Taipei Medical University Institutional Repository:Item 987654321/44548

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(1)臺北醫學大學醫務管理學系在職專班碩士論文. Taipei Medical University School of Health Care Administration Master Thesis. 指導教授：林恆慶博士（Herng-Ching Lin, Ph.D.）. 探討妊娠婦女於懷孕期間服用抗類風濕性關節炎藥物對懷孕結果之影響 Investigation of Pregnancy Outcomes of Women Using Antirheumatic Agents during Pregnancy. 研究生：王筱萍撰中華民國一百年七月 July, 2011.

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(6) 誌謝. 昨日猶在辛勤播種，今日則以歡欣的心情收割，二年時間匆匆而逝，但已在我的人生中留下許多值得回憶的事。首先最要感謝的人是我的指導教授林恆慶老師，您是我始終不變的選擇，有您的協助及體諒作為我的後盾，讓我在學習的路途上不致於害怕。另外，還要感謝口試委員陳欽賢教授、陳怡樺副教授，您所提供之寶貴意見，俾使論文得以更加完善。感謝班代怡吟姐及各位同學，在這二年的學習路上有大家互相扶持及提醒，才讓迷糊的我可以如期畢業，也讓我重溫作為一個學生的感動。接著我要感謝我在三軍總醫院的長官及同事們，謝謝你們的包容及諒解，使我能在與時間及體力賽跑的情況下完成現階段的目標。張瑋淵學弟，請接受我的感謝吧，雖然這時你已保家衛國去了，你就像是巨石般，在我茫然時作為我和SAS間的橋樑，協助我瞭解那難懂的語言，並將我導向正途！最後，特別要感謝我的先生，現實世界不像小說般那麼完美，接下來我要說的是，如不是你大大的包容及支持並夾雜三不五時的嘮叨，小小的抱怨及隨時都有想讓我放鬆的小提議出現，我也不可能在小孩還在強褓中，有機會重新回到學校。小Q寶貝，感謝妳在媽媽百忙中仍不惜盡到你當BABY的天職，你總在我忙碌無助時，適時的跳出來搗蛋，不論是清晨，中午，還是半夜，無時無刻都會聽到你的魔音~媽咪抱抱~。雖然如此，但這就是你對媽媽愛的表現，我也甘之如飴。要感謝的人實在太多，僅將誌謝獻給每一個曾經在我的人生路上給我幫助及鼓勵的你們。2011 年 7 月 01 日. I.

(7) 中文摘要論文名稱：探討妊娠婦女於懷孕期間服用抗類風濕性關節炎藥物對懷孕結果之影響。. 研究所名稱：臺北醫學大學醫務管理學研究所研究生姓名：王筱萍畢業時間：一百學年度第二學期指導教授：林恆慶. 臺北醫學大學醫務管理學研究所教授. 目的：本研究主要目的在於探討相較於沒有類風濕性關節炎的女性，類風濕性關節炎婦女於妊娠期間使用相關抗風類風濕性藥物在造成低出生體重(<2500 g)、早產(妊娠< 37 週)、SGA 嬰兒(出生體重低於該妊娠年紀的 10 個百分位)之風險及不同藥物間是否有不同的結果。方法：本研究為以群眾為基礎的回溯性世代研究，以台灣的全民健康保險研究資料庫（NHIRD）和出生登記資料（NBCR）的數據進行分析。. 結果：以 2001-2003 為研究範疇，患有類風濕性關節炎者（ICD -9 碼 714.0）計 1,912 人，其中 579 人使用至少一類的抗類風濕性關節炎藥物，這些藥物包括非類固醇消炎藥物(NSAIDs)，類固醇(Steroids)以及非生物性疾病修飾抗風濕藥物（ DMARDs ）如 sulfasalazine ， hydroxychloroquine，cyclosporine 或 azathioprin，將其餘 1,333 人設為對照組，兩組依年齡配對後進行分析。在控制產婦人口社經特徵、疾病與配偶年齡差異和新生兒特徵後，發現妊娠期間使用一 II.

(8) 類以上抗類風濕性關節炎藥物者，較對照組在低出生體重、早產以及 SGA 上分別有 2.12 倍（校正勝算比 1.97，95％信賴區間為 1.11-3.50），3.26 倍（校正勝算比 3.22，95％信賴區間為 1.91-5.40）以及 2.13 倍（校正勝算比 2.00，95％信賴區間為 1.30-3.09）的風險。妊娠期間單獨使用一類藥物者較對照組在低出生體重、早產以及 SGA 上分別有 1.55 倍（校正勝算比 1.50，95％信賴區間為 1.03-2.19），1.92 倍（校正勝算比 1.93，95％信賴區間為 1.34-2.77）以及 1.39 倍(校正勝算比 1.38，95％信賴區間為 1.05-1.83）的風險。妊娠期間使用 NSAIDs 產出低出生體重，早產及 SGA 嬰兒較對照組分別具有 1.57 倍（校正勝算比 1.51 ， 95 ％信賴區間為 1.02-2.23），1.88 倍(校正勝算比 1.89，95％信賴區間為 1.29-2.76) 及 1.34 倍(校正勝算比 1.33，95％信賴區間為 0.99-1.78)風險。 Steroids 較對照組在早產兒及 SGA 風險分別為 2.40(校正勝算比 2.49，95％信賴區間為 1.08-5.77)及 2.27 倍（校正勝算比 2.34， 95％信賴區間為 1.22-4.49）。合併類固醇及非類固醇消炎藥物使用較對照組產出低出生體重，早產及 SGA 嬰兒分別具有 2.44 倍（校正勝算比 2.30，95％信賴區間為 1.19-4.45），4.30 倍(校正勝算比 4.17，95％信賴區間為 2.39-7.42)及 1.99 倍(校正勝算比 1.88，95 ％信賴區間為 1.11-3.18)風險。. 結論：基於本研究結果發現，RA 患者於妊娠期間無服用任何一種抗類風濕性關節炎藥物，不良懷孕結果風險機率與一般孕產婦相似。使用 NSAIDs 或 Steroids 等藥物，風險機率增大，為有效控制病情同時併用 NSAIDs 和 Steroids 時，風險具加成性。根據研究結果顯示，妊娠期間需服用藥物控制病情的 RA 患者，在胎兒生長發育上應較一般孕產婦需接受更 III.

(9) 密切的監測與評估，建議有關醫療單位可以對 RA 患者在妊娠期間提供更詳細的照護計畫。. 關鍵詞：妊娠、類風濕性關節炎、抗類風濕性關節炎藥物. IV.

(10) Abstract. Title of Thesis: Investigation of Pregnancy Outcomes of Women Using Antirheumatic Agents during Pregnancy Author: Shiao-Ping Wang Thesis advised by: Herng-Ching Lin, Ph.D. Purpose：The main purpose of this study is to assess the risk of drug-caused adverse pregnancy outcome, such as low birth weight (<2500 g), preterm delivery (gestation <37 weeks), SGA infants (birth weight below the 10 percentile of corresponding gestational age), compared with RA women without antirheumatic agents, and to assess whether the use of different drugs have different results. Method：This was a retrospective cohort study in which data from the National Health Insurance Research Database (NHIRD) and National birth certification registry (NBCR) in Taiwan were analyzed. Result：The study cohort comprised 1,192 pregnant women between 2001-2003, in whom rheumatic patients( ICD-9 Code 174.0 )，579 cases used at least one class of antirheumatic agents, including NSAIDs, Steroids or nonbiologic DMARDs( sulfasalazine , hydroxychloroquine , cyclosporine or azathioprin ). The remaining 1,333 cases were set to control group. Two groups were matched by age and selected for analysis. The odds ratio of the group using more than one class of anti-rheumatoid arthritis drugs during pregnancy were 2.12 (adjusted odds ratio 1.97, 95% CI 1.11-3.50), 3.26 (adjusted odds ratio 3.22, 95% CI 1.91-5.10) and 2.13 (adjusted odds ratio 2.00, 95% CI 1.30-3.09) in the low birth weight, prematurity and SGA V.

(11) respectively, compared with the control group. The odds ratio of the group using one class of drugs were 1.55 (adjusted odds ratio 1.50, 95% CI 1.03-2.19), 1.92 (adjusted odds ratio 1.93, 95%CI 1.34-2.77) and 1.39 (adjusted odds ratio 1.38, 95% CI 1.05-1.83) in the low birth weight, prematurity and SGA respectively, compared with the control one. The odds ratio of the group using NSAIDs were 1.57 (adjusted odds ratio 1.51, 95% CI 1.02-2.23), 1.88 (adjusted odds ratio 1.89, 95% CI 1.29-2.76) and 1.34 (adjusted odds ratio 1.33, 95% CI 0.99-1.78) in the low birth weight, prematurity and SGA respectively, compared with the control one. The odds ratio of the group using steroids were 2.40 (adjusted odds ratio in 2.49, 95% CI 1.08-5.77) and 2.27(2.34, 95% CI 1.19-4.49)in the prematurity and SGA respectively, compared with the control one. The odds ratio of the group with combined using of steroids and nonsteroidal anti-inflammatory drug were 2.44 (adjusted odds ratio 2.30, 95% CI 1.19-4.45), 4.30(adjusted odds ratio 4.17, 95 % CI 2.39-7.42) and 1.99(adjusted odds ratio 1.88, 95% CI 1.11-3.18) in the low birth weight, prematurity and SGA respectively, compared with the control one.. Conclusion： Based on the findings, RA patients whom using NSAIDs or Steroids during pregnancy increased the risk of adverse pregnancy outcomes. For controlling the disease activity, combined use of NSAIDs and Steroids is necessary, but the risk is additive. The results show that for patients who need taking drugs to control the disease state, the fetal growth should be under closer monitoring and more evaluation than without using drug pregnant women. The department of health can set up more detail care plan for RA patients during pregnancy. Keywords: pregnancy, rheumatic arthritits, antirheumatic agent. VI.

