中 華 大 學

146  Download (0)

Full text

(1)

中 華 大 學 碩 士 論 文

生物製劑先導工廠疫苗製程空間 規劃設計之研究

A study for the manufacture space layout of biological pilot plant on vaccine facility

系 所 別:營 建 管 理 研 究 所 學號姓名: M09516048 林 海 明 指導教授: 蕭 炎 泉 博 士

中華民國 九十六 年 八 月

(2)

誌 謝

感謝指導教授蕭炎泉老師在論文撰寫過程中悉心的用心指導與建 議,我衷心銘感師恩,感謝您!

感謝呂意達教授、廖國裕教授、余文德教授,論文口試時之斧正 及鼓勵,提供之修正及補正意見,使本研究更嚴謹及完整。

感謝所內楊智斌老師、吳卓夫老師、劉福勳老師、鄭紹材老師、

楊錫麒老師、石晉方老師,在我求學過程時給我的教導。

感謝國內疫苗研發專家莊再成博士、周文祥博士於論文撰寫過程 中給予指導指正,感謝許常吉建築師事務所李賢崙經理、富台工程股 份有限公司邱旭生、蘇智信、周烱明經理等生物製劑工廠規劃設計專 家於論文撰寫過程中提供寶貴意見與幫助,使本論文得已更臻完整。

最後要感謝的是雙親的撫育,岳父母的鼓勵;深愛的妻子惠平及 兒女永汶、琬庭,沒有你們精神支持,就沒有此論文之完成並向所有 愛護照顧我的人,希望與你們一同分享這份喜悅與成果,謝謝你們。

林海明謹誌於 2007.07 誌 謝

(3)

摘 要

關鍵字:生物製劑工廠、製程空間、無菌潔淨室。

生物科技產業為二十一世紀先進國家科技發展重點之一,雖疫苗 產業具備高報酬率、高風險的特質,然卻是台灣極富競爭力的生技產 業。面對新興與再興傳染病一波波侵襲而來,台灣生物製劑先導工廠 的興建是防疫的重要里程碑,為國人免於傳染病威脅及促進生技產業 發展之重要堡壘。

人用疫苗在生產製程中,因產品品質要求嚴謹,製程過程的環境 要求嚴格,疫苗製程空間需求皆須使用無菌潔淨室空間。國內對生物 製劑疫苗製程空間的研究資料不足,國內建築規劃設計者對生物製劑 疫苗製程空間相關知識相當模糊,為因應下一波生物科技產業革命,

對生物製劑工廠疫苗製程空間規劃之研究更刻不容緩。

本研究藉由文獻回顧、問卷調查、專家訪談及資料彙整,瞭解生 物製劑先導工廠疫苗製程空間於規劃設計時的主要需求項目,藉德爾 菲問卷調查探討生物製劑先導工廠疫苗製程空間的重要規劃設計項 目,設計者可透過本研究建立之檢核表掌握疫苗製程空間的需求,建 立正確的設計程序,並提供設計者作為往後生物製劑工廠疫苗製程空 間設計之參考依據。本研究期望改良現有「生物製劑先導工廠」疫苗 製程空間規劃設計資訊之不足,達到疫苗製程操作者及產品的安全效 率之提高,藉由硬體建築之提昇而改善國內疫苗研發製造達世界一流 水準。

(4)

ABSTRACT

Keywords: Vaccine Factory, Manufacture Space, Sterile Clean Room

Biological industry is one of key issue on national science and technology development for the 21st century in Taiwan. Though vaccine industry has high reword and high risk feature, the biological technology industry is one of competitive advantage in Taiwan. With emerging and reemerging infectious diseases appearing one after another, the construction of biological pilot plant is a significant milestone of epidemic prevention in Taiwan. The biological pilot plant is an important bastion that prevents our citizens from the threat of infectious diseases.

Due to strict demand for product quality and manufacturing environment during the process of manufacturing human vaccine, it requires a sterile clean room for manufacture space for vaccine facility.

Currently related information and relevant studies about manufacture space of vaccine facility is insufficient. General engineers do not have clear guidance for biological plant design. In order to prepare for next biological technology revolution, the study on biological plant design is an immediately need to achieve this task.

The literature review, questionnaire investigation, expert interview and information collection are used in this study to find out the major demand items in design biological pilot plant. Through the Delphi questionnaire, the important design items are investigated for biological pilot plant design.

Through the help of this study, the inconvenient of insufficient information of biological pilot plant can be improved, the manufacture security can be promoted, and the vaccine manufacture can achieve the pioneer stage of the world.

(5)

目 錄

第一章 緒論 01

1.1 研究背景 01

1.2 研究動機 01

1.3 研究目的 02

1.4 研究範圍 02

1.5 研究方法 03

1.6 研究流程 04

第二章 文獻回顧 06

2.1 生物製劑工廠 06

2.1.1 生物製劑的定義 06

2.1.2 生物製劑的種類 06

2.1.3 生物製劑工廠廠房佈置與空調規劃 06 2.1.4 生物製劑工廠製程設計 08 2.1.5 生物製劑工廠確效文件的建立 08 2.1.6 生物製劑工廠法規 10

2.2 潔淨室與微環境 11

2.2.1 潔淨室的定義 11

2.2.2 潔淨室的基本概念 12

2.2.3 潔淨室之潔淨度等級 13

2.2.4 潔淨室之型式 14

2.3 生物安全實驗室 16

2.3.1 生物安全的定義 16

(6)

2.3.2 生物安全等級 16 2.3.3 實驗室生物安全等級的區分 17

第三章 訪談及問卷調查 22

3.1 問卷設計 22

3.2 問卷調查 23

3.3 問卷結果分析 24

第四章 生物製劑先導工廠案例分析與探討 27 4.1 生物製劑先導工廠案例面積表 27 4.2 生物製劑先導工廠內部動線分析 28 4.2.1 先導工廠製程區進出動線 29 4.2.2 行政及研究人員進出動線 30 4.3 細菌性疫苗及病毒性疫苗先導工廠規劃說明 30 4.4 生物製劑區先導工廠規劃說明 35

4.5 CGMP 檢討 38

4.5.1 細菌性疫苗及病毒性疫苗區 CGMP 檢討 38 4.5.2 生物製劑區 CGMP 檢討 39

4.6 小結 39

第五章 生物製劑先導工廠疫苗製程空間規劃設計之探討 41 5.1 疫苗製程空間規劃之團隊 41 5.2 疫苗製程空間規劃設計理念及構想 42 5.3 疫苗製程空間規劃設計原則 42 5.3.1 疫苗製程空間規劃設計空間需求 43 5.3.2 疫苗製程空間隔間規劃設計原則 45 5.3.3 疫苗製程空間空調規劃設計原則 50 5.3.4 疫苗製程、公用設備系統規劃設計原則 53

(7)

5.3.5 疫苗製程空間電力、警報及監控系統規劃設計原則 57 5.3.6 疫苗製程空間給、排水及除污、滅菌消毒系統規劃

設計原則 59

5.4 疫苗製程空間相關儀器設備彙整 61

第六章 專家驗證 65

6.1 問卷設計 65

6.1.1 問卷設計內容架構 66

6.1.2 問卷研究對象 66

6.2 資料分析方法 67

6.3 彙整分析及討論 68

6.4 小結 79

第七章 結論與建議 80

7.1 結論 80

7.2 貢獻 81

7.3 建議 81

參考文獻 83

附錄一 規劃設計檢核表 85

附錄二 問卷調查範例 95

附錄三 專家問卷調查範例 98

附錄四 專家驗證問卷結果信度分析 114

(8)

表 目 錄

表 2.1 確效工作之範圍 10

表 2.2 美國聯邦標準 209D 潔淨室規格 14 表 3.1 生物製劑先導工廠疫苗製程空間評估項目問卷調查表 24

表 3.2 問卷調查統計表 25

表 4.1 生物製劑先導工廠面積表 27 表 6.1 專家問卷調查統計表一 69 表 6.2 專家問卷調查統計表二 71 表 6.3 專家問卷調查統計表三 73 表 6.4 專家問卷調查統計表四 75 表 6.5 專家問卷調查統計表五 77 表 6.6 專家問卷調查統計表六 79

(9)

