34 (0.12 to 0.93), P=0.035

Adverse GI bleeding: 28 (4.4%) GI bleeding: Upper GI bleeding:

events vs 31 (4.9%), P=0.69 12 (0.95%) vs. HR: 2.19

4 (0.31%) (1.53 to 3.15),

P<0.001

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究 的 基 本 資 料 、 實 驗 設 計 、 以 及 結 果 。 在 POPADAD試驗中,有16個Scotland的醫學中心 參與了POPADAD試驗,它為雙盲隨機試驗,為 每日服用aspirin 100 mg、抗氧化劑與安慰劑之 間的比較,參與隨機分組的病人有 1,276人,年 齡皆大於40歲,踝臂指數(ankle brachial index, ABI)為小於或等於 0.99,追蹤時間平均為 6.7 年。在使用aspirin及安慰劑的兩組間各有 638個 病人,在aspirin這一組達到主要的終點(primary end point)的有116 (18.2%)位,安慰劑這一組有 117 (18.3%)位;因為冠狀動脈疾病或者是中風 死亡的病患,在aspirin這一組達到主要終點的有 43 (6.7%)位,安慰劑這一組有35 (5.5%)位,皆 沒有達到統計學上的意義10

JPAD為隨機、開放標籤(open-label)、盲目 終點 (blinded end-point) 的臨床試驗,所使用的 藥物為每日服用81 mg或者是100 mg的aspirin,

主要的終點為任何的動脈粥狀硬化事件,追蹤 時間平均為4.4年。參與試驗的病患都是第二型 糖尿病,年齡介於30至85歲之間,所有參與隨 機分組的有2,539個病人,分至aspirin的病患有 1,262位,而未接受aspirin的病患有1,277位。追 蹤的過程中達到主要終點的病患,在aspirin這一 組的病患有68 (5.4%)位,在未接受aspirin的這一 組有86 (6.7%)位,未達統計學上的意義;因冠 狀動脈或者是腦血管疾病死亡的病患,在aspirin 這一組的病患有1 (0.08%)位,在未接受aspirin的 這一組有10 (0.8%)位,發生事件的病患太少,無 法達到統計學上的能力(power)。但此研究在其 子群分析中,可以發現在65歲以上的這一子群 中其接受aspirin的病患所下降的傷害比率(hazard ratio) 可達32%,並且具有統計學上的意義2

The Fremantle Diabetes Study為postcode- defined縱貫觀察性世代研究(longitudinal observational cohort study),參與初級預防的病 患有651個病人,年齡平均為60.7歲,所用的 aspirin為每天服用75 mg或者是每兩天服用300 mg,平均追蹤11.6年。在追蹤的7,537個人年中,

總共有160 (24.6%)位死亡,其中有70 (43.8%)位 是跟心臟血管疾病有關。若在沒有任何的校正

下,有使用aspirin的病人和沒有使用aspirin的病 人其Kaplan-Meier存活分析中,在log rank test下 並沒有達到統計學上的意義,但若校正過其他 的危險因子下,使用aspirin的病人是減少所有原 因死亡(hazard ratio: 0.53)及心臟血管疾病死亡 (hazard ratio: 0.3)的獨立相關因子。若在大於65 歲這一子群的次分析,未校正過的Kaplan-Meier 存活分析中,aspirin對於所有原因死亡及心臟血 管疾病死亡的關係性依然沒有達到統計學上的 意義;但若校正過後可以發現規則的服用aspirin 對於所有原因死亡是一個顯著的獨立預測因子 (hazard ratio: 0.4)。對於小於65歲這子群的次分 析,對於所有原因死亡及心臟血管疾病死亡的 關係性就沒有統計學上的意義。在性別的差異 上也可以發現男性使用aspirin對於所有原因死亡 也可以是獨立的預測因子(hazard ratio: 0.34);但 這種相關性在女性身上就沒有辦法發現了11