(12) 目. 錄. 頁數誌謝…………………………………………………………………………….I 中文摘要………………………………………………………………………Ⅱ Abstract………………………………………………………………………Ⅳ 目錄……………………………………………………………………………Ⅶ 表目次…………………………………………………………………………Ⅸ 圖目次…………………………………………………………………………Ⅹ 附錄目次………………………………………………………………………XI 第一章緒論/前言……………………………………………………………1 第一節研究背景/動機及重要性………………………………………… 1 第二節研究目的……………………………………………………………3 第三節重要名詞界定………………………………………………………4 第二章文獻探討…………………………………………………………… 5 第一節類風濕性關節炎及其盛行率………………………………………5 第二節類風濕性關節炎對懷孕結果的影響………………………………6 第三節抗類風濕性關節炎藥物對懷孕結果的影響 ……………………11 第四節其他影響懷孕結果之危險因子 …………………………………18 第五節總結……………………………………………………………….20 第三章研究方法與設計……………………………………………………21 第一節研究架構與資料處理流程.………………………………………23 第二節研究變項與操作型定義………………………………………… 29 第三節研究假設 …………………………………………………………32 第四節資料處理及分析方法 ……………………………………………33 第四章研究結果……………………………………………………………34 第一節資料處理情形 ……………………………………………………34 第二節懷孕期間藥物對 RA 患者影響之描述性統計分析………………38 第三節懷孕期間藥物對 RA 患者影響之推論性統計分析………………40 第五章討論…………………………………………………………………45 第一節懷孕期間類風濕性關節炎病人藥物使用型態 …………………47 第二節懷孕期間類風濕性關節炎疾病對懷孕結果的影響 ……………48 第三節懷孕期間抗類風濕性關節炎藥物使用對懷孕結果的影響 ……49 第四節研究限制 …………………………………………………………52 第六章結論與建議…………………………………………………………53 第一節結論 ………………………………………………………………53 VII.

(13) 第二節建議 ………………………………………………………………54 參考文獻………………………………………………………………………55. VIII.

(14) 表目次. 頁數表 2-2-1 類風濕性關節炎和懷孕結果的影響.……….……….…………...09 表 2-3-1 抗類風濕性節炎藥物對懷孕結果的影響……………...……..….16 表 3-2-1 本研究自變項、依變項及控制變項的操作型定義...…………...30 表 4-1-1 暴露組與群體之母親及胎兒人口學特質……………………………32 表 4-1-2 暴露組與群體藥物使用型態在低出生體重，早產和 SGA 之條件式羅吉斯迴歸分析 ………………………………………………………..37 表 4-2-1 暴露組及對照組之之母親及胎兒人口學特質……….………….39 表 4-3-1 藥物在低出生體重，早產和 SGA 之條件式羅吉斯迴歸分析 ……………………………………………………………………42 表 4-3-2 各組藥物在在低出生體重，早產和 SGA 之分佈……..………….43 表 4-3-3 不同藥物 vs.對照組在低出生體重，早產和 SGA 之粗勝算比及調整勝算比………………………………….…………….…………….44. IX.

(15) 圖目次. 頁數圖 3-1-1 本研究之研究架構…………………………………………..……24 圖 3-1-2 本研究之流程圖…………………………………………..………27. X.

(16) 附錄目次. 頁數附錄一. 妊娠期間抗發炎藥物治療使用準則…….…………………………61. 附錄二. FDA 懷孕用藥分級定義…….…………………………………......62. XI.

(17) 第一章緒論/前言. 第一節研究背景/動機及重要性. 妊娠指的是發展中的胚胎(胎兒)在女性子宮中成長的過程，在這段時間內，大部分的婦女會處於快樂和滿足的狀態，在此時期孕產婦和胎兒是一生命共同體，彼此間的健康狀態是互相影響的，尤其母親本身的健康狀態更是影響胎兒是否順利成長的重大因素之一。「類風濕性關節炎」乃好發於女性的免疫疾病，育齡期間為此疾病發生的高峰期。過去流行病學資料顯示，風濕性疾病患者因產婦及胎兒之罹病率和死亡率較一般人高，因此在是否懷孕議題上常被持以反對的意見，然近期研究發現，一旦相關疾病獲得良好控制及妊娠過程中施以密切嚴格的監控，對大多數風濕性關節炎之女性患者而言，同樣也有孕育下一代的機會。類風濕關節炎是一種慢性，全身性，發炎性疾病，目前病因並不明確，如果不加以控制病情，可能會導致關節軟骨受到侵蝕並導致畸形，病人若不積極進行治療，在 10 至 20 年後可能會造成殘疾，甚至影響其它重要器官如腎臟、心臟等。類風濕性疾病獲得良好控制的前提仍以藥物治療為基石，懷孕期間抗類風濕性關節炎藥物的管理及使用最重要的考量乃依據病患本身疾病的活動程度來個別量身訂做，妊娠期間藥物治療準則如附錄一所示。美國衛生主管機關統計，於 2006 年期間美國本土出生嬰兒死亡率為 4.46，其中早產和低出生體重是主要死亡原因之一(美國疾病管制局[疾管局] 2006)，另根據台灣區衛生主管機關統計(行政院衛生署國民健康局[國健局] 2010)，雖然台灣新生兒及嬰兒死亡率逐年下降，然早產兒發生率並沒有相對下降，自 1989 年的 3.8%上升至 2007 年的 9.53% (19,000 名)，出生體重小於 1.

(18) 2500g 之早產兒發生率從 1989 年的 4.4%上升至 2007 年的 8.45% (16,000 名)。. 早產是造成新生兒功能性障礙危險因子之一，早產兒短期併發症包括呼吸道疾病如呼吸窘迫症候群、氣管肺部病變、呼吸停頓和心臟方面如開放性動脈導管、低血壓，其他併發症還包括腦室內出血、感染和早產性視網膜病變等，並且視早產情況可能須留置新生兒加護病房進行更進一步的照護，長期併發症則主要是神經發育障礙如認知技能受損、腦性麻痺、感覺障礙，包括視力和聽力損失及行為和心理問題等，因此早產兒較足月產者易進出醫院接受治療。另根據研究顯示早產兒成年後不論在胰島素不耐症及高血壓和低生育率上比起足月產者有較高發生率。隨著胎齡和出生體重減少，發生這樣的危險機率也隨之上升。當胎兒在子宮內發展較慢，造成所謂胎兒小於妊娠年齡 (Small for gestationalage，SGA)，意指出生體重低於同樣妊娠週數年齡的嬰孩的第十百分位者，SGA 的胎兒無論罹病率或死亡率均較正常胎兒高，在產程中又易出現胎兒窘迫。. 所以預防或了解造成早產及限制胎兒在子宮內正常成長的危險因子對醫療管理者而言是一項重要的婦幼衛生政策。藥物對懷孕婦女及胎兒本身到底有多大的影響，目前仍有多方研究正在進行。懷孕婦女藥物安全使用逐漸受到重視，不論是世界衛生組織或美國食品藥物管理局(簡稱 FDA)，正計劃研究並提供更多的資訊給臨床使用者參考，以保障婦女及胎兒的用藥安全環境。(Kuehn, 2010)。本研究乃就好發於育齡婦女的疾病＂類風濕性關節炎＂進行妊娠期間服用抗類風濕性關節炎藥物對是否造成早產，低出生體重及 SGA 進行探討，希望能對患有類風濕性關節炎的孕產婦提供更明確的風險評估。. 2.

(19) 第二節研究目的由於目前在妊娠婦女藥物使用的研究仍付之闕如，因此，本研究希望能以結合全民健保資料庫及出生登記檔之資料以回溯性方式做進一步的案例對照研究，期望有較明確的發現，除提供給病人，醫療人員作為懷孕用藥風險評估依據之一，並提供給醫院管理者及衛生主管機關作為未來在制定特殊族群妊娠健康照護計畫之參考及納入訂定相關衛生政策的考量。本研究主要目的有二，分述如下: 一、探討孕產婦的懷孕結果是否受抗類風溼關節炎藥物所影響。二、了解不同抗類風濕性關節炎藥物對懷孕結果的風險。. 3.

(20) 第三節重要名詞界定一、胎兒小於妊娠年齡 ( Small for gestational age，SGA )：意指出生體重低於同樣妊娠週數年齡的嬰孩的第十百分位者，或低於平均妊娠週數體重兩個標準差以上者，表示其實際子宮內生長比預期的懷孕年齡為少。二、低出生體重( Low birth weight ):嬰兒出生體重低於或等於 2500 公克。三、早產( Premature birth ):指的是嬰兒於妊娠 37 週前出生，週期計算從最後一次月經的第一天算起。. 4.

(21) 第二章. 文獻探討. 本章共分本章共分為五節，第一節了解類風濕性關節炎( Rheumatoid Arthritis，簡稱 RA)之盛行率，第二節主要探討類風濕性關節炎疾病本身與妊娠結果間的關係，第三節過去文獻對抗類風濕性關節炎治療藥物對懷孕結果影響的研究，第四節其他可能影響懷孕結果的危險因子及第五節文獻回顧總結。. 第一節類風濕性關節炎及其盛行率類風濕性關節炎(Rheumatoid Arthritis，簡稱 RA) 為一慢性自體免疫疾病，除破壞人體關節組織外，同時也對身體的各重要器官如心臟、腎臟等進行破壞，為阻止病人器官受到進一步的破壞，遂有各種藥物陸續被發展出來，過去十幾年間，RA 患者在藥物治療積極介入下，病患的健康狀態已大幅獲得改善。根據調查，RA 盛行率於美國約 1.4% (Symmons et al., 2002)，而在台灣 RA 盛行率與其相似，且就地域上的不同，盛行率也有所差異，依城市、郊區及鄉村等區域別，盛行率分別為 0.93%、0.78%和 0.26% (Chou, Pei, Chang, Schumacher, & Liang , 1994 )。 RA 發病率在性別上有有所不同，男女比為 1 比 3，生育年齡為 RA 好發高峰期，一般研究相信 RA 的病理因素與賀爾蒙是有直接的關係。在英國 16 至 44 歲族群中，每 1000 名女性就有約 1 至 2 名是 RA 患者(Symmons et al., 2002)，依人口年齡分佈統計(台灣內政部戶政司[戶政司]，2010) 及本土流病調查 (Chou et al., 1994) 估算，15 歲至 39 歲年齡層，女性人口數每年約 4 百萬人，以盛行率及男女發病的相對比值，推估每年在台灣生育年齡的女性族群中，RA 患者粗估約有 40,000 人左右。. 5.