圖 目 錄

圖 1.1 研究流程圖 05

圖 3.1 問卷調查統計圖 25

圖 4.1 生物製劑先導工廠內部動線圖 28 圖 4.2 製程空間產品生產動線及廢棄物動線 29

圖 4.3 製程流程圖 30

圖 4.4 疫苗先導工廠平面佈置圖 31

圖 4.5 潔淨度等級區分 32

圖 4.6 污染及潔淨走道區分 32

圖 4.7 人員動線 33

圖 4.8 原料動線 33

圖 4.9 產品動線 34

圖 4.10 設備動線 34

圖 4.11 廢棄物動線 35

圖 4.12 生物製劑區氣壓差(Air Pressurization) 35 圖 4.13 生物製劑區潔淨度等級區分 36 圖 4.14 生物製劑區人員動線 36 圖 4.15 生物製劑區原料及成品動線 37 圖 4.16 生物製劑區產品及包裝材料動線 37 圖 4.17 生物製劑區廢棄物動線 38

圖 5.1 走廊設置防撞板 45

圖 5.2 地板舖面與牆角施作圓弧角 46 圖 5.3 天花板與牆角施作成圓弧角 47

(10)

圖 5.4 天花板開口與設備管線間填縫 47 圖 5.5 門框門扇銲接處需滿銲拋光 48 圖 5.6 維修層使用鋼板材質 49 圖 5.7 維修層規劃維修走道 49

圖 5.8 走廊視窗設置 50

圖 5.9 空調冰水主機 51

圖 5.10 溫溼度控制 51

圖 5.11 送風管側加裝高效率過濾網 51 圖 5.12 排氣側須加裝 Bag in/Bag out Hepa 52 圖 5.13 製程廢氣採不銹鋼管排氣 52 圖 5.14 室內壓差 Sensor 53 圖 5.15 送排風管採不銹鋼連接氣密工法 53 圖 5.16 發酵培養製程設備 54 圖 5.17 分離回收製程設備 54

圖 5.18 製程水系統設備 55

圖 5.19 製程注射用水連接接頭 55

圖 5.20 高壓蒸氣滅菌鍋 55

圖 5.21 緊急發電機設備 56

圖 5.22 製程中央廢液處理系統 56 圖 5.23 衛生等級不銹鋼製程管路 57 圖 5.24 不斷電系統(UPS) 57 圖 5.25 進入製程空間撒水系統採用不銹鋼軟管 58 圖 5.26 裝設之照明採上掀式燈具 58

圖 5.27 管路包覆保溫層 59

圖 5.28 管路包覆絕緣材料與防震保護 60

(11)

圖 5.29 污水處理系統(一) 60

圖 5.30 污水處理系統(二) 61

圖 5.31 空氣浴塵室(Air Shower) 61 圖 5.32 傳遞箱(Pass Box) 62 圖 5.33 冷房(Cold Room) 62 圖 5.34 緊急沖淋洗眼設備 63 圖 5.35 生物安全操作櫃(Biological Safety Cabinet) 63 圖 5.36 高壓蒸氣滅菌鍋(Autoclave) 64

圖 5.37 冷凍乾燥機 64

圖 6.1 問卷研究對象人數統計圖 67

(12)

第一章 緒論

1.1 研究背景

生物科技產業為二十一世紀先進國家科技發展重點之一,美國國 家衛生研究院更指出疫苗研發是生物科技產業重要一環,雖疫苗產業 具備高投資、高風險的特質,然卻是台灣極富競爭力的生技產業。面 對新興與再興傳染病一波波侵襲而來,台灣生物製劑先導工廠的興 建,可說是我國防疫的重要里程碑,成為國人免於傳染病威脅,保障 國人健康福祉,及促進生技產業發展之重要堡壘[1]。

1.2 研究動機

二十一世紀初藉著世界生物基因科技界全體之力分工合作完成了 人類染色體定序解開人類 DNA 之謎,也正式宣告二十一世紀為生物科 技的時代,生物科技的研究逐漸受大眾重視並形成焦點,生物科技為 繼石油、航空、電子、電訊產業後最具開發潛力之產業,也是國內重 點產業發展之趨勢。

生物製劑的研發是需藉助先導工廠來製程確效,就建築而言,規 劃設計、施工、維修、管理生物製劑工廠是生物科技技術中重要的一 環。本研究以探討生物製劑工廠疫苗製程空間作為日後生物製劑先導 工廠疫苗製程空間規劃設計之參考,希望能藉由硬體建築之提昇而提 昇國內疫苗研發製造達世界一流水準。

本研究動機因國內對生物製劑疫苗製程空間的研究相當有限且資 料不足,政府在極力倡導生物科技之際,周邊支援產業卻未見配合提 昇,任何技術產品之形成,往往與建築業息息相關,此刻生物科技快

(13)

速發展之際,國內建築規劃設計工作者對生物製劑疫苗製程空間觀念 相當模糊,為因應下一波生物科技產業革命,針對生物製劑工廠疫苗 製程空間規劃設計之研究更刻不容緩。

1.3 研究目的

本研究在探討人用疫苗在生產製程中,因疫苗產品要求嚴謹,製 劑過程的環境要求嚴格,疫苗製程空間皆須使用潔淨室等級 100、

1000、10000 級之無菌潔淨室空間,研究目的如下:

一、本研究透過次級資料分析、實際案例探討、資料彙整分析,掌握 生物製劑工廠疫苗製程空間規劃設計階段之的主要需求項目,並 經與各方面專家學者深入探討後,掌握生物製劑工廠疫苗製程空 間的需求,建立正確規劃設計程序。

二、本研究透過問卷調查,探討目前生物製劑先導工廠疫苗製程空間 在規劃設計時,一致認為重要的規劃設計項目之排序,完成與規 劃設計階段相關空間、設備、系統重要性之分析,及疫苗製程區 主要設備資料之蒐集。

三、本研究透過專家問卷調查及專家驗證結果,並經由信度分析及總 分平均值計算,建立生物製劑先導工廠疫苗製程空間規劃設計階 段檢核表,希望對日後生物製劑工廠規劃設計者提供最佳的幫助。

四、本研究補充現行規劃、設計之不足,提供生物製劑工廠決策者及 規劃者之參考,減少日後施工階段業主需求變更設計次數,期使 工程如質如期完成以因應新興與再興傳染病的威脅。

1.4 研究範圍

(14)

製程確效、品管、品保、維護等,皆須要有特殊使用的硬體(建築、

設備)及專業素養背景的軟體(人、物),尤其在疫苗製程空間、研發 空間、品管實驗空間之硬體而言,皆須在菌類嚴格控管之下,才能完 成高標準之要求,本研究範圍如下:

ㄧ、本研究以生物製劑人用疫苗製程無菌潔淨空間規劃設計層面為研 究範圍,主要分析內容包括生物製劑先導工廠疫苗製程空間之整 體規劃設計、隔間設計、設備系統等項目。

二、因國內生物醫學及疫苗研發技術發展正起步時期,實際案例蒐集不 易,僅就細菌疫苗製程區、病毒疫苗製程區及生物製劑製程區等 三大類生物製劑先導工廠無菌潔淨管制空間為研究範圍,另生物 安全等級三實驗室、衛生等級不銹鋼管路自動銲接、無菌潔淨環 境控制、通過確效查廠屬專門學理,僅作小部分探討。

三、另針對「生物製劑先導工廠」實務規劃設計案例,進行潔淨度區 域、人流進出動線、物流進出動線、製劑產品流進出動線、廢棄 物流、氣流等六項規劃設計之基礎探討[2]。

1.5 研究方法

本研究藉由次級資料分析法、問卷調查與訪談法及案例分析,掌 握生物製劑先導工廠疫苗製程空間於規劃設計時的主要需求項目,藉 德爾菲問卷調查掌握目前生物製劑先導工廠疫苗製程空間在規劃設計 時的重要規劃設計項目,以利後續正確完成本研究之最後目標。

一、次級資料分析法

蒐集整理相關生物製劑工廠之法規、期刊與論述、研究及報 告,以瞭解不同類型及規模之生物製劑工廠,並瞭解不同生物製

(15)

劑工廠規劃設計要點及相關法規,以為研擬本研究課題的基礎。

二、問卷調查與訪談法

本研究是藉由文獻回顧、問卷調查、專家訪談及資料彙整後,

瞭解生物製劑先導工廠疫苗製程空間於規劃設計時的主要需求項 目,藉此問卷調查瞭解目前生物製劑先導工廠疫苗製程空間在規 劃設計時,一致認為重要的規劃設計項目,以利後續正確完成本 研究之最後目標。本問卷調查係以曾經參與生物製劑先導工廠規 劃設計階段之人員,及生物製劑先導工廠相關使用研究人員,及 工廠經理人為主要問卷對象。

三、案例分析

本研究將蒐集生物製劑先導工廠疫苗製程空間之案例,進行 疫苗製程空間之清淨度分區、人流進出動線、物流進出動線、製 劑產品流進出動線、廢棄物流、空氣流等六項規劃設計之分析及 探討。