香港Leung等人也從Hong Kong Diabetes Registry收集了5,731個平均年紀為58歲的糖尿病 病患做縱貫觀察性世代研究,平均追蹤了4.6 年。分至aspirin的病患有1,034位,而未接受 aspirin的病患有4,835位,其接受aspirin的劑量為 每日75至325 mg。追蹤的過程中達到主要終點

(血管性死亡、非死亡性心肌梗塞、非死亡性 中風)的病患,在aspirin這一組的病患有138 (13.3%)位,在未接受aspirin的這一組有260 (5.5%)位,使得接受aspirin的病患其傷害比率增 加至2.07。在香港的臨床試驗中對於aspirin所扮 演的角色並沒有看到有明顯的幫助,反而有害 處的可能性產生12

在2009年11月De Berardis等人針對了包含 JPAD及POPADAD在內的6個隨機控制性臨床試 驗進行meta-analysis,主要研究在患有糖尿病且 未得到心血管疾病的病患之中使用aspirin和未使 用aspirin對於主要心血管事件的影響。在這6個 隨機試驗中總共含括了10,117個病患,其中有5 個研究中發現 (9,584個病患),對於主要心血管 事件的影響中aspirin雖然可以使相對危險比下降 至0.90 (95%信賴區間為0.81至1.00)但是其並未 達到統計學上的意義;對於心血管性死亡率來

(5)

說有4個研究含有8,557個病患,統計起來可以使 相對危險比下降至0.94 (95%信賴區間為0.72至 1.23),但是此結果依然沒有達到統計學上的意 義。在這個研究的子群分析中,可以發現只有 男性病患使用aspirin可以使得心肌梗塞的相對危 險比下降至0.57,並達到統計學上的意義;而女 性的子群分析中,便沒有相關的發現13

針對aspirin的不良事件(adverse event),這些 大型的研究也有加入探討。在Antithrombotic Trialists' Collaboration研究中,雖然沒有將aspirin 獨立分別出來,但可見其接受抗血小板治療的 病人和控制組的病人之中,非致死性的顱外出 血比率有明顯變高(440 (0.93%) vs 262 (0.56%)),

但是對於死亡性顱外出血的病患則無統計學上 的意義(95 (0.2%) vs 71 (0.15%))5。在POPADAD 研究中,產生腸胃道出血的比率在aspirin這一組 和 安 慰 劑 這 一 組 分 別 有 有28 (4.4%)人及31 (4.9%)人,而在腸胃道症狀方面則分別為73 (11.4%)人及94 (14.7%)人,皆沒有達到統計學上 的意義10。JPAD研究中,腸胃道出血的部分在 aspirin這一組的病患有12 (0.95%)位,在未接受 aspirin的這一組有4 (0.31%)位,其出血性中風及 嚴重性腸胃道出血的部分,在接受aspirin和未接 受aspirin的病患分別有10 (0.79%)位及7 (0.55%) 位,統計學上也沒有意義了2。香港Leung等人的 研究中,可以發現接受aspirin的病患其產生上腸 胃道出血的病患佔了4.3%,而未接受aspirin的病 患有1.4%出現上腸胃道出血的併發症,其傷害 比率亦上升到2.19並達到統計學上的意義12。在 De Berardis等人的meta-analysis中,發現在使用 aspirin的病患中對於任何原因的出血 ( 3個臨床 試驗,總人數 7,281人)所產生的相對危險性可以 達到2.50,腸胃道出血 ( 3個臨床試驗,總人數 4,846人)的相對危險性可以達到2.11,但這2項結 果皆未達到統計學上的意義13