(22) 第二節類風濕性關節炎對懷孕結果的影響根據挪威早期一項自西元 1967 年開始進行 RA 孕產婦在週產期結果之病例對照研究，RA 孕產婦在週產期上確實有較高不良懷孕結果發生，這項觀察長達三十年，共分為西元 1967-76，1977-86 及 1987-95 年三個觀察期。研究中不良懷孕結果中以早產及 SGA 較一般孕產婦有明顯的高風險性，然在子癇前症上則只有部分的關聯性。 (Skomsvoll, Ostensen, Iregens, & Baste, 1999) 。妊娠期間若孕產婦 RA 疾病呈高度活動狀態，低出生體重胎兒，特別是 SGA，發生率也會隨疾病活動狀態而升高 (de Man, 2009) 。近期在國外，結合瑞典和丹麥兩國之全國性資料進行 RA 孕產婦及無 RA 孕產婦間懷孕結果之人口代表性抽樣研究，結果顯示不論是早產、SGA 或死胎上皆有明顯統計上的差異， (Nørgaard et al., 2010) ，類似的研究在台灣也有學者進行相關主題之研究，在懷孕結果上 RA 孕產婦與國外有類似的結果，然風險比率上似乎有所不同(Lin, Chen, & Chen, 2009)。另一病例對照研究結果顯示，類風濕性關節炎婦女發生早產機率較控制組高[aRR=1.78, 95% CI (1.21, 2.60)]，但在嬰兒體重上並無差異 ( Reed, Vollan, & Svec, 2006 ) ，一前瞻性世代研究，追蹤了 133 位患有 RA 或多發性關節炎(IP)的孕產婦，其出生嬰兒在體重和身長與對照組間的差異，發現兩組間在體重只有些微的差異存在[RA: 3.3 kg vs non-RA: 3.5 kg (p = 0.04)]，本研究顯示 RA 於懷孕期間對胎兒體重的影響並只有輕微的負面影響 (Bowden, Barrett, Fallow, & Silman, 2001)。一橫斷面研究進行 1,425 位 RA 孕產婦與一般族群婦女在懷孕結果的影響，在平均年齡上，雖 RA 組較一般組大，但經控制年齡變項之影響後，其結果仍一樣，RA 組在子宮內生長遲滯 ( 簡稱 IUGR) 發生率較一般族群有較高的風險 [OR 2.2 (95% CI : 1.2 – 4.1) ]，同一研究中，除 IUGR 外，高血壓(含子癇前症)罹病之風險，RA 組亦較一般族群高[OR 1.4,( 95% CI :0.9–1.9)]。( Chakravarty, Nelson, & Krishnan, 2006 )。 6.

(23) 這些懷孕結果可能與疾病發炎程度、藥物治療或其他尚未控制的因素有關。RA 的發炎過程是一系統性的反應，會影響到胎盤本身的功能，而可能導致異常的懷孕結果，如低出生體重。因此，若是疾病於懷孕期間無法緩解的孕產婦，就必須要進一步接受或維持藥物治療，以確保懷孕結果不會受疾病所影響 (Ostensen,2001) ，但於此時子宮也暴露於抗發炎藥物、免疫抑制藥物下，藥物的作用也可能會影響妊娠結果。 (Montecucco, & Mach, 2008) (de Man, 2009)。. 根據過去研究顯示，妊娠期間女性患者可能因體內雌性激素對細胞激素改變，或是經由更複雜的孕產婦及胎兒間免疫系統交互作用( Straub, Buttgereit, & Cutolo, 2005 )，及其他可能之因素如甲種胎兒蛋白 (AFP)抑制了孕產婦的多形核嗜中性白血球 ( polymorphonuclear neutrophil, PMN ) 在關節液內的活動，減少關節液內發炎的程度( Belcher, & Crouch, 2002)，約 70%至 90%婦女於懷孕期間，RA症狀會有明顯的改善，甚至可以暫時不用服用藥物，而這種改變在第一孕期即開始至懷孕後期達最大改善程度 (Ostensen, 2005)，10-25％的女性於懷孕期間因疾病持續活動，需繼續使用藥物治療(Ostensen, 2001)，但近期兩個大型的前瞻性研究顯示分別只有約 48% 和 63%的RA患者於妊娠期間疾病狀態有獲得改善，只有低於 20%的RA患者能完全緩解症狀，實際上應有 40%至 50%的RA妊娠患者需要持續藥物治療 ( Barrett, Brennan, Fiddler, & Silman , 1999) (de Man, 2008) 。 RA 婦女的確在早產上較一般孕產婦有明顯的風險存在，然在出生低體重及 SGA 和子癇前症等，在這些文獻中並無一致性的結論，甚至有作者建議雖然相關資料不多，但 RA 女性似乎不會有早產，SGA 等重大風險，所以對這方面的不良懷孕結果不需要進行特別的產科監測 (Branch, 2004) RA 患者於妊娠期間以服用藥物控制疾病的活動是無法避免的，疾病合併 7.

(24) 藥物治療對懷孕果的影響在這些文獻中並無明確獲得說明。RA 患者的整體治療風險利益評估應包括藥物使用，進一步了解藥物對懷孕果的影響，積極建立 RA 孕產婦合理又安全的藥物治療計畫，是項不容忽視的議題。以下就文獻中對 RA 與懷孕結果的描述，依年代先後整理列述如表 2-1-1 所示。. 8.

(25) 項作者次. 年代. 1 Bowden et al.. 2001. 2 Chakravarty et al. 2006. 3 Reed, et al.. 2006. 4 de Man. 2009. 5 Lin et al.. 2010. 6 Nørgaard et al.. 2010. 表 2-2-1、類風濕性關節炎和懷孕結果間的關係流產或高血壓研究設計實驗組 vs 對照組低出生體重或早產死胎 (含子癇前症) 前瞻性世代研 RA: 3.3 kg vs. non-RA: 133 RA vs. 103 控制組 NR NR 3.5 kg (p = 0.04) 究橫斷面研究. 1425 RA. NR. RA(IUGR): OR 2.2 (95% CI 1.2–4.1). 出生體重無明顯差異沒有明顯 RA (早產): aRR 1.78 243 RA vs. 2,559 對照統計學上 ( 95% CI 1.21–2.60 ) 病例對照研究組的差異 RA (SGA): aRR 1.51 ( 95% CI 0.94–2.43 ) 低體重: β=-82.6 前瞻性世代研 152(higher RA RA : OR 1.4 NR (95% CI :-154.5 - 10.6) ( 95% CI 0.9–1.9 ) activity& prednisone) 究早產: p=0.004 RA: OR 1.47 (95% CI RA: OR 2.22 1912 RA vs. 9,560 對 1.22-1.78), 病例對照研究 ( 95% CI 1.59 to NR RA(SGA): OR 1.20 照組 3.11 ) (95% CI 1.05 - 1.38) RA(32- 36 週): adjusted RA: adjusted OR 1.44 (95% CI 1.14– RA: aRR 1.55 OR 1.82) 1,199 RA vs 870,380 2.07( 95% RA(<32 週) : adjusted ( 95% CI 0.97– 病例對照研究對照組 CI 2.50 ) OR 1.55 ( 95% CI 0.98– 0.97–2.47) 0.35) RA(SGA): adjusted OR 9.

(26) 項作者次. 年代. 表 2-2-1、類風濕性關節炎和懷孕結果間的關係流產或研究設計實驗組 vs 對照組低出生體重或早產死胎 1.56 (95% CI, 1.2– 2.01). RA：類風濕性關節炎，NR:文獻中未提及，IUGR: 子宮內生長遲滯，SGA: 胎兒小於妊娠年齡. 資料來源：本研究整理. 10. 高血壓 (含子癇前症).

(27) 第三節抗類風濕性關節炎藥物對懷孕結果的影響. 藥物之於疾病控制有其重要性及必需性，本節主要回顧過去在懷孕期間使用抗類風濕性關節炎藥物對懷孕結果的研究，並進一步了解研究結果是否有一致性及更需進一步分析之處。. 懷孕期間藥物的使用是一個很微妙的議題，臨床醫師在治療上總是在尋找一個有利於母親的治療方式，同時又可減少胎兒潛在風險的平衡點。目前在RA婦女懷孕期間使用抗類風濕性治療藥物的原則，最重要的是需視病人個人疾病活動狀況及懷孕時機，給予不同的個別建議，一旦RA婦女計畫或已懷孕，就必須盡快重新檢視所使用的藥物內容，需考量藥物本身對孕產婦和胎兒是否具傷害性存在，但同時所使用的藥物也必需能維持有效的抗發炎和免疫調節反應。近十幾年來，由於藥物有效利用，減少了許多RA病患的痛苦及合併症產生。臨床上藥物的選用主要分為四大類，分別為非類固醇消炎藥物 (Nonsteroid anti-inflammatory drugs 簡稱 NSAIDs)，類固醇(Steroids)，非生物性疾病調節抗風濕藥物（nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs； DMARDs）和生物製劑(Biological Agents)。這些藥物因其個別作用機轉和優、缺點的不同，醫師依患者病情的變化作出不同的選擇，不論單一種或合併多種藥物使用，最終目的就是控制 RA 患者的病情，讓患者體內器官不再持續受到發炎物質的破壞，而保有它們原來的功能。近幾年來，RA 的藥物治療在非生物性 DMARDs 使用建議逐漸朝向及早和更積極方式使用，然不幸的是這些抗類風濕性關節炎藥物中，只有少數的藥物進行過妊娠期間藥物使用之控制研究(Ostensen, 2001)。因此，這類藥物更需有全面性妊娠期使用的研究來確保其安全及正確性。 11.