四、德爾菲專家問卷調查法

除了以問卷調查探討生物製劑先導工廠疫苗製程空間於規劃 設計階段之重要因子外,本研究亦擬採德爾菲法以專家問卷之方 式掌握目前生物製劑先導工廠疫苗製程空間在規劃設計時的重要 規劃設計項目,使本研究更具正確性、實用性及可信度,以力求 確保其於實務之可行性。

1.6 研究流程

本研究流程如圖 1.1 所示:

(16)

圖 1.1 研究流程圖

(17)

第二章 文獻回顧

2.1 生物製劑工廠 2.1.1 生物製劑的定義

生物製劑係包括各種病毒、細菌及其毒素製成之疫苗、預防與治 療用血清。係依據優良藥品製造規範所制定之標準操作程序,進行各 類製品之生產製造工作[3]。

2.1.2 生物製劑的種類

生物製劑種類計分為疫苗類、類毒素類、血清類等等三大類。包 含有霍亂疫苗、凍結乾燥卡介苗、明礬沈澱破傷風類毒素、吸著白喉 破傷風混合類毒素、吸著破傷風白喉混合類毒素(成人用)、破傷風抗 毒素凍晶注射劑、白喉抗毒素凍晶注射劑、抗蛇毒血清凍晶注射劑(百 步蛇、龜殼花及赤尾鮐、兩傘節及飯匙倩)[3]。

2.1.3 生物製劑工廠廠房佈置與空調規劃

生物製劑工廠規劃設計依廠房佈置及空調規劃設計原則如下[4]:

一、廠房佈置

生物製劑工廠廠房佈置的基本原則如下:

(一)製造區與分析區、研發區分開在隔離的廠區。

(二)運用潔淨走廊(Clean Corridor)和返回走廊(Return Corridor)

的原則。

(18)

這種設計可以引導製程區人員,材料、廢料等動線呈單方向前進,

可避免乾淨人流、物流的動線和"髒"的動線有交又的情況發生(所謂"

髒"並不是指其真的有污染,而是指尚未用經過確效的清潔方法做清 潔)。生物製劑工廠廠房佈置需注意下列問題:

1.製程區和公用設備空間大小應合宜,須保留合適操作、保養空間。

2.潔淨區建材要表面平滑,易於清洗不具縫隙,不釋放微粒的特性。

3.管道問的佈置及機房空間要足夠,並考慮人員可能困難的檢視或 維修任一元件。

4.考慮未來產能擴充或功能增加的可能性。

5.產袍微生物製程需在獨立專一廠房。

6.含抗生素製程需在獨立專一廠房。

7.無菌充填分裝區應使用獨立專一廠房。

二、空調

空調系統關係到各功能區的溫度、溼度、壓力和空氣潔淨度。在 生物藥品工廠中扮演防護產品污染的重要角色。在製程的後段,因產 品純度高,製程區的潔淨度要求相對提升,製程區也會設計維持住較 高的正壓(至少 0.05inch w.g 壓差),以免製程區外的物質流入。若欲 達生物防護的目的,則維持負壓,使製程廠裡面的物質不致流出。調 整氣密室(Air Lock)的壓力,可控制空氣流動方向,達到兼顧防止外 界污染物流入及生物防護的雙重目的。

隔離的區域需有各自專用的空調箱,避免產品藉由空氣的流通交 互污染。一般發酵回收區、純化區、充填分裝區會有各自獨立的空調 系統。

空調系統的空調箱,首先將吸入的空氣以粗過濾網過濾,再藉冰 水管圈、蒸汽管圈調節溫、溼度。調節過的空氣由風管傳送至潔淨室

(19)

上方的 Hepa 濾網(High-Efficiency Panticulate Air Filter,可 99.97%移 除 0.03μm 以上的微粒)。潔淨空氣由上而下注入潔淨室,回風藉由回 風管或空氣牆(Air Wall)排出,可完全回流或部份回流。潔淨室一般溫 度控制在 20℃,溼度在 45%RH。壓力可用調壓板(Damper)來調節。

潔淨室的空氣清淨度,取決於室內空氣置換速度。潔淨等級越高,

空氣置換率愈快。一般微生物發酵及回收區的清淨等級為 10 萬級,動 物細胞培養區為 10 萬級(生物反應器培養)或 1 萬級(滾瓶培養),種菌 或種細胞培養室為 1 萬級;純化區為 1 萬級;充填分裝區的準備室是 10 萬級充填凍乾室是 1 萬級;GMP 洗滌區是 10 萬級;品管分析區的 無菌測試室是 1 萬級。

潔淨室的環境監控是工廠完工開始運轉後的重要工作。監控的範 圍包含各區、室的溫度、溼度、壓力,另外需作落塵量測定及包括人 員、設備、建材表面的活菌數測定。

2.1.4 生物製劑工廠製程設計

製程設計是工廠設計的首要工作,由實驗室和先導工廠的產程開 發數據,依生產工廠規模要求放大,由製程質能平衡(Mas and Energy Balance)計算和模擬製程單元操作的條件,製作製程流程圖、估算製 程、公用系統設備處理量、原物料需求量、廢液/廢氣排放量、人力、

製程時程和製造成本等資料。目前生技產品主要由基因工程微生物發 酵或動物細胞培養來製造,製造流程主要包含起始微生物或細胞的發 酵培養、中段的產品初步分離回收、後段的產品純化和最後的無菌充 填包裝四大步驟[5]。

2.1.5 生物製劑工廠確效文件的建立

(20)

遵循政府的各項法令,且要符合現行藥品優良製造規範(CGMP 法 規),用以確保工廠生產的產品品質。法規中對廠房生產設備、人員訓 練、製造程序、標籤、製造紀錄、品質保證(QA)、品管分析(QC)

等皆有要求,因此為了確保各項生技產品的品質及安全性,應確實藉 由「確效作業」之落實執行來達成[6]。

所謂確效作業(Validation),係指建立書面相關證明文件,提供一 個高度的保證,以證實原材料、製程、設備、系統及程序等,均能持 續且穩定達成原品質及安全需求,且其性能亦符合預先所定的規範。

表 2.1 所列為確效工作之範圍。

確效作業除了產品及製造程序與其管制條件具有良好的有效性與 再現性之製程確效(Validation),驗證為對於設施及設備本身之性能驗 證有關事宜,包括設計驗證、安裝驗證、操作驗證、及性能驗證。上 述各項作業所應建立之確效文件,主要包括有確效主計畫書、確效計 畫書、確效作業程序及相關衍生之文件與記錄。

所以確效文件之建立應與工程之規劃設計、施工安裝、操作性能 測試運轉及試俥等作業齊頭並行,且應由工程規劃設計開始至建廠完 工後的日常操作、清潔、品管分析及維修等工作都要有紀錄,這是一 項持續性、永久性的工作。

(21)

表 2.1 確效工作之範圍

確效工作 驗 證 項 目 人事 資格、責任

廠房 設計/建築

支援系統 水、潔淨室、照明、加熱、冷卻、清潔、通風、廢棄 物處理、衛生消毒

設備 設計、規模、地點、建築材料、廠商圖樣、交換備品、

維護、操作變數、清潔

原料成分 管制、試驗、儲存、供應商監視

程序 標準作業書、製造指示、分析方法、抽樣、產率計算、

作業時限、微生物污染、再製 包裝/標示 物料、標籤發放、有效期限 實驗室管制

紀錄/報告

試驗、放行、安定性試驗、特殊試驗、保存樣品、設 備清潔與使用、成分、容器、封蓋、標籤、主要及批 次製造管制、製造紀錄審查、實驗室、發貨及客戶訴 怨、退貨之紀錄與報告

品保文件 所有記錄報告、設計和開發文件 倉儲/發貨 一般程序、回收及顧客抱怨等

2.1.6 生物製劑工廠法規

生技藥品工廠除了製程設計技術面的考量外,受到許多法規的管 制。這些法規包括[4]:

一、 現行藥品優良製造規範(CGMP):

CGMP 是最基本的管制作業規範。用以確保工廠生產的產品 品質。法規中對廠房生產設備、人員訓練、製造程序、標籤、製 造記錄、品質保證(QA)、品管分析(QC)等皆有要求。確效作業

(Validation)又是 GMP 的基礎,應涵蓋製程、公共設備、分析方 法及操作方法 (如清潔方法等)。我國衛生署也已要求所有 GMP 製藥工廠於 2002 年前要實行全面的製程和分析方法確效作業。

(22)