討論

在以前很少有專門設計給糖尿病病患對於 心臟血管疾病初級預防的大型臨床研究,台灣 本土的相關資料也相當缺乏14,而歐美的糖尿病

指引也多半是靠著次級預防研究結果的外推或 大型研究中的糖尿病子群再分析的結果來做成 結論,最近的兩年才有多個較大型的研究發表,

但 其 中 的 研 究 結 果 依 然 是 有 各 自 的 限 制 。 在 POPADAD研究中,所選入的病患本身就是較高 危險的一群病患,其選入的病人ABI皆要小於或 等於0.99,這便要考慮是否這些病人本身就有無 症狀性的周邊血管病變,也使的這一個研究有 偏向次級預防的問題。另外,這研究本來預計 的事件發生率為每100個人年中就有8至12個事 件發生,實際做實驗卻發現每100個人年中只有 2個事件發生,也使的POPADAD研究所收集的 病人數不足因而無法到達能達到統計學上意義 的1,600人,數據呈現的能力(power)也就不夠 了15,16

在JPAD研究中,明顯發現即使是沒有使用 aspirin的那一組人,其事件發生率也只有每100 個人年1.7個事件而已,較預期的每100個人年 5.2個事件低了許多,雖然這篇文章證實了日本 人心血管事件的低發生率,但也因此讓收集病 患的數量不夠多,以致數據呈現的能力(power)

不夠15,17。即使是發生率太低,但還是可以在65

歲以上這一個子群病患中發現aspirin仍然可以減 少所有的動脈粥狀硬化事件。這也是目前所發 表的前瞻性研究的文章中,少數的亞洲人數據,

可 能 會 比 歐 美 國 家 的 數 據 更 能 符 合 國 人 的 狀 況。

The Fremantle Diabetes Study中,可以發現 到對於初級預防的部分,aspirin的使用可以使 所有原因死亡及心臟血管疾病死亡降低並達到 統計學上的意義,其中在男性及大於65歲的人 中,使用aspirin也可以降低所有原因死亡的風險 比率11,但其個案數相較於前兩個研究是比較偏 少的。

在De Berardis等人的meta-analysis中,雖 然對於主要心血管事件以及心血管性死亡率並 沒有達到統計學上的意義,只有男性病患使用 aspirin可以使得心肌梗塞的相對危險比下降至 0.57。對於出血的併發症來說,雖然相對危險性 有所增加但仍然未達統計學上的意義。

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在上述POPADAD及JPAD兩個研究以及De Berardis等人的meta-analysis中另外要考慮的問 題是追蹤的時間不夠長,事件的發生次數不夠 多,也因此無法達到統計學上的意義,而The Fremantle Diabetes Study的平均追蹤時限延長為 11.6年後,就可以開始看到統計學上的意義,這 一個研究也加強了學會指引的證據力。

在香港Leung等人的研究中卻發現在接受 aspirin的病患會使得血管事件傷害比率增加至 2.07。雖然此研究為縱貫觀察性世代研究,並 非為隨機試驗,會有不可避免的選擇性偏差出 現,而且追蹤時間較短,這些情況亦會影響研 究結果,但因為是華人的研究,仍然深具參考 價值。

臨床的使用上,aspirin的不良事件(adverse event)中最容易引起大家注意的問題是出血的危 險性,雖然POPADAD研究中並沒有發現aspirin 會增加腸胃道出血的風險;在JPAD研究中卻又 發現使用aspirin的病人中腸胃道出血的人數比率 雖然只有0.79%但仍然有偏多的現象,從這兩個 研究之中又可以發現,使用aspirin並不會增加 病患的死亡率,相對的,在De Berardis等人的 meta-analysis中卻可以發現aspirin會增加腸胃道 出血以及任何原因出血的風險,但並未達到統 計學上的意義;在香港Leung等人的研究中也可 以發現到華人服用aspirin後會有增加傷害比率並 達到統計學上意義的問題。在這兩個研究中可 以發現到對於aspirin的使用上仍然可能會產生出 血的風險。