(28) 臨床治療上，屬於 non-biologic DMARDs 的藥物包括如 hydroxychloroquine (HCQ) 、 sulfasalazine(SSZ) 、 azathioprine(AZA) 、 cyclosporin (CY) 、 leflunomide( LEF)等。由於生物製劑有其使用限制，且於台灣上市並無長期使用資料的累積，故本研究除生物製劑外，將上述藥品對懷孕結果之影響進行文獻回顧並綜整如表 2-3-1。. NSAIDs. (非類固醇性消炎藥物):. 懷孕用藥分級為懷孕前期 C，因為其在懷孕第三期使用時，可能會造成胎兒動脈導管過早閉合的問題，可能會導致胎兒和新生兒嚴重併發症，包括羊水過少，高膽紅素血症，肺動脈高壓，壞死性小腸結腸炎和腦室內出血，所以將懷孕後期使用則列為 D 級藥品。 NSAIDs 具解熱、鎮痛和抗發炎作用，為類風濕性關節炎患者經常使用的藥品。懷孕期間投與 NSAIDs，理論上可能會因為藥物本身的藥理作用對孕產婦和胎兒造成影響，包括延長懷孕和分娩時間，對胎兒和新生兒的影響則包括動脈導管收縮，腎功能不全和凝血異常等。1996 年一小樣本數之前瞻性研究，將 NSAIDs 分為使用 15 週和未使用 NSAIDs 組，經過長期追蹤，兩組在致畸胎和懷孕結果無不同 (Ostensen, 1996)。近期，一大型人口抽樣世代研究及案例對照研究，重新檢驗 NSAIDs 使用對懷孕結果的影響，在致畸胎、早產和出生低體重上，曾使用過 NSAIDs 的孕產婦較無使用的組別並無明顯統計上差異，然而同一研究在檢驗流產者部份，於流產前使用 NSAIDs 的情形在統計上有明顯的風險，於流產前 7-9 週使用 NSAIDs 藥物即有明顯的流產危險性。 (Nielsen, Sørensen, Larsen, & Pedersen, 2001). 12.

(29) Steroids (類固醇)：懷孕用藥分級為 B，類固醇是一強力的消炎藥物，患有類風濕性關節的孕產婦懷孕期間若有需要，仍可維持使用，並以短效類固醇如 prednisolone 、 prednisone 和 methylprednisolone 之醣皮質激素為主，比較不會穿過胎盤影響胎兒的生長，因此，類固醇在懷孕用藥上被認為是相對安全的。早期不孕症患者於懷孕前後使用 prdnisolone 治療，在足月產的胎兒體重上，有明顯減少的趨勢(≦2500g) (Benediktsson, Lindsay, Noble, Seckl , & Edwards, 1993)。然 prdnisolone 於動物實驗中有唇顎裂之懷孕結果，相同的情形，於一前瞻性研究中也有同樣的發現，研究中孕產婦於妊娠第一期使用類固醇，可能會增加胎兒唇顎裂的機會[OR 3.35(95% CI1.97-5.69)] (Park-Wyllie1 et al., 2000) 。由動物實驗中發現高劑量投與糖化皮質激素後，胎兒體重成長減緩。另一前瞻性研究觀察孕產婦以 predinisone 控制 RA，胎兒出生體重經校正母親年齡及教育等社經變項後，平均體重較對照組減少[-82.6 (95% CI -154.5-10.6 p=0.025)] (de Man,2009). hydroxychloroquine. (HCQ)：. 懷孕用藥分級為 C，HCQ 適用於紅斑性狼瘡和類風濕關節炎治療。紅斑性狼瘡或修葛蘭氏症候群等自主免疫疾病者，妊娠期間持續接受 HCQ 治療，相較於未接受治療者在自發性早產和活產結果上並無統計上的差異。 (Costedoat-Chalumeau, 2003) ，其餘如流產和先天異常在另一研究上也無統計上的差異，但停藥後孕產婦的紅斑性狼瘡症狀控制不佳。 (Clowse, Magder, Witter, & Petri, 2006) sulfasalazine (SSZ)：懷孕用藥分級為懷孕前期B/懷孕後期D，可有效治療RA，單獨或合併其他藥 13.

(30) 物治療，SSZ及其代謝產物會穿過胎盤，且濃度與母體是相同的，由於藥物本身會干擾體內葉酸的代謝，而葉酸對胎兒神經之發育尤為重要，妊娠服藥期間應持續補充葉酸。目前SSZ並無引起畸胎之報告，根據研究顯示SSZ在兔唇和心血管畸形的危險性上是未曝露組的 2 至 3 倍，但這項研究有樣本數太少的限制及分析 ( Hernandez-Diaz, Werler, Walker & Mitchell, 2000 ) 。另一病例對照研究，利用問卷調查方式進行妊娠婦女使用SSZ分析，結果顯示實驗組較對照組在先天性畸形盛行率並無明顯的差異[OR 1.2 (95% CI 0.6-2.1)]，然文獻中也提到此研究之樣本數太少，缺乏統計考驗力，且無考量疾病嚴重度、SSZ 使用時間和其他併用藥物如類固醇 (corticosteroids) 的影響 ( Nørgård, Czeizel, Rockenbauer, Olsen, & Sørensen, 2001 )。. 其他用藥如 AZP 和 CY 在 RA 治療上較其他藥物來說，成效較低且副作用較大，一般不會作為第一線治療藥物，這兩藥物在懷孕婦女使用上的研究多以移植病人為主。 Azathioprine (AZP) ：懷孕用藥分級為 D，AZP 會干擾核酸的合成，在動物實驗上有致畸胎性。一項前瞻性，對照，多中心臨床研究結果顯示 189 位使用 AZP 孕產婦與 230 個控制組在畸胎風險上並無差異，但 AZP 組在早產和低出生體重上是有明顯的差異( Goldstein, 2007 )。. Cyclosporin (CY)：懷孕用藥分級為 D，CY 是一種強效的免疫抑制劑，同時也有顯著的嚴重副作用發生率。目前並沒有針對 RA 患者於妊娠中使用 CY 的研究，大部份的研究之對象以移植和其它自體免疫疾病如 SLE 或腸炎疾病 (Inflammatory Bowel Disease; IBD )為主。CY 可以大量穿過胎盤，尚未有對胎兒嚴重的不良影響報告，然可能與胎兒生長遲緩和早產有關 (Ferrero, & Ragni , 2003)。 14.

(31) 近期另一針對妊娠期間反覆腸炎發作之患者進行懷孕結果分析，合併類固醇和CY組在懷孕週期及胎兒體重上較對照組有顯著統計上的差異，分別為35.0 週 vs 38.7週, p = 0.0001 ; 2001 g vs 3018 g , p< 0.0001。( Reddy, Murphy, Kane, Present, & Kombluth, 2008 ) 根據懷孕婦女用藥指南建議，除 Steroids 外，DMARDs 藥物當中，除了 methotrexate ( MTX )和 leflunemide ( LEF )，DMARDs 藥物可能是比較合適妊娠婦女使用的藥物，這些藥物包括 HCQ、SSZ、AZP 和 CY，然這項用藥建議被認為最大的問題就是缺乏實證 (Vroom, 2008)。. 比起 cyclophosphamide ( X 級)，LEF ( X 級) 和 MTX ( X 級)，Steroids、 CY 和 HCQ，並不會增加致畸胎的危險性( Motta et al., 2008 )。但免疫抑制劑的使用較一般未使用者易發生妊娠併發症。(Armenti et al., 2002) 這些併發症包括早產，低出生體重和出生重小於妊娠年齡。( Gimovsky et al., 1984 ) 以下就文獻中對相關藥物對懷孕結果的影響，依主要藥品依類別整理列述如表 2-3-1 所示。. 15.

(32) 表 2-3-1 抗類風濕性關節炎治療藥物對懷孕結果的影響. 項作者次 Ostensen et al. 1. 2. 3 4. 出版研究方法年代 1996 病例對照研究. Gunnar Lauge Nielsen et al.. 2001. Gunnar Lauge Nielsen et al.. 2001. Park-Wyllie et al. Clowse et al.. 2000. Nathalie et al.. 2003. 2006. 5. 6. 實驗組 vs 對照組. 懷孕結果. 45 (NSAIDs ; 15 weeks) VS 43 畸胎和懷孕結果上兩組沒有不同 (未服用 NSAIDs). 人口抽樣世代研 1,462 (NSAIDs;生產前 30 使畸胎 OR 1.27 (95% CI 0.93-1.75) 究用天) vs 17, 259(妊娠期間未低體重 OR1.05 (95% CI 0.45-1.38) 服用任何藥物) 早產 OR 0.79 (95% CI 0.80-1.39) 病例對照研究 4,268(流產;前 12 週有服用流產 NSAIDs) vs 29,750(活產;前 12 實驗組 OR 6.99 (95% CI 2.75 to 17.74) 週沒有服用 NSAIDs) 前瞻性世代研究 184(prednisone) vs 188( 未服唇顎裂(Prednisone ): OR 3.35(95% CI 1.97-5.69). 用 prednisone) 回溯病例對照研 163 (沒有服用 HCQ) vs 56(持流產:三組沒有不同究續使用 HCQ) vs 38(於妊娠第先天性異常:三組沒有不同一期間停用) 病例對照研究. 133 (HCQ) vs 70( 未服用自發性流產、死胎、早產：兩組無差異(p HCQ) >0.05). 16.