引(Guideline Guide 及 Points to Consider)。這些文件雖然不是法定 文件,卻代表官方的認知,其重要性與 CGMP 法規可說是一樣的。

文件可從美國 FDA 網站上獲得 (www. fda.gov)。

二、生物防護法規

生物防護法規是美國衛生署(NIH)於 1984 年針對基因重組微 生物/細胞及致病性生物源所訂的不同等級的防護要求規範。在建 廠設計時,需先確定製程所需的防護等級,然後配合此規範做設 計興建,以確保未來生產製造時人員、環境、及產品的安全。

三、環境保護法規

生技製藥工廠的排放廢棄物主要是製程廢水,需做好防治措 施的設計,以符合國內水污染防治法等相關規定。

四、工業安全衛生法

生技藥品工廠可能也含高壓氣體、易燃溶劑、有毒物質、放 射性物質、腐蝕性物質等化學品管理,壓力容器的規格、安裝、

操作,配電、配管,排煙,防爆設計等。

五、建築法規

建築法規與工廠廠房設計直接相關的就是「工廠類建築物基 本設施及設備標準」的規定,其中明定廠房作業區淨高,樓層數 目、距離,裝卸貨區平台數,建物退縮建築線距離(若開設門、窗),

衛生設施數目等。

2.2 潔淨室與微環境 2.2.1 潔淨室的定義

依美國聯邦 209E 規格,潔淨室的定義為針對某房間內採取積極 的措施,將空氣中的微塵粒子、壓力、溫度、溼度、氣流分佈狀態、

(23)

流速等,控制在一定的範圍,專為此而造的房間即是所謂的潔淨室。

而且當潔淨室的室外狀態有所改變時,房間內的潔淨渡、溫溼度仍須 滿足原設計的目標值。潔淨室內所指的塵埃是以人類肉眼所無法看到 的塵埃為對象,通常以 0.5μm 大小為基準,如此小的微塵,一般過濾 器無法除去,潔淨室則利用 Hepa(高效率空氣過濾器) 與 Ulpa(超低透 過率空氣過濾器)來過濾微塵粒子及微生物[7]。

2.2.2 潔淨室的基本概念

ㄧ、工業產業Clean Room (ICR)

最近電子工業及精密機械工業發達的結果,使得大家都要求 精密化,微小化,高品質化及高信賴度。為了達成這些目標,一 定得減少室內浮遊微粒子。在電子工廠、軟片工廠、或精密機械 工廠中,只要有微小的浮遊微粒子附著在製造過程中的製品,就 會發生問題,因此在這種工廠中,工廠全部或是最重要的作業場 所一定得處於清淨狀態,這種場所稱做工業產業 Clean Room (Industrial Clean Room ;ICR),此環境被要求處於相當高度的清 淨狀態[8]。

二、生物學 Clean Room(BCR)

在藥品工廠、食品工廠、醫院的手術室中,一般都希望能處 於近無菌的狀態下。一般的細菌除了在高性能的過濾器除取下,

濾過性病菌比起細菌它是微小不易去除。但是大部分的細菌或濾 過性病菌等,會附著在空氣中的浮遊微粒子,因此只要除去微粒 子,也可以除掉大部分的細菌類。由空氣中除去細菌,以前是使 用紫外線或鹽化 Lithium (LiCl)等的藥品來殺菌近的生物研究,為 使實驗用動物不受病原菌的感染,飼養的過程是很重要的問題。

(24)

但現在所有高性能的過濾器皆可淨化空氣,製造出近於無菌的狀 態。尤其是飼養室、手術室甚或生物工學的研究室(遺傳子組的更 改 等 ) , 更 是 要 求 處 於 近 無 菌 的 狀 態 ; 這 種 房 間 稱 為 Clean Room(Biological Clean Room;BCR)現在有使用 Biological Clean Room 的工業有藥品、醫學、醫院、食品、釀造[8]。

2.2.3 潔淨室之潔淨度等級

潔淨室之清淨度等級是由潔淨室內空氣清淨度(Cleanliness)來判斷 其性能效率。目前最普遍使用的標準為美國聯邦標準 FS209E。即清淨 度 1 級(Class1)表示在每分鐘內每立方英呎的潔淨空氣中,含直徑大於 或等於 0.5μm 之微塵粒子不得超過 1 顆;同理,等級 10 為不超過 1 0 顆,而等級 100、1000、10000 則依此類推。但由於半導體製程技術 的發展,晶圓的臨界線幅逐漸縮小,對於微粒子污染的要求也愈來愈 高,因此於 1999 公佈世界通用之最新規格標準 ISO-14644-1Classificat ion of air Cleanliness,其單位改為 SI 制,臨界微粒子直徑縮小為 0.1 μm,以因應半導體工業的快速發展。表 2.2 表示美國聯邦標準 FS20 9D、209E 與 ISO-14644-1 的規格表。繼美國訂定潔淨室規格之後,日 本以採用公制為基準,即以每立方公尺為單位;德國也在 1967 年自訂 完成了潔淨室規格。除了美國、日本、德國之潔淨室標準外,尚有英 國、法國、澳洲及韓國、中國大陸之規格[9]。

(25)

≦700

≧5.0

≦100000 100000 ≧0.5

≦65

≧5.0

≦10000 10000 ≧0.5

≦10

≧5.0

亂流方式

≧20次/hr

≦1000 1000 ≧0.5

≦1

≧5.0

≦100

≧0.5 100

≦0

≧5.0

≦10

≧0.5 10

≦0

≧5.0

1080

~ 1620 層流方式

0.35~

0.55

±2.8 m/s 特 殊 需 求

±1.4 22.2

19.4~25

>1.3

≦1

≧0.5 1

次/hr lux 推薦 誤差值

範圍 值 mmag

Particles/ft3 μm

風速或換 照度 溫度℃ 氣數率

壓力 粒子大 粒仔數目

潔淨室 小 級數

表 2.2 美國聯邦標準 209D 潔淨室規格

≦700

≧5.0

≦100000 100000 ≧0.5

≦65

≧5.0

≦10000 10000 ≧0.5

≦10

≧5.0

亂流方式

≧20次/hr

≦1000 1000 ≧0.5

≦1

≧5.0

≦100

≧0.5 100

≦0

≧5.0

≦10

≧0.5 10

≦0

≧5.0

1080

~ 1620 層流方式

0.35~

0.55

±2.8 m/s 特 殊 需 求

±1.4 22.2

19.4~25

>1.3

≦1

≧0.5 1

次/hr lux 推薦 誤差值

範圍 值 mmag

Particles/ft3 μm

風速或換 照度 溫度℃ 氣數率

壓力 粒子大 粒仔數目

潔淨室 小 級數

2.2.4 潔淨室之型式

潔淨室的型式可依氣流特徵與配置的不同,可分為下列七種[7]:

一、亂流式(Turbulent Air Flow Type):利用潔淨空氣稀釋淨室內產生之 微粒子,適用在潔淨度 ISOClass5~9 等清淨度要求不高的場合,

製程設備位置可依製程變更重新佈置,操作人員對潔淨度的影響 大,其運轉電費較低。

二、水平層流式(Horizontal Laminar Air Flow Type):全面單向層流的一 種,利用潔淨空氣置換潔淨室內產生之微粒子,上游產生微粒子 會污染下游,多適用在醫院手術室,半導體工業應用較少。製程 設備位置很難重新佈置,操作人員對下游潔淨度有影響,其運轉 費用高。

三、垂直層流式(Vertical Laminar Air Flow Type):全面單向層流的一

(26)

種,利用潔淨空氣置換潔淨室內產生之微粒子,潔淨度能達到 ISOClass2~4,製程設備位置可依製程變更重新佈置,操作人員對 潔淨度的影響小,運轉費用很高,必須設置回風用高架地板。

四、混流式(Mixing Air Flow Type):潔淨室中間為層流式,周邊則採亂 流式,局部空間要求高清淨度,製程設備位置可依製程變更重新 佈置,操作人員對潔淨度的影響小,運轉費用稍高,必須設置回 風用高架地板。

五、隧道式(Tunnel Type):製程區採用層流式,維修區採用亂流式,適 用在工作機台集中且排列整齊之場合,製程設備位置很難依製程 變更重新佈置,操作人員對潔淨度的影響小,運轉費用稍高,必 須設置回風用高架地板。

六、包裹式(Enclosure Type):以垂壁及軟簾將操作人員與製程空間隔 離,製程空間採用層流式,其他空間採用亂流式,是微環境型式 之一,製程空間潔淨度可達 ISOClass1~2,製程設備位置很難依製 程變更重新佈置,操作人員對潔淨度的影響小,運轉費用低,必 須設置回風用高架地板。