在劑量的選擇上,目前的研究也發現,當 aspirin的劑量在80~325 mg/day時,即可有效抑 制COX-1達95%以上;若劑量達到500 mg/day以 上時,則會對COX-2產生抑制的效果。而藥物 對COX-1和COX-2所產生的選擇性抑制,又分 別使腸胃道或心血管不良反應的危險性上升。

此外,東方人和西方人之間亦存在著種族的差 異,很多東方人的用藥劑量要比西方人小,因 此,aspirin最佳的使用劑量還需要更多的研究加 以佐證14。目前本國的2010糖尿病臨床照護指引 中對於aspirin使用的建議為:低劑量的aspirin(每

日75-162 mg)建議使用於超過40歲的第1型或第2 型糖尿病人,或另具心血管危險因子(包含有 心血管疾病家族史、高血壓、吸菸、血脂異常 或微量白蛋白尿等);低於30歲的病人,則不 建議使用;低於21歲的病人,禁止使用,以免 增加Reye's Syndrome的風險18

除了以上的研究之外,目前正在進行的研 究還有:ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes, International Standard Randomized Controlled Trial) 和 ACCEPT-D (Aspirin and Simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trial in Diabetes) 兩個臨床試驗。ASCEND試驗中總共納入了 10,000個人,而ACCEPT-D試驗中總共納入了 5,170個病患,在人數上面或許可以獲得更有力 的證據來佐證aspirin在糖尿病心血管事件中初級 預防的角色19-21

結論

無 庸 置 疑 的 糖 尿 病 本 身 就 是 一 個 會 造 成 心血管風險的重要危險因子,在次級預防上面 aspirin使用於糖尿病的病人身上也有強大的證據 力。本篇文章中也陳述aspirin在沒有罹患過心血 管疾病的糖尿病病人中扮演初級預防的角色,

經過近幾年針對糖尿病病患的研究,有部分證 據表示低劑量的aspirin可以針對特定族群(大於 65歲男性)有達到初級預防的效果,在致死性 出血併發症中亦無發現有統計學意義的相關資 料。可是在華人的研究中卻發現aspirin不但沒有 降低風險,反而還增加了心血管事件以及產生 較高的腸胃道出血機會。因此,低劑量的aspirin 對於糖尿病人之心臟血管疾病的初級預防,在 某些部分依然有正面的幫助,但考慮其仍然有 出血的風險,所以建議依病患有無腸胃道出血 病史以及所含心血管疾病風險因子多寡分別考 量使用,使病人獲得最大的益處。

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Min-Jie Wen, Sheng-Chiang Su, and Chih-Tsueng He

Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Tri-Service General Hospital, Taipei, Taiwan

Diabetes is well known to be the major risk factor of cardiovascular disease (CVD). The clinical use of aspirin is already quite common in diabetes for secondary prevention of coronary heart disease under much strong evidence being corroborated. In recent two years, there were several large-scale clinical trials published for the clinical use of aspirin directly to diabetic patients in primary prevention. Although there was no statistically significant data of aspirin in reducing the risk of CVD, aspirin was an independent associated factor in reducing all-cause mortality and CVD mortality reported in the Fremantle Diabetes Study (FDS). Aspirin was also an independent associated factor in reducing all-cause mortality in the subgroup analysis of more than 65-year-old patient, as well as men in the FDS. But in the study of Leung et al. in Hong Kong, aspirin had not only failed to reduce vascular events but also increased their hazard ratio. Although aspirin could increase the chance of bleeding, the risk was not high, and the all-cause mortality didn't reach the statistical significance, neither. Otherwise, in the study of Leung et al., aspirin could increase the chance of gastrointestinal bleeding, and reached statistical significance. Therefore, the low-dose aspirin for primary prevention of CVD in diabetic patients has a certain part of the positive help, but there is still the risk of bleeding. It is proposed to do in accordance with the use of patients with the number of risk factor of CVD and previous history of gastrointestinal bleeding, in which patients receive the maximum benefits. ( J Intern Med Taiwan 2010; 21: 235-242 )

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