(33) 項作者次 7 Nørgård et al. Goldstein. 出版研究方法年代 2001 病例對照研究. 實驗組 vs 對照組. 懷孕結果. 17 (SSZ)vs 26(未服用 SSZ). 先天性畸形: OR 1.2 (95% CI 0.6-2.1). 2007. 189(AZP) vc 230(控制組). 畸胎 OR 1.17 (95%CI 0.37,-3.69 早產 OR 4.0 (95% CI 2.0- 8.0) 低出生體重 OR 3.81(95% CI 2.0-7.2). 病例對照研究. 8. 17.

(34) 第四節其他影響懷孕結果之危險因子. 許多因素都可能會影響妊娠結果如低出生體重，早產和 SGA。除了胎兒本身先天因素外，環境因素如藥物使用及母親本身疾病狀況和其他特質亦是重要影響因素，因此就文獻回顧了解可能影響妊娠結果之危險因子，並將其納入為本研究之控制變項，以了解控制可能影響結果之因素後，藥品對懷孕結果之影響。壓力臨床研究顯示下視丘-腦下垂體 -腎上腺軸（HPA）可以啟動自發性早產發生，而當產婦身體或心理受到壓力，包括憂鬱症，會活化產婦的HPA軸，並提高早產發生的機率(Dole et al., 2003)。活化後的HPA透過胎盤製造和釋出 CRH，及增加前列腺素的釋出影響子宮，形成造成早產(Gibb W., 1998) (Grammatopoulos & Hillhouse, 1999)，母體本身的壓力來源包括年齡及承受來自於經濟，婚姻，及焦慮和憂慮等。一項針對懷孕初期有憂鬱症狀婦女之前瞻性研究發現，相較無此症狀婦女發生早產之風險高達兩倍，此外，早產風險隨著憂鬱症之嚴重度增加其早產風險也隨之增加。 (Li, Liu, & Odouli, 2009)。胎數雙胞胎較單胞胎於妊娠第一和第二期在生長方面並無顯著不同，然於妊娠第三期，兩組在生長率方面即開始有分歧現象，有些研究已經說明雙胞胎胎兒生長在妊娠 30 週後就會趨於緩慢(Grumbach et al., 1986)(Alexander, Kogan, Martin, & Papiernik, 1998)。疾病狀態母親本身有血液和免疫疾病可能會造成絨毛間血栓形成並且減少子宮與胎盤間的灌流。子癇前症會造成胎盤血管病變，形成胎盤缺血狀況。其它疾病如高血壓和糖尿病亦會影響胎盤血流量(von Dadelszen, Ornstein, Bull, Logan, Koren,＆Magee, 2000)。 18.

(35) 年齡過去研究顯示年輕產婦在不良懷孕結果上有較大的風險，如低出生體重，早產和胎兒小於妊娠年齡等（Gortzak-Uzan , Hallak , Press, Katz , & Shoham-Vardi , 2001），近期加拿大一大型三級轉診醫院對年輕產婦(<20 歲) 進行懷孕結果分析，研究結果顯示年輕產婦在不良懷孕結果上有較大的風險，不良懷孕結果上以發生早產上有較大的風險，OR為 4.5，95% 信賴區間為為 2.5-8.1（Shrim et al, 2011）。另過去在美國進行之有一回溯性病例對照研究檢視年齡較長之婦女是否較年輕者有較高的異常懷孕結果之風險，由研究結果顯示，以 35 歲為分組界限，大於等於 35 歲者較小於 35 歲者有較高的死胎風險，OR為 2.2，95% 信賴區間為 1.3- 3.8。( Fretts, & Usher, 1997 )。許多研究顯示年紀較長或較輕的母親易有異常懷孕的風險，然有研究審視母親與父親的年齡差距對懷孕結果可能會影響不良懷孕結果。(Kinzler, Ananth, Smulian, & Vintzileos, 2002 )。造成自發性早產及低出生體重和 SGA 的原因包括母體本身年齡及承受來自於經濟，婚姻，及焦慮和憂慮等壓力，子宮功能是否受損或過度膨脹如多胞胎，以及其他如母親年紀(<18 歲或>40 歲)，而教育程度與經濟也有其關聯性存在。本研究主要針對抗類風濕性關節炎藥物對懷孕結果的影響，故本研究將上述可能干擾分析結果之因子納入控制變項或作為排除條件。. 19.

(36) 第五節總結. 現今台灣地區出生率已呈負成長，然我國早產兒發生率卻逐年增加，雖因健保制度的加入，出生嬰兒死亡率降低，然不正常出生的胎兒卻也造成不少額外醫療及社會成本支出。所以本研究針對此，進一步探討好發於女性的類風濕性關節炎及其藥物是否具引發早產、低體重及 SGA 胎兒的風險。針對關節炎疾病，回顧過去相關藥物對懷孕影響的研究及結果得出下列結論。. 一、目前的文獻大多集中於探討紅斑性狼瘡患者之孕產婦使用免疫抑制劑與妊娠結果間的關係，而類風濕性關節炎本身之病理機轉與紅斑性狼瘡是有所不同的。二、研究顯示，妊娠期間類風濕性關節炎疾病活動無緩解者，建議持續藥物治療，因為疾病本身的發炎反應也會影響到懷孕結果。三、近期研究顯示，類風濕性關節炎之孕產婦，於妊娠期間疾病可能暫時趨於好轉，但仍可能有為數不少的孕產婦需使用藥物持續治療。四、抗類風濕性關節炎藥物除致畸胎外，在其它懷孕結果上沒有明確一致的結論。五、類風濕性關節炎治療期間，可能需同時合併多種抗類風濕性節炎藥物，藥物併用對懷孕結果的影響，於過去文獻中並無明確的說明。六、目前的研究大都無嚴謹的控制變項，這些控制變項包括個人其他慢性病或社經變項和可能同時影響結果的因素如產婦年紀和胎次等。. 20.

(37) 第三章. 研究方法與設計. 本研究為一回溯性世代研究，針對妊娠期間主診斷有類風濕性關節炎之單胞胎產婦依有、無使用藥物及所使用藥物類別及型態分為五個子群，由懷孕結果進行回溯性分析。一、研究族群研究對象為台灣地區 473,529 名 2001 年至 2003 年活產之產婦，於 1998 年至 2003 年期間門診或住院期間有類風濕性關節炎診斷之活產單胞胎產婦，其中以產婦於妊娠期間曾使用過抗類風濕性關節炎藥物做進一步的分組比較。研究中排除了糖尿病、憂鬱症、紅斑性狼瘡和僵直性脊椎炎診斷者(因為這些因素本身對懷孕週數及出生體重有明顯的影響)，將其餘 RA產婦納入分析。二、資料來源台灣出生登記檔(NBCR)：異常出生結果的資料來源為內政部之出生登記檔。針對每位出生的嬰兒提供了基本的人口統計學資料，其中包括了：身份證字號、性別、出生日期、胎次、懷孕週數、出生體重、出生地點、父母親之身分證字號、教育程度、婚姻狀況等詳細資料。全民健康保險資料庫(NHIRD)：妊娠期間疾病和用藥狀況來源為全民健康保險資料庫。針對每位有納入保險的懷孕母親提供了疾病診斷作為篩選條件和藥物使用種類和天數及投保薪資等詳細資料。三、暴露評估此研究中，我們選取了三大類妊娠期間較常使用的抗類風性關節炎藥 21.

(38) 物，這些藥物包括 NSAIDs，Steroids 和非生物性 DMARDs( 排除懷孕用指南不建議使用之藥品如 MTX 和 LEF )，進一步分析懷孕期間這些藥物的使用分布狀況，同時評估個別藥物對異常出生結果的影響。四、異常出生結果在本研究中，我們所要探討的異常出生結果包含如下：一、胎兒小於妊娠年齡 ( Small for gestational age，SGA )。二、低出生體重( Low birth weight )。三、早產( Premature birth )。. 五、統計分析利用 SAS 9.2 統計軟體進行統計分析；以邏輯式迴歸模式估計早產、低出生體重、SGA 之勝算比及 95%信賴區間，同時考量各項潛在干擾危險因子，其中包括了：嬰兒性別、胎次、母親婚姻狀況、母親年齡、子癇前症。最後以母親年齡分層配對進行條件式邏輯斯迴歸模式，分析藥物與異常出生結果之相關性。. 22.

(39) 第一節研究架構與研究資料處理流程. 本研究依據研究目的、文獻探討提出如圖 3-1-1 研究架構圖及圖 3-1-2 研究流程圖。研究架構：本研究為一回溯性世代研究，以類風濕性關節炎孕產婦為主要研究對象，探討類風濕性關節炎疾病合併相關藥物治療時對異常出生結果的影響。本研究自變項包含類風濕性關節炎、妊娠期間常使用之類風濕性關節炎藥物及使用型態將其分為四組，分別為 NSAIDs 組，Steroids，併用 NSAIDs 及 Steroids 組和懷孕期間常用非生物性 DMARDs 藥物組，將妊娠期間有使用上述藥品者設定為自變項，不良懷孕結果包括早產、低出生體重、SGA 則為依變相，其他可能干擾懷孕結果之變項包括母親年齡，子癇前症，母親受教育程度和以投保薪資作為產婦個人經濟狀況變項，父母親年齡差距，胎兒性別和胎次等做為控制變項。. 23.