七、標準機械介面式:以隔牆分隔操作人員與製程空間,為典型之微 環境型式,製程空間潔淨度可達 ISOClass1 而不受其他空間影 響,製程設備位置很難依製程變更重新佈置,操作人員對潔淨度 的影響最小,運轉費用稍高,必須設置回風用高架地板。

其中包裹式與標準機械介面式均是微環境設計的一種,也是目前 應用最多的型式,最主要為利用隔板將製程區隔離,在製程區中採用 層流型式及最高清淨度等級;其餘不論是人員、走道或是維修區,清 淨度等級要求都不高。但不同的設計仍有不同考慮的要點,適用場合 也不盡相同。

(27)

2.3 生物安全實驗室 2.3.1 生物安全的定義

生物安全的定義是將有害動物與疾病對經濟、環境、與人類健康 所造成的風險予以排除、撲滅或有效的管理,包含了陸地,淡水,與海洋 環境。

2.3.2 生物安全等級(Biological Safety Level, BSL)

歐美先進國家在生物安全等級分類上各有相關規範,雖然若干定 義上稍有不同,但對於危害等級分類的範疇卻十分接近,一般說來,

針對各病原體對人體、環境的危害程度分為四大類[10]:

ㄧ、生物安全等級一

(一)適用於使用之生物不會使健康人致病、對實驗室工作人員及環 境具最低潛在危險。如:大腸桿菌。

(二)工作可依照標準微生物操作準則,在開放的實驗桌上進行,不 需特殊設計的污染防護儀器設施。

(三)實驗室無須與其他作業區域分離。一般而言,實驗室工作人員,

必須接受實驗操作的特別訓練,並由具備微生物(或相關知識) 使用須知訓練的實驗室主管或有相關經驗者所管理。

二、生物安全等級二

用於中度潛在危險的病原。病原與人類疾病有關,可能有皮 膚接觸、誤食及黏膜暴露。如:金黃色葡萄球菌。

與等級一差別在(一)實驗室工作人員受過使用致病物質的特 殊訓練並由適當的專家所指導。(二)工作進行中需管制門禁。(三) 特別小心受污染的尖銳物品。(四)操作步驟可能產生氣霧或濺灑

(28)

三、生物安全等級三

可經氣膠傳播之本土或外來病原,會嚴重危害健康。如:SARS 病毒。

適用於臨床、診斷、教學、研究單位、工作人員必須接受處 理致病性及致命生物的特別訓練,並由具經驗之專家監督管理,

處理感染性物質的過程需在生物安全櫃中進行,或使用其他物理 防範裝置,或工作人員穿配保護性衣著與裝置。實驗室需經特殊 設計(如緩衝區、密封通道、定向氣流等)。故需遵守標準微生物操 作、特殊操作及安全設備規範才能符合等級三之需要。

四、生物安全等級四

適用於可經由氣膠傳播或未知傳染危險之危險生物病原,會 引起對生命之高度危機的疾病。如:依波拉病毒。

實驗工作人員必須接受極度危險之感染性物質的特別訓練,

需充分了解標準及特殊操作、設備、實驗室的設計特色。並嚴格 管制實驗室門禁,所有活動皆限於第三級生物安全櫃中;或於第 二級生物安全櫃中,工作人員穿著連身式具支持生命系統通風設 備的正壓工作服。實驗室具特殊設計可有效防止微生物散佈至環 境中。實驗室設於不同棟或同棟建築內的管制區域,完全與其他 區域隔離。

2.3.3 實驗室生物安全等級(Biological Safety Level, BSL)的區分

一、根據美國國家衛生研究所(NIH)對生物性的生產與實驗室場所的安 全分類有四個等級[11]:

(一)Biosafety Level 1:良質生物製劑及合宜之作業環境,不會引致 健康作業員、動物產生疾病或者環境危險。

(29)

(二)Biosafety Level 2:良質生物製劑及合宜之作業環境,但可能會 引致健康作業員、動物產生疾病或者環境危險之中度風險。

(三)Biosafety Level 3:應用於診所,診斷、教學、研究或者其中生 產的設備,工作時暴露於毒性生物製劑路線旁邊,可能產生嚴 重危險、毀滅性的致死疾病。

(四)Biosafety Level 4:須於危險、毒性的生物製劑環境工作,可能 會引致經空氣傳送的實驗室感染和生活威脅的疾病。

二、根據張靜文研究員、于台珊助理研究員整理生物安全等級分類及 操作準則:

歐美幾大先進國家在生物安全等級分類上各有相關規範,雖 然若干定義上稍有不同,但對於危害等級分類的範疇卻十分接 近,國內現行的規範主要依循國科會制定的「基因重組實驗守 則」,其內容是參考美國國家衛生院(NIH)於 1997 年出版的「D NA 分子重組研究指引(NIH Guidelines For Research Involving Recombinant DNA Molecules)」,除基因重組實驗的規範外,美國 國家衛生院於 1993 年亦與疾病管制中心(CDC)聯合針對微生物 及其實驗室訂出生物安全等級的分類,針對各病原體對人體、環 境的危害程度分為四大類,詳細分類內容可參考其出版之「微生 物學級生醫實驗室生物安全(Biosafety in Microbiological and Bi omedical Laboratories, BMBL)」一書,茲以此為例整理生物安全 等級分類及操作準則如下[12]:

(一)生物安全第一類:生物病媒不會引致健康成人、動物產生疾病 或者環境危險。實驗室無須與建築物中的一般區域隔離,一般

(30)

特別訓練。

(二)生物安全第二類:生物病媒可能會引致健康作業員、動物產生 疾病或環境之中度風險。工作人員需受過使用致病物質的特殊 訓練並由適任的專家指導,同時工作進行中應有門禁管制;需 特別小心受污染的尖銳物品,可能產生氣膠或濺灑的操作程 序,應使用生物安全櫃或各式物理性防護設備。

(三)生物安全第三類:生物病媒可能產生健康成人致死的嚴重危險,

並為氣膠傳播。實驗室須特殊設計與建造,同時工作人員應接 受處理致病性及致命物質特別訓練,且由具備相當經驗且適任 的科學家監督管理。處理感染性物質的過程需在生物安全櫃中 進行,或使用其它物理性防範裝置,或工作人員穿配恰當保護 性衣著與裝置。

(四)生物安全第四類:生物病媒可能產生健康成人致死的嚴重危險,

並且其傳播的方式與醫療的方法仍無法獲得。實驗室設於不同 棟或同棟建築內的管制區域,嚴格管制實驗室門禁並完全與其 他區域隔離,工作人員則必須接受處理極度危險的感染性物質 的特別訓練,充分了解標準及特殊操作、設備、實驗室的防護 功能,並由具備相當經驗且適任的科學家監督管理。在此級設 施中的工作區,所有活動皆限於第三級生物安全櫃中;或於第 二級生物安全櫃中,工作人員穿著連身式具支持生命系統通風 設備的正壓工作服。

三、根據行政院國家科學委員會對生物安全等級分類:

由於國內實驗動物感染實驗之使用規範非常缺乏, 故本規範 主要以美國疾病管制及預防中心(CDC)與國家衛生研究院(NIH)出 版 的 “ 微 生 物 及 生 物 醫 學 生 物 安 全 規 範 " (Biosafety

(31)

inMicrobiological and Biomedical Laboratories) 為依據[13]:

(一)生物安全等級一:適用於使用不會使健康人致病;對實驗室工 作人員及環境,具最低的潛在性危險的特定物質時。實驗室無 須與建物中的一般區分離。工作可依照標準微生物操作準則,

在開放的實驗桌上進行。一般而言,不須特殊設計的污染防護 儀器與設施。實驗室工作人員,必須接受實驗操作的特別訓練,

並由具備微生物(或相關知識)使用須知訓練的科學家管理。

(二)生物安全等級二:生物安全等級二與生物安全等級一相似,適 用於對實驗室工作人員及環境,具中度的潛在性危險的特定物 質時。相異處在:

1.實驗室工作人員受過使用致病物質的特殊訓練並由適任的科學 家指揮。

2.工作進行中須管制門禁。

3.特別小心受污染的尖銳物品。

4.操作步驟可能產生氣霧或濺灑者,須使用生物安全操作櫃或物 理性防護設備。

(三)生物安全等級三:適用臨床、診斷、教學、研究、生產單位、

工作中使用本土性或外來的物質,會經由呼吸道造成嚴重或致 命疾病者。實驗室工作人員,必須接受處理致病性及致命物質 特別訓練,並由具備相當經驗且適任的科學家監督管理。所有 處理感染性物質的過程,必須在生物安全操作櫃中進行,或使 用其它物理性防範裝置,或工作人員穿配恰當保護性衣著與裝 置。實驗室更須特殊設計與建造。