(40) 類風濕性關節炎. 抗類風濕性關節炎藥物. NSAIDs. Steroids. 合併 steroid 和 NSAIDs. 異常懷孕結果: 1.早產 2.低出生體重 3.胎兒小於妊娠年齡(SGA). 圖 3-1-1 本研究之研究架構. 24. Non-biologic DMARDs： CY、AZP、 HCQ、SSZ.

(41) 研究資料處理流程：第一部份經由母親與胎兒間之個別識別碼串接內政部出生登記檔及全民健保資料庫。由出生登記檔資料庫中取得嬰兒基本的人口統計學資料，其中包括了：身份證字號、性別、出生日期、胎次、懷孕週數、出生體重、出生地點、父母親之身分證字號、教育程度、婚姻狀況等詳細資料。. 第二部份保留 CD 檔及 DD 檔中 ICD-9 主診斷代碼出現二次 714.0 的 RA 患者，並將其定義為有 RA 疾病之產婦，共計 1,959 名，並進一步排除有糖尿病，紅斑性狼瘡及憂鬱症診斷者，餘下共計 1,912 名產婦，進一步串接藥品主檔(DRUG 檔)，依藥品主檔(DRUG 檔)之藥理分類/主成分 DRUG-ITEM /DRUG_ NAME 為. 280804/NSAIDs. ，. 680400/Steroid. ，. 082400/sulfasaline. ，. 082000/hydroxychloroquine，920000/ azathioprine or cyclosporin 取得病人相關藥品使用狀況，並由門診處方醫令明細檔(OO 檔)取得藥品使用天數，最後進行分組。有 RA 診斷但無用藥者作為對照組，計 1,333 名產婦，有 RA 診斷但有用藥者最為暴露組，計 579 名產婦，並進一步再依藥品使用型態分為行分組，分為 NSAIDs 組(402 名)，Steroids(49 名)，併用 NSAIDs 及 Steroids 組(82 名)和懷孕期間非生物性 DMARDs 藥物使用組(46 名)。. 第三部分對照組依母親年齡先行分層(類)，分層條件如下<20,20-24, 25-29,30-34 和≧35。第四部份將各類抗風濕性關節炎藥物對主要異常出生結果如低出生體重，早產和 SGA 25.

(42) 結合其他干擾變項，包括母親年齡，子癇前症，母親受教育程度和產婦個人經濟狀況變項，父母親年齡差距，胎兒性別和胎次等進行條件式羅吉斯迴歸分析。. 26.

(43) 473,529 活產之母親(2001-2003) 內政部出生登記檔. 全民健康保險研究資料庫/ (ICD-9 code 714.0). 1,959 名於 1998 年至 2003 年期間有 RA 診斷排除 47 位孕產婦條件:其他慢性病(包括糖尿病憂鬱症，紅斑性狼瘡，僵直性脊椎炎等) 納入 1,912 位 RA 孕產婦進入分析全民健康保險研究資料庫/藥品主檔(DRUG 檔)/ DRUG-ITEM /DRUG_ NAME1/280804(NSAIDs), 680400(Steroid), 082400(sulfasaline), 280804 920000(azathioprine or 082000(hydroxychloroquine),. 有 RA 無用藥 (n=1,333) 依年齡 (<20,20-24, 25-29,30-34 和 ≧35)分層，並作為對照組. 有 RA 且有使用抗類風濕性關節炎藥物(n=579). Non-biologic DMARDs： CY、AZP、 HCQ、SSZ (n=46). 合併 steroid 和 NSAIDs (n=82). Steroids (n=49). 將抗類風濕性藥物及干擾變項納入，進行羅吉斯迴歸分析圖 3-1-2. 本研究之流程圖 27. NSAIDs (n=402).

(44) 第二節研究變項與操作型定義. 一、研究變項本研究之研究變項包含自變項與依變項二大類。以下茲將分別敘述之。（一）. 自變項：妊娠期間建議使用的抗類風濕性藥物包括 1.NSAIDs 2.Steroids 3.sulfasaline 4.hydroxychloroquine 5.azathioprine 6.cyclosporin. （二）依變項：1.早產. 2.低出生體重 3.胎兒小於妊娠年齡. （三）控制變項： 1.父母年齡差異絕對值 2.母親投保薪資 3.教育程度 4.婚姻狀況 5.胎兒性別 6.胎次（四）排除條件：門診有糖尿病，憂鬱症及紅斑性狼瘡和僵直性脊椎炎診斷。. 28.

(45) 二、操作型定義為更清楚了解各研究變項之定義，茲將自變項、依變項及控制變項的操作型定義、分別詳述如下表 3-2-1。. 29.

(46) 表 3-2-1 本研究自變項、依變項及控制變項的操作型定義變項名稱. 操作型定義. 自變項 NSAIDs. DRUG_ITEM :280804. Steroid. DRUG_ITEM:680400. sulfasaline. DRUG_ITEM:082400. hydroxychloroquine. DRUG_ITEM:082000. azathioprine cyclosporin. DRUG_ITEM:920000 DRUG_ITEM:920000. 類風濕性關節炎. 1998-2003 年間門住主診斷 ICD9:714.0. 依變項低出生體重. 出生體重<2500g. 胎兒小於妊娠年齡. 妊娠週數<44 週，出生體重<2750g 妊娠週數<43 週，出生體重<2700g 妊娠週數<42 週，出生體重<2650g 妊娠週數<41 週，出生體重<2500g 妊娠週數<40 週，出生體重<2400g 妊娠週數<39 週，出生體重<2300g 妊娠週數<38 週，出生體重<2000g 妊娠週數<37 週，出生體重<2000g 妊娠週數<36 週，出生體重<1800g. 早產. 妊娠週數<35 週，出生體重<1500g 妊娠週數<34 週，出生體重<1350g 妊娠週數<33 週，出生體重<1250g 妊娠週數<32 週，出生體重<1150g 妊娠週數<31 週，出生體重<1000g 妊娠週數<37 週. 控制變項有用藥者. 妊娠期間相關藥物使用≥7 天，有為 0，無為 1 30.

(47) 變項名稱糖尿病憂鬱症紅斑性狼瘡強直性脊椎炎母親年齡 (MAGE) 婚姻狀況(MARRIED) 教育程度 (EDUCATION) 投保薪資 (INS_AMOUNT) 配偶年紀 (FAGE) 雙親年齡差異 (DIFF) 胎次 (PARITY) 胎兒性別 (INFANT SEX). 操作型定義妊娠期間門診主次診斷 ICD9:250，6480，無為 0，有為 1 妊娠期間門診主次診斷 ICD9:300.4，301.12， 309.1，311，無為 0，有為 1 妊娠期間門診主次診斷 ICD9:710.0 妊娠期間門診主次診斷 ICD9:720.0 <20 歲，20-24 歲，25-29 歲，30-34 歲，>34 歲分別編碼為 1，2，3，4，5 未婚為 0，已婚為 1 初中(含以下)為 1，高中為 2，大學(含以上)為 3 $1-15840 為 1，$15841-25000 為 2 及$≥25000 為3 <30 歲為 1，30-34 歲為 2，>34 歲為 3 父母年紀相減取絕對值第一胎為 1，以此類推，第三胎以上(含三) 為3 女為 0，男為 1. 資料來源:本研究整理. 31.

(48) 第三節研究假設根據過去文獻結果患有類風濕性關節炎婦女妊娠期間服用相關治療藥物相較於沒有類風濕性關節炎婦女而言，在出生結果上以探討畸胎較多，然在探討其他懷孕併發症上，除了 Steroids 可能會降低出生嬰兒體重外，其他並沒有系統性的結論。過往藥物使用經驗及專家意見，並無法全然提供患有類風濕性關節炎婦女於懷孕期間之相關疾病用藥對胎兒的影響。本研究重新檢驗懷孕期間抗類風濕性關節炎藥物相較於一般有相同疾病但沒有用藥者在發生早產、低出生體重及 SGA 等之風險機率。. 本研究主要欲瞭解妊娠期間服用抗類風濕性藥物及各組別對懷孕結果的影響，因此，故本研究之研究假設如下：一、罹患類風濕性關節炎且使用抗類風濕性藥物對懷孕結果有風險存在。二、抗類風濕性關節炎藥物間與懷孕結果各有不同程度的風險率。. 32.

(49) 第四節資料處理及分析方法根據本研究之研究目的、研究架構及研究假設，以 Statistics Analysis System (SAS) 9.2 統計軟體，選用適當的統計方法進行分析，茲說明如下：. （一）描述性分析：描述各變項之特性，本研究變項包括胎兒性別，胎次，母親年齡，婚姻狀況，教育程度，投保新資及配偶年齡分佈均為類別變項，整體人口學資料，以樣本次數與百分比呈現，並以 p<0.05 作為統計上顯著差異。. （二）推論性統計：本研究對藥物使用型態及類別進行分組，依年齡分層並加入干擾因子包括配偶間年齡差之絕對值，胎兒性別，胎次，母親年齡，投保薪資，教育程度及子癇前症，進行條件式邏輯斯迴歸分析，分析相較於對照組，藥物在早產，低出生體重和 SGA 之風險，結果以 adjusted odds ratio、95%信賴區間 ( confidence interval ) 和 p-value <0.05 作為統計上顯著差異。. 33.