(四)生物安全等級四:規定使用可經氣霧感染及致命性的高危險性

(32)

相近者,亦須遵循相同規定,直到累積足夠證明數據,才可確 定所應依據的生物安全等級規範。實驗室工作人員,必須接受 處理極度危險的感染性物質的特別訓練;充分了解標準及特殊 操作、設備、實驗室設計特色的初級和二級防護功能。並由具 備相當經驗且適任的科學家監督管理。實驗室主管嚴格管制實 驗室門禁。實驗室設於不同棟或同棟建築內的管制區域,完全 與其他區域隔離。制訂或遴用一特殊的設施運作安全守則。在 此級設施中的工作區,所有活動皆限於 III 級生物安全操作櫃 中;或於 II 級生物安全操作櫃中,工作人員穿著連身式具支持 生命系統通風設備的正壓工作服。此級實驗室具特殊的設計與 建造,可有效的防止微生物散佈至環境中。

(33)

第三章 訪談及問卷調查

本研究是藉由次級資料分析、專家訪談及資料彙整後,瞭解生物 製劑先導工廠疫苗製程空間於規劃設計時的主要需求項目,藉此問卷 調查掌握目前生物製劑先導工廠疫苗製程空間在規劃設計時,一致認 為重要的規劃設計項目,以利後續正確完成本研究之最後目標。

3.1 問卷設計

本研究為了能瞭解生物製劑先導工廠疫苗製程空間之實際狀況,

依據文獻回顧所蒐集之相關資料,已進行歸納、分析於規劃設計階段 各相關設施之重要性,本研究希望藉由問卷調查之方式,完成與規劃 設計階段相關空間、設備、系統重要性之分析。

一、問卷目的

本研究希望能以問卷調查之方式得知生物製劑先導工廠疫苗 製程空間於規劃設計階段相關空間、設備、系統重要性之排序狀 況。利用問卷探討出研究對象心目中所認為疫苗製程空間規劃設 計階段相關重要因子之六項排序。

二、問卷對象

問卷調查對象包括曾經參與生物製劑先導工廠規劃設計之建 築師設計人員、專案管理顧問公司及生物製劑先導工廠研究人 員、工廠經理人員等。

三、設計內容

本研究問卷之設計內容,係將前述章節之內容及專家訪談所

(34)

四、問卷架構

本問卷架構乃是將生物製劑先導工廠疫苗製程空間於規劃設 計階段重要之考量因素,以條列方式供問卷填寫者排序。

五、回答方式

問卷填寫人以排序之方式將問卷所列舉之項目,賦予其排名 順序勾選出您對生物製劑先導工廠疫苗製程空間於規劃設計階段 重要因子之六項排序(按順序予以標示1,2,3,4,5,6)。

六、調查方式

為求研究之完整性,本研究以合乎標準之對象為主,共發送 出問卷45份,回收問卷先以人工方式處理,其中收回問卷共40份,

將不合本研究要求之問卷刪除,如:回答不完全之問卷2份,回收 率88.88%。

3.2 問卷調查

本研究問卷調查在於探求問題之共同性,並期望由此共同性來探 討建置生物製劑先導工廠疫苗製程空間於規劃設計階段重要因子之探 討。針對六個項目進行評估,使問卷填寫者就下列選項依其重要性進 行排序,問卷調查表詳表3.1。

(35)

表 3.1 生物製劑先導工廠疫苗製程空間評估項目問卷調查表

評 估 項 目

排列 順序 ㄧ、生物製劑先導工廠疫苗製程空間整體規劃設計:

依功能與需求空間適當的平面佈置設計、大小、建造及 位置、潔淨走道和汙染走道的動線區分、人員、原料、

產品、設備、廢棄物動線等之規劃設計。

二、疫苗製程空間隔間設計:

牆壁、地板、天花、房間門之要求、隙縫之避免、維修 措施設置要求、走廊、維修層、視窗、傳遞箱設置。

三、疫苗製程空間空調設計:

空調系統、高效能濾網(Hepa)、進、排氣系統、氣流 方向,依製程需要提供良好溫溼度控制及正負壓控制等。

四、疫苗製程、公用設備系統設計:

依製程流程圖、估算製程、公用系統設備處理量、原物 料需求量、製程管路、廢液、廢氣排放量等之規劃設計。

五、疫苗製程空間電力、警報及監控系統設計:

配電系統、發電系統、不斷電系統、照明設備、消防 系統、安全監控系統等之規劃設計。

六、疫苗製程空間給、排水及除污、滅菌消毒系統之設計:

給水系統、排水系統、污水處理設備、滅菌系統等。 □

3.3 問卷結果分析

問卷於2007年3月共發出45份,2007年4月收回計40份,不合本研 究要求問卷刪除2份,其中包括建築師發出16份收回15份,專案管理顧 問公司發出17份收回16份,生物製劑先導工廠研究人員、工廠經理人 員發出12份收回9份,統計結果詳如表3.2,問卷調查統計圖詳圖3.1。

(36)

表3.2 問卷調查統計表

項 目 人 數 生物製劑先導工廠疫苗製程空間整體規劃設計: 25

疫苗製程空間隔間設計: 0

疫苗製程空間空調設計: 8

疫苗製程、公用設備系統設計: 5

疫苗製程空間電力、警報及監控系統設計: 0 疫苗製程空間給、排水及除污、滅菌消毒系統之設計: 0 合 計 38

人數

0 25 8

5 00

疫苗製程空間整體規劃設計 疫苗製程空間隔間設計 疫苗製程空間空調設計

疫苗製程、公用設備系統設計

疫苗製程空間電力、警報及監控系統設計

疫苗製程空間給、排水及除污、滅菌消毒系統之設計

圖3.1 問卷調查統計圖

由此問卷調查結果分析生物製劑先導工廠疫苗製程空間於規劃設 計階段之重要因子項目排序為1.疫苗製程空間整體規劃設計→2.疫苗

(37)

製程空間的空調設計→3.疫苗製程、公用設備系統設計之系統→4.疫苗 製程空間的隔間之設計→5.疫苗製程空間給、排水及除污、滅菌消毒系 統之設計→6.疫苗製程空間電力、警報及監控系統設計。

(38)

第四章 生物製劑先導工廠案例分析與探討

本案例的重要目標是在建立一座多功能之疫苗及生物製劑先導工 廠。除須具備一般疫苗研發及製程能力外,尚須提供各種新型疫苗或 地區性疾病疫苗研發及試量產。所以本案例在空間需求與功能、動線 設計以及符合 CGMP 標準等規劃上,必須審慎評估與檢討。

本研究經由問卷調查得知疫苗製程空間的規劃設計,最重要的是 疫苗製程空間整體規劃設計,因此本研究就生物製劑先導工廠案例依 功能與需求空間的平面佈置設計、潔淨走道和汙染走道的動線區分、

人員、原料、產品、設備、廢棄物動線等之規劃設計進行分析與探討。

4.1 生物製劑先導工廠案例面積表

表 4.1 是案例生物製劑先導工廠各樓層面積及用途表 表 4.1 生物製劑先導工廠面積表

樓 層 面積(m2) 面積(坪) 用 途 備 註 6F 702 212.35 機房

5F 1,620 490.05 實驗室、實驗室輔助設施 4F 1,620 490.05 品保品管區、生物製劑製造

區、辦公室 3F 1,042 315.21 設備機房

2F 2,136 646.14 先導區(病毒性疫苗區、細菌 性疫苗區)、培養液準備區

1F 1,475 446.19

大廳、生物製劑填充區、GMP 倉庫、一般倉庫、實驗動物 區、辦公室、機房

B1F 2,205 667.01 機房、停車場 合計 10,800 3,267

(39)

4.2 生物製劑先導工廠內部動線分析

本案例生物製劑先導工廠內部動線(詳圖 4.1 所示)。

圖 4.1 生物製劑先導工廠內部動線圖 資料來源[14]

(40)

4.2.1 先導工廠製程區進出動線

本案例生物製劑先導工廠製程區進出動線分析如下:(詳圖 4.2 所示)