(50) 第四章. 研究結果. 第一節資料處理情形. 一、暴露組與群體之人口學特質以 2001-2003 出生登記檔及全民健保資料庫為研究範疇，納入 473,529 懷孕者，以患有類風濕性關節炎者（ICD -9 碼 714.0）計 1,912 人，作為暴露組。其餘無 RA 診斷者計 9,560 人(1：5 比率，隨機選取)，並在胎次和母親年紀分組(<20，20-24，25-29，30-34，≧35)與 RA 組配對，作為群體對照組。兩組人口學特質上除投保薪資有極小的統計上的差異，其餘在胎兒性別，母親受教育程度及婚姻狀況及可能會影響結果之疾病分布狀態並無不同如 4-1-1 所示。. 二、藥物對懷孕結果之影響接續上述結果進行藥物對懷孕結果之影響分析。本階段將有 RA 診斷者設為暴露組，並進一步依藥物使用狀況分為三組，其中 122 人使用一類的抗類風濕性關節炎藥物，457 人使用超過一類抗類風濕性關節炎藥物，這些藥物包括非類固醇消炎藥物(NSAIDs)，類固醇(Steroids)以及疾病修飾抗風濕藥物（ DMARDs ）如 sulfasalazine ， hydroxychloroquine ， cyclosporine 或 azathioprin，妊娠期間沒有使用任何一種上述藥物者計 1333 人，同樣以上述 9,560 人為群體對照組。. 經由校正干擾因子，包括母親年紀，父母雙方年齡差異，胎次，胎兒性別，母親投保薪資，受教育程度及子癇前症等進行推論性統計，結果顯示有 34.

(51) RA 診斷但無用藥者其在懷孕結果如低出生體重，早產和 SGA 上與沒有 RA 診斷之對照組並無明顯統計上的差異，勝算比依序為 1.29(校正勝算比 1.29， 95 ％信賴區間為 1.02-1.62 ）， 0.88( 校正勝算比 0.88 ， 95 ％信賴區間為 0.70-1.11)，1.04(校正勝算比 1.04，95％信賴區間為 0.89-1.22)。如表 4-1-2 所示。因此，將對照組以有 RA 診斷但無用藥者更替為新的對照組，重新進行人口學特質之描述性統計和藥物使用影響懷孕結果之推論性統計。相關過程及結果於第二節描述性統計分析及第三節推論性統計分析中說明。. 35.

(52) 表 4-1-1 暴露組與群體(population based)之母親及胎兒人口學特質 (n=11,472) 暴露組群體對照組變項 ( n= 1912 ) ( n= 9560 ) No. % No. % P value 胎兒特質性別 0.25 女 909 47.54 4,409 46.12 男 1,003 52.46 5,151 53.88 胎次 1.00 1 881 46.08 4,405 46.08 2 682 35.67 3,410 35.67 3 (含以上) 349 18.25 1,745 18.25 母親特質年紀 1.00 <20 23 1.20 115 1.20 20-24 235 12.29 1,175 12.29 25-29 608 31.80 3,040 31.80 30-34 704 36.82 3,520 36.82 >34 342 17.89 1,710 17.89 婚姻狀態 0.23 已婚 1,855 97.02 9,321 97.50 教育程度 43 2.25 225 2.35 0.58 初中(含以下) 301 15.74 1,415 14.80 高中 1,245 65.12 6,368 66.61 大學(含以上) 323 16.89 1,552 16.23 糖尿病 0 0.00 0 0.00 1.00 高血壓 9 0.47 56 0.58 0.54 投保薪資 (NT) 0.05 1-15840 507 26.52 2,476 25.90 15841-25000 597 31.22 2,787 29.15 ≥25001 337 17.63 1,663 17.40 其他 471 24.63 2,634 27.55 配偶年紀 0.18 <30 509 26.62 2,705 28.29 30-34 774 40.48 3,673 38.42 >34 629 32.90 3,182 33.28 暴露組：妊娠期間有RA診斷之活產婦群體對照組：妊娠期間無RA診斷之活產婦 36.

(53) 表 4-1-2. 組別第一組第二組第三組第四組. 暴露組與群體藥物使用型態在低出生體重，早產和 SGA 之條件式羅吉斯迴歸分析(n=11,472). 不良懷孕結果早產 LBW a 粗勝算比 a(95% CI) 粗勝算比 (95% CI) 調整勝算比 b(95% CI) 調整勝算比 b(95% CI) 2.73***(1.60-4.66) 2.81***(1.76-4.50) 2.66***(1.56-4.54) 2.80***(1.75-4.49) 1.98***(1.45-2.72) 1.69***(1.26-2.27) 1.95***(1.42-2.68) 1.65***(1.22-2.21) 0.88(0.70-1.11) 1.29*(1.02-1.61) 1.29*(1.02-1.62) 0.88(0.70-1.11) 1.00 1.00. SGA 粗勝算比 a(95% CI) 調整勝算比 b(95% CI) 2.22***(1.48-3.33) 2.14***(1.42-3.21) 1.44**(1.14-1.83) 1.44**(1.13-1.82) 1.04(0.89-1.22) 1.04(0.89-1.22) 1.00. 註記: *表 p<0.05; **表 p<0.01; ***表 p<0.001 a 表所有分析依據母親及胎次等條件進行條件式羅吉斯迴歸。 b 表以配偶間年齡差之絕對值，胎兒性別，胎次，母親年齡，投保薪資和教育程度及子癇前症等進行調整。 LBW:低出生體重; SGA: 胎兒小於妊娠年齡, CI:信賴區間。第一組：有 RA 診斷之活產婦，懷孕期間使用超過一種藥物。第二組：有 RA 診斷之活產婦，懷孕期間使用一種藥物。第三組：有 RA 診斷之活產婦，懷孕期間未使用抗類風濕性藥物第四組：妊娠期間無類風濕性關節炎診斷之孕產婦。. 37.

(54) 第二節懷孕期間藥物對 RA 患者影響之描述性統計分析一、暴露組和對照組人口學特質本階段供納入 1,192 人進行分析。依有 RA 診斷者但懷孕期間有無使用藥物治療者分為暴露組及對照組，暴露組 579 人，對照組 1333 人，分別就胎兒及母親特質如胎兒性別，胎次，母親年齡，婚姻狀況，教育程度，疾病狀態，經濟及配偶年齡進行描述性統計。結果詳如表 4-2-1 所示。兩組在胎次和母親受教育程度上有統計上的差異，p 值分別為 0.004 和<0.0001，兩變項亦為推論性統計中之干擾變項。. 38.

(55) 表 4-2-1 暴露組及對照組之母親及胎兒人口學特質(n=1,912) 變項. 暴露組 (n=579) No %. 對照組 ( n= 1333 ) No %. p. 胎兒特質 0.94 性別 276 47.67 633 47.49 女 303 52.33 700 52.51 男 0.00 胎次 244 42.14 637 47.79 1 205 35.41 477 35.78 2 130 22.45 219 16.43 3 (含以上) 母親特質 0.98 年紀 7 1.21 16 1.20 <20 68 11.74 167 12.53 20-24 182 31.43 426 31.96 25-29 219 37.82 485 36.38 30-34 103 17.79 239 17.93 >34 0.94 婚姻狀態 562 57.06 1293 97.00 已婚 <0.0001 教育程度 11 1.90 32 2.40 小學(含以下) 119 20.55 182 13.65 初中 386 66.67 859 64.44 高中 63 10.88 260 19.50 大學(含以上) 2 0.35 7 0.53 0.60 高血壓 0.11 投保薪資 (NT) 168 29.02 339 25.43 1-15840 189 32.64 408 30.61 15841-25000 88 15.20 249 18.68 ≥25001 134 23.14 337 25.28 其他 0.26 配偶年紀 144 24.87 365 27.38 <30 230 39.72 544 40.81 30-34 205 35.41 424 31.81 >34 單一藥物組：有RA診斷之活產婦，懷孕期間使用一種藥物。併用藥物組：有RA診斷之活產婦，懷孕期間使用超過一種藥物。對照組：有RA診斷之活產婦，懷孕期間未使用抗類風濕性藥物 39.

(56) 第三節懷孕期間藥物對 RA 患者影響之推論性統計分析. 一、懷孕期間抗風濕性關節炎藥物對懷孕結果的影響. 本研究主就妊娠期間藥物使用狀況如併用和個別藥物對低出生體重 SGA 和早產進行迴歸分析，結果分述如下:. (一) 併用藥物部分：經由迴歸分析，妊娠期間使用一類以上抗類風濕性關節炎藥物者，較對照組在低出生體重、早產以及 SGA 上分別有 2.73 倍（校正勝算比 2.66，，2.81 倍（校正勝算比 2.80，95％信賴區間為 95％信賴區間為 1.56-4.54） 1.75-4.49）以及 2.22 倍（校正勝算比 2.14，95％信賴區間為 1.42-3.21）的風險，詳如表 4-3-1 所示。妊娠期間單獨使用一類藥物者較對照組在低出生體重、早產以及 SGA 上分別有 1.98 倍（校正勝算比 1.95，95％信賴區間為 1.42-2.68），1.69 倍（校正勝算比 1.65，95％信賴區間為 1.22-2.21）以及 1.44 倍(校正勝算比 1.44，95％信賴區間為 1.13-1.82）的風險。. (二) 個別藥物部份：本研究將抗類風濕性關節炎藥物分為 NSAIDs、Steroids、併用 NSAIDs 和 Steroids 及 DMARDs (含 SSZ、HCQ、CY 或 AZP)四組，使用人數分別為 402、49、82 及 46 人。詳如表 4-3-2。妊娠期間使用 NSAIDs 產出低出生體重，早產及 SGA 嬰兒較對照組分別具有 2.00 倍（校正勝算比 1.97，，1.66 倍(校正勝算比 1.61，95％信賴區間為 95％信賴區間為 1.41-2.75） 1.18-2.21)及 1.38 倍(校正勝算比 1.38，95％信賴區間為 1.07-1.78)風險。使用 Steroid 較對照組在產出 SGA 胎兒的風險為 2.35 倍（校正勝算比則在 2.37，95％信賴區間為 1.26-4.44）。合併類固醇及非類固醇消炎藥物使 40.