一、先導製程區人員經由南側垂直服務動線後串連一層的 GMP 倉庫、

生物製劑充填區、貳層先導製程區、肆層品保品管區及生物製劑 製造區及五層實驗室區,能對人員間交流提供便捷聯繫,並有效 管制人員進出。

二、貳樓先導製程區,藉由平面門禁管制方式達到細菌疫苗區與病毒 疫苗區域能有效隔離,不致發生管制盲點。

三、貳樓先導製程區,藉由垂直動線,可向上與品保品管區及生物製 劑製造區密切聯繫;向下直接到達壹層生物製劑充填區,進而聯 繫 GMP 倉庫,一氣喝成,既能以最短流程降低感染機率,又能互 相區隔避免干擾。

圖 4.2 製程空間產品生產動線及廢棄物動線 資料來源[14]

(41)

4.2.2 行政及研究人員進出動線

本案例生物製劑先導工廠行政及研究人員進出動線分析如下:

一、行政及研究人員經由東側垂直服務動線,進入肆層行政辦公區,

伍層實驗室區域,以垂直管制方式分隔實驗室與辦公室區域,能 有效達到聯繫又能避免互相擾。

二、並利用先導製程區垂直動線串連五層研究中心人員與四層生物製 劑製造區研究人員聯繫,使研發單位能一氣喝成,既能串連一體,

又能彼此獨立不受干擾。

4.3 細菌性疫苗及病毒性疫苗先導工廠規劃說明

本案例製程流程圖及功能區(Functional Areas) 流程圖顯示在圖 4.3 所示。

圖 4.3 製程流程圖 資料來源[14]

根據各功能區之可共用、必需隔離等因素而產生圖 4.4。圖 4.4 所

(42)

援區。核心支援區係輔助疫苗生產而沒有活菌、活病毒或促進細菌生 長的物質(Growth Promoting Component)的區域。

圖 4.4 疫苗先導工廠平面佈置圖 資料來源[14]

細菌性疫苗先導工廠人員需與病毒性先導工廠人員完全隔離。若 兩者在不同樓層則核心支援區面積及設備大約增加一倍。因此認為本 案例應採單一方面流線(Uni-Directional Flow)設計。細菌性疫苗及病毒 性疫苗先導工廠之運作,若採用單一方向流線設計可大大增加每一功 能區的使用彈性。因每一個操作區(Suite)人員及物料均有不同的進出閘 門 , 各 個 操 作 區 不 會 產 生 各 階 段 半 成 品 的 交 互 污 染 (Cross Contamination)。因此理論上每一個操作區可生產完全不同產品而無交 互污染的顧慮。

本案例依功能區之需求定義清淨等級並分析各種動線的安排。圖 4.5 至 4.11 分別顯示潔淨度等級區分、污染及潔淨走道區分、人員動 線、原料動線、產品動線、設備動線、廢棄物動線等,這些設計基本

(43)

上是符合單一方向流線之設計。

圖 4.5 潔淨度等級區分 資料來源[14]

圖 4.6 污染及潔淨走道區分 資料來源[14]

(44)

圖 4.7 人員動線 資料來源[14]

圖 4.8 原料動線 資料來源[14]

(45)

圖 4.9 產品動線 資料來源[14]

圖 4.10 設備動線 資料來源[14]

(46)

圖 4.11 廢棄物動線 資料來源[14]

4.4 生物製劑區先導工廠規劃說明

本案例生物製劑區先導工廠規劃說明詳圖 4.12~4.17 所示。

圖 4.12 生物製劑區氣壓差(Air Pressurization) 資料來源[14]

(47)

圖 4.13 生物製劑區潔淨度等級區分 資料來源[14]

圖 4.14 生物製劑區人員動線 資料來源[14]

(48)

圖 4.15 生物製劑區原料及成品動線 資料來源[14]

圖 4.16 生物製劑區產品及包裝材料動線 資料來源[14]

(49)

圖 4.17 生物製劑區廢棄物動線 資料來源[14]

4.5 CGMP 檢討

生物製劑先導工廠之建造必須符合有關CGMP之相關規定辦理,且 須能通過確效及查廠。

4.5.1 細菌性疫苗及病毒性疫苗區 CGMP 檢討

細菌性疫苗及病毒性疫苗區 CGMP 檢討如下:

一、100 級之區域應標示清楚。

二、不同生物安全等級應以不同顏色標示(即使其潔淨度相同,亦應有 所區分)。

三、核心支援區之滅菌鍋(Autoclave)位置不理想,宜病毒性疫苗區及細 菌性疫苗區各用一台,或更改動線。

(50)

4.5.2 生物製劑區 CGMP 檢討

生物製劑區 CGMP 檢討如下:

一、100 級之區域應標示清楚。

二、瓶及瓶塞包裝材料宜由 Pass Box 方式運走。

三、洗瓶設備離 Depyrogenation Oven 太遠,宜移至靠近處以避免污染。

4.6 小結

本案例因屬病毒性及細菌性之研發生產,其規劃設計原則應以密 閉式廠房建築為方向,以避免廠區內所有事物與外界有所污染,故所 有規劃設計構想,皆應以符合 CGMP 廠區為設計準則。

本案例因本人實際參與擔任監造之工作,在實證演練中發現下列 問題值得日後生物製劑先導工廠規劃設計時必須考量:

ㄧ、本案例使用 RC 結構設計,所以在外牆考慮地震等因素造成 RC 牆 龜裂而影響製程環境,需考慮外牆防水、RC 建築施工中易產生粉 塵垃圾污染、製程區維修層為降低結構體之混凝土表面落塵對製 程 CGMP 確效(落塵及落菌數)之影響‚於混凝土表面增加防塵防霉 塗料。建議建築結構考量外牆防水性能佳、施工中產生粉塵垃圾 污染少、施工快速為原則。

二、製程區上方維修層淨高不足,產生日後維修動線不良,且應設計 消防、警報、逃生指標之設計,以利日後維修建議高度至少 4M 以 上。

三、規劃原物料倉庫之天花板高度為 2.8 公尺,考慮倉庫儲藏能量有擴 充性,需將原物料倉庫之天花板高度增高。

四、製程區(病毒區、細菌區及卡介苗區)去污滅菌室係屬生物污染區

(51)

域,基於考量生物安全之因素,降低環境與維護人員污染機率,

應改為上掀式燈具以降低環境與維護人員污染機率。

五、BCG 區、細菌區、P3 實驗室原規劃未設紫外線殺菌燈需加裝紫外 線殺菌燈以利製程空間環境消毒。

六、製程空間在整體規劃設計時應考量業主大型設備進場時間、動線 與進場時潔淨室環境維護問題,以免隔間拆移影響製程空間潔淨 室環境維護。

成功的生物製劑工廠規劃設計,應包括有合適的廠房空間設計、

配置、動線安排、空間大小規劃、避免污染的空調系統設計、良好的 製程設計、合用的製程設備和公用設備、及完整的確效作業計畫與執 行紀錄等要素。

(52)

第五章 生物製劑先導工廠疫苗製程空間 規劃設計之探討

本研究主要探討生物製劑先導工廠疫苗製程空間於規劃設計階段 之重要項目,作為日後生物製劑先導工廠疫苗製程空間規劃設計之參 考,希望能藉由硬體建築之提昇而提昇國內疫苗研發製造達世界一流 水準。

由前述章節,我們得知生物製劑先導工廠疫苗製程空間規劃與設 計之主要項目,故本研究以生物製劑先導工廠疫苗製程空間規劃與設 計時,所應注意的項目為主軸,彙整分析出下列各個子項目,期有助 於擬建築生物製劑工廠的單位進行規劃及設計。但礙於篇幅的限制本 研究僅就疫苗製程空間建築規劃設計方面做深入探討,另機電、空調、

製程、給排水及除污、滅菌消毒系統之規劃設計僅作基礎重點探討。

5.1 疫苗製程空間規劃之團隊

成功及有效率的生物製劑先導工廠疫苗製程空間規劃設計團隊應 由具備相關經驗的建築師、專案管理團隊、疫苗製程空間研究管理者、

將使用該空間進行疫苗製程的代表與所屬單位之營繕人員代表所組 成,方能將需求及相關配套措施一併考量。

生物製劑先導工廠之建造,必須符合衛生署最新公布之各項相關 法令,應包含但不限於藥物製造工廠設廠標準[15]、藥品優良製造規範 [16]、藥品優良製造確效作業基準及生物安全第三等級實驗室品質管制 規範[17]等,同時必須參照美國及歐盟有關 CGMP 之相關規定辦理,

且須能通過確效及查廠。

(53)

5.2 疫苗製程空間規劃設計理念及構想

疫苗製程空間規劃設計基本上應分成兩個方向展開工作,製程規 劃設計及建築規劃設計。製程規劃設計根據有關疫苗產品及製程之要 求進行製程分析,經過與疫苗製程空間研究人員討論後,再逐步進行 製程方塊圖、製程描述,最終訂定製程設備一覽表。建築規劃設計則 依據製程及研發的需求進行建築物體及基地的分析及規劃工作。

疫苗製程空間規劃設計應與業主(疫苗研究單位)雙方共同討論 而訂定有關製品及製程在先導工廠運作的基準。「生物製劑廠規劃基 準」除包括製品、製程基準外,尚包含疫苗研發人員等所需之基準以 及有關基地、建築物的規劃基準。「生物製劑廠規劃基準」是規劃階段 最重要文件之一,是規劃報告書所有重要結果:廠房空間大小、設備 一覽表、廠房選價、工期等的基本依據。

當規劃與可行性研究階段結束後,接著即進入基本設計階段,原 則上基本設計內容可分兩部份,一為製程及設備作業,二為建築物規 劃設計。製程及設備作業之重點在於製程流程圖。「生物製劑廠規劃基 準」以及「規劃報告書」經過審核後便成為「生物製劑廠基本設計基 準」。

建築物之規劃在流程圖及設備規格大致底定及廠房設施作業在整 理完成有關基地之調查與分析後,開始先導工廠內各房間的佈置。陸 續完成廠商平面圖初稿、建築物剖面圖初稿、設備佈置圖初稿,並研 擬空調設備位置及風管之路徑等。同時考慮管路的安排,尤其是製程 管路與潔淨公用(Clean Utility)管路的安排更是 CGMP 先導工廠疫苗製 程空間重要的課題。

(54)

5.3.1 疫苗製程空間規劃設計空間需求

疫苗製程空間因屬病毒性及細菌性之研發生產,其設計原則應以 密閉式廠房建築為方向,以避免廠區內所有事物與外界有所污染,故 所有設計構想,皆應以符合 CGMP 廠區為設計準則。

病毒疫苗區及細菌疫苗區依空間功能與需求,應包含更衣室

(Gown\Degown)、氣室(Air Lock)、發酵製程室、回收室、純化室、

調劑室、菌種室、細胞庫、P2 實驗室、去污滅菌室、冷房及設備儲藏 室等空間。

生物製劑區依空間功能與需求,包含更衣室(Gown \Degown)、氣 室(Air Lock)、發酵製程室、回收室、純化室、調劑室、菌種室、細胞 庫、P2 實驗室、去污滅菌室、冷房冷藏室、設備儲藏室及緊急出口。

核心支援區依空間功能與需求,包含更衣室、氣室(Air Lock)、緩 衝液及注射液準備室、培養液準備室、緩衝液工作站、培養液工作站、

秤重室、滅菌後存放室、洗滌室、暫存區、化學藥品儲藏室、裝配室、

冷蔵室及緊急出口。

充填區依空間功能與需求,包含更衣室、氣室(Air Lock)、準備室、

充填室、封裝區、暗房區、洗滌室、包裝室、暫存區、檢驗區、凍乾 機及設備室。

CGMP 倉庫依空間功能與需求,包含卸貨區、待驗區、檢驗區、

原物料退回室、品管取樣室、菌種儲藏室、化學物儲藏室、標籤儲藏 室、原物料倉庫、冷藏庫、廁所及辦公室。

各疫苗生產製程區間須以 RC 牆分隔,避免互相干擾及感染發生,

有些區域設置參觀走道,可讓參觀者經玻璃視窗觀摩製程工作情形,

且除動線、維修等考量外,尚給與部份設備適當隔間以防污染。疫苗 製程空間需求規劃設計重點如下:

(55)

一、製程空間均應有適當的設計、空間大小、建造及位置,應易於操 作、清潔及維護。

二、製程空間對於有微生物限量規格之原藥,其使用設施應具限制有 害微生物污染之設計。

三、製程空間通常與實驗室、研發區、分析區、分開。

四、生產每一種敏感性原料藥,應有完全隔開之廠房,建立適當量測 紀錄並防止人員在不同區域活動產生之交叉污染。

五、在建廠設計時,需先確定製程所需的防護等級,然後配合此規範 做設計興建,以確保未來生產製造時人員、環境、及產品的安全。

六、製程空間設計主要原則是要將產品交互污染的可能性降至最低。

七、製程空間走廊設計,主要運用潔淨走廊(Clean Corridor)和返回 走廊(Return Corridor)的原則。

八、製程空間和公用設備空間大小應合宜,須保留合適的操作、保養 空間。

九、製程空間各區主要入口處需設置氣室或更衣室。

十、製程空間上方應設置維修層,高度至少 4 公尺並應留設維修走道,

以利後續維修時材料搬運及人員進出。

十一、製程空間在整體規劃設計時應考量業主大型設備進場時間、動 線與進場時潔淨室環境維護問題。

十二、生物藥品或生物技術產品之製造工廠及設施,對病原體之安全 防護,不得妨礙公共衛生及安全。

十三、建廠規劃設計時建物工法應考量防水性佳、施工中產生粉塵廢 棄物較少、施工速度快為原則。

十四、製程空間動線的安排應考慮污染及潔淨走道區分、人員動線、

原料動線、產品動線、設備動線、廢棄物動線等,這些設計基本

(56)

上是要符合單一方向流線之設計。

5.3.2 疫苗製程空間隔間規劃設計原則

ㄧ、牆壁之要求

(一)牆壁須有氣密性之考量,不得有未封口的滲透,與天花板及地 板間應有良好的接合。

(二)牆壁的接縫應有防止龜裂措施。

(三)材質須考量隔音,耐撞擊,防潮,且不同材質之牆壁與牆壁的 接縫應被填隙。

(四)牆壁與天花板的接縫應被填隙。

(五)能夠防禦像推車或類似設備的撞擊,適當高度考慮設防撞條,

於轉角凸角處設置保護角(如圖 5.1 所示)。

圖 5.1 走廊設置防撞板

(六)表面塗裝材考慮抗化性/防塵/抗潮/易清潔/抗菌。

(七)內牆主要採用輕隔間牆隔間,材質為防撞板,牆面須補平修飾 及塗上水性環氧樹脂漆(Epoxy 漆)或防霉抗菌彈性塗料以抵擋 清潔劑,消毒劑及高壓水的擦洗。

二、地坪之要求

(一)平坦,防潮,不具吸收力,防滑,抗龜裂,抗菌及抗磨損,能 抗酸液,溶劑,清潔劑及消毒劑所產生的不良作用。

(57)

(二)材質為環氧基樹脂(Epoxy)地坪。

(三)將地板舖面延展至牆壁以求整體的弧形底角(如圖 5.2 所示)。

圖 5.2 地板舖面與牆角施作圓弧角

(四)可抵擋有輪之設施、設備及手推車來往所造成的磨損或破裂。

(五)假如有使用門檻,則必須是能讓有輪設備方便通過的類型。

(六)銜接排水設備之排水管應具適當大小,排水口應有防止污水回 流及昆蟲、鼠入侵之裝置。

(七)若位於潔淨度區域,其依使用需求、功能、設施及設備之需要,

須設置排水設施時,則承包商須依需要提供足以確保潔淨度及 壓差要求之不銹鋼氣密及水密要求的裝置設施,該裝置設施須 易於操作並與地坪齊平,不可凹陷或凸出地坪表面,且該潔淨 度區域之洩水坡度亦須確保該區域不會積水污染。

(八)若有設備管線穿越,其開口與設備管線間須填隙外,並應有防 昆蟲、鼠入侵之裝置措施。

三、天花板之要求

(一)平坦,防潮,與牆壁沒有不良接合(如圖 5.3 所示)。

(58)

圖 5.3 天花板與牆角施作成圓弧角

(二)構造為暗架天花,材質為防撞板,得與維修層合併採用庫板。

(三)表面使用水性環氧樹脂漆(Epoxy 漆)或防霉抗菌彈性塗料以抵 擋清潔劑及消毒劑的擦洗。

(四)外表不可有顯露的管線及導管設施。

(五)若有設備管線穿越,其開口與設備管線間須填縫外,並應有防 昆蟲、鼠入侵之裝置措施(如圖 5.4 所示)。

圖 5.4 天花板開口與設備管線間填縫

(六)沿外牆開窗面設置窗簾盒。

(七)依功能需求予以設計天花板高度,最少淨高 270 公分高。

四、房間門之要求

(一)須依功能、需求、設施及設備尺寸予以設計,除特別要求或標 示,皆為單開門,其淨寬度最少 120 公分,高度最少 215 公分 以便讓設施及設備通過。

(二)提供不銹鋼的門及門框;若位於潔淨度區域,則需提供足以確

Figure

Updating...

References

Related subjects :