(57) 用較對照組產出低出生體重，早產及 SGA 嬰兒分別具有 3.18 倍（校正勝算比 3.09，95％信賴區間為 1.66-5.75），3.69 倍(校正勝算比 3.67，95％信賴區間為 2.15-6.24)及 2.09 倍(校正勝算比 1.98，95％信賴區間為 1.21-3.30) 風險。懷孕期間無使用任何一種抗類風濕性關節炎藥物的 RA 妊娠患者，產出低出生體重嬰兒較對照組有 1.29 倍(校正勝算比 1.02，95％信賴區間為 1.02-1.60 )的風險。詳如表 4-3-3 所示。. 41.

(58) 表 4-3-1 藥物在低出生體重，早產和 SGA 之條件式羅吉斯迴歸分析結果 (n=1,912) 不良懷孕結果早產 LBW 粗勝算比 a(95% CI) 粗勝算比 a(95% CI) 組別調整勝算比 b(95% CI) 調整勝算比 b(95% CI) 單一藥物組 1.55*(1.07-2.24) 1.92***(1.34-2.74) 1.50*(1.03-2.19) 1.93***(1.34-2.77) 併用藥物組 2.12**(1.20-3.75) 3.26***(1.95-5.45) 1.97*(1.11-3.50) 3.22***(1.91-5.40) 對照組 1.00 1.00. SGA 粗勝算比 a(95% CI) 調整勝算比 b(95% CI) 1.39**(1.06-1.83) 1.38**(1.05-1.83) 2.13***(1.38-3.27) 2.00***(1.30-3.09) 1.00. 註記: *表 p<0.05; **表 p<0.01; ***表 p<0.001 a 表所有分析依據母親及胎次等條件進行條件式羅吉斯迴歸。 b 表以配偶間年齡差之絕對值，胎兒性別，胎次，母親年齡，投保薪資和教育程度等進行調整。 LBW:低出生體重; SGA: 胎兒小於妊娠年齡, CI:信賴區間。單一藥物組：有RA診斷之活產婦，懷孕期間使用一種藥物。併用藥物組：有RA診斷之活產婦，懷孕期間使用超過一種藥物。對照組：有RA診斷之活產婦，懷孕期間未使用抗類風濕性藥物. 42.

(59) 表4-3-2 各組藥物在在低出生體重，早產和SGA之分佈(n= 1,912). 變項. NSAIDs. Steroids. (n=402). (n=49). No. LBW 有 42 無 360 早產有 47 無 355 SGA 有 79 無 323. %. No.. %. 併用 NSAIDs 和 Steroids (n=82) No.. %. 非生物性 DMARDs (n=46) No.. %. 有 RA 無用藥 (n=1333 ) No.. %. 10.45 5 89.55 44. 10.20 89.80. 12 70. 14.63 85.37. 4 42. 8.7 91.30. 92 1241. 6.90 93.10. 11.69 7 88.31 42. 14.29 85.71. 18 64. 21.95 78.05. 4 42. 8.70 91.30. 87 1246. 6.53 93.47. 19.65 14 80.35 35. 28.57 71.43. 21 61. 25.61 74.39. 11 35. 23.91 76.09. 205 1128. 15.38 84.62. NSAIDs：非類固醇性消炎藥物 Steroids：類固醇 DMARDs：疾病調節抗風濕藥物 LBW:低出生體重 SGA: 胎兒小於妊娠年齡. 43.

(60) 表4-3-3. 不同藥物vs.對照組在低出生體重，早產和SGA之粗勝算比及調整勝算比(n=1,912). 變項 LBW 粗勝算比 a (95% CI) 調整勝算比 b (95% CI) 早產粗勝算比 a (95% CI) 調整勝算比 b (95% CI) SGA 粗勝算比 a (95% CI) 調整勝算比 b (95% CI). NSAIDs vs. 對照組. 1.57*(1.07-2.3). Steroids vs. 對照組. 併用 NSAIDs 和 Steroids vs. 對照組. 非生物性 DMARDs vs. 對照組. 1.57(0.61-4.07) 2.44**(1.27-4.69) 1.33(0.47-3.81). 1.51*(1.02-2.23) 1.57(0.60-4.09) 2.30*(1.19-4.45). 2.30(0.44-3.62). 1.88***(1.30-2.74) 2.40*(1.04-5.50) 4.30***(2.43-7.59) 1.41(0.49-4.04) 1.89**(1.29-2.76) 2.49*(1.08-5.77) 4.17***(2.39-7.42) 1.42(0.50-4.08) 1.34*(1.01-1.79) 2.27*(1.20-4.32) 1.99**(1.18-3.35) 1.79(0.89-3.60) 1.33(0.99-1.78). 2.34*(1.22-4.49) 1.88*(1.11-3.18). 1.71(0.85-3.45). 註記: *表 p<0.05; **表 p<0.01; ***表 p<0.001 a 表所有分析依據母親及胎次等條件進行條件式羅吉斯迴歸。 b 表以配偶間年齡差之絕對值，胎兒性別，胎次，母親年齡，投保薪資和教育程度等進行調整。 NSAIDs：非類固醇性消炎藥物 Steroids：類固醇 DMARDs：疾病調節抗風濕藥物 LBW:低出生體重; SGA: 胎兒小於妊娠年齡, CI:信賴區間。對照組：有RA診斷之活產婦，懷孕期間未使用抗類風濕性藥物. 44.

(61) 第五章. 討論. 本章共分為二部份，第一部份依據研究結果進行討論第二部份則說明本研究之研究限制。受限於倫理及懷孕生理上的限制，藥物在此族群的研究並不多，過去美國 FDA 依據藥物可能對胎兒造成的危害，將懷孕期間之用藥分為五級，分別為 A、B、C、D 及 X，相關定義如附錄二所示。目前大部分藥物屬於 C 級，其所顯示的意義為動物實驗顯示對胎兒有害但缺乏控制良好的孕婦實驗；或缺乏動物實驗或孕婦實驗數據，該類藥物只有在對胎兒的影響之可能的利益遠大於風險才可使用。這樣的使用指引可能缺乏實際和對懷孕風險全面性的探討，甚或可能誤導醫師及孕產婦使用，因此，此項懷孕用藥分類法並無法提供孕婦及胎兒更精確的建議，不足以作為藥物使用的唯一依據。. 目前大部分孕婦用藥的選擇，主要依據過往專家的經驗和一些案例及動物研究的結果形成懷孕用藥指南來進行。由於孕產婦不適當的用藥可能會連帶危及胎兒的安全，美國與歐洲國家對於懷孕族群之用藥風險越來越關注。 (Lacroix, Damase-Michel, Lapeyre-Mestre, & Montastruc, 2000 ； Malm, Martikainen, Klaulla, & Neuvonen, 2004; Lin, Chen, & Chen, 2009)。本研究乃結合國內全民健保資料庫及出生登記資料來做胎兒早產，低體重及 SGA 的藥物危險因子探討。. 近期於加拿大境內針對懷孕婦女於妊娠期間曾使用到以美國食品和藥物管理局（FDA）分級之C類，D和X藥物之孕產婦比率為 19.4%，其中C類藥品為 15.8%，其次分別為 5.2%和 3.9%。其中患有慢性疾病者使用到這些藥物的風險是沒有慢性疾病者的四倍( Yang et al, 2008 )，顯示這類族群在懷孕期 45.

(62) 間之用藥需有審慎的評估及使用建議。類風濕性關節炎是生育年齡之女性較常見的慢性病，過去類風濕性關節炎於台灣盛行率約 2%，已屆生育年齡之女性患者受影響較明顯。過去文獻指出大部分患有類風濕性關節炎的妊娠婦於懷孕期間，母體因賀爾蒙的改變，疾病發炎狀態可趨於緩解，而逐漸不需藥物治療，然本研究顯示於妊娠期間仍有將近三成的婦女於妊娠期間曾使用過至少一種藥物治療的經驗。過去研究顯示，在台灣患有類風濕性關節炎婦女於不良懷孕結果之風險較國外來得大 (Lin et al, 2010) ，然此風險是否同時與抗類風濕性關節炎藥物的使用有關，目前並無較有系統性的分析。因此，本研究針對妊娠用藥指南所建議使用的抗類風濕性關節炎藥物引起妊娠結果如早產、低出生體重和胎兒小於妊娠年齡較一般孕產婦之機率風險進行初探，並探討不同藥物是否也有不同的勝算比。. 46.

(63) 第一節懷孕期間類風濕性關節炎病人藥物使用型態. 本研究結果顯示妊娠期間使用最多的藥物以NSAIDs居多，併用NSAIDs 和類固醇居次，其次是單獨使用類固醇，最後才是非生物性DMARDs。NSAIDs 同時也是婦女於懷孕期間較常接受到的藥品(Yang et al., 2008 )。本研究分析結果與近期在美國的一項處方型態調查有所不同。此調查自 2002 年至 2008 年，為期六年，調查類風濕性關節炎婦女懷孕期間藥物使用型態，Steroids是懷孕期間的主流藥物(>30%)，其次是NSAIDs，DMARDs每年使用比率則介於 13.2-19.2%，其中使用C級以上藥品約 5% (Kuriya et al., 2011)。目前並無具體的與胎兒缺陷有關之藥物遺傳學研究支持NSAIDs有明顯致畸胎的疑慮 (Wilffert et al., 2011)，然NSAIDs仍可能導致胎兒凝血功能異常及胎兒動脈導管關閉等問題，尤其是周產期 32 週後風險明顯增加，另外 NSAIDs也可能與流產有關。相較國外調查，我國在藥物選擇上傾向使用致畸胎性風險較低的藥品，然NSAIDs較Steroids有較低的抗發炎作用，是否藥物的選擇與發炎活動程度較低有關，則需要更進一步的資料來證明。. 47.

(64) 第二節懷孕期間類風濕性關節炎疾病對懷孕結果的影響. 妊娠期間有 RA 診斷但沒有使用 NSAIDs，Steroids 和非生物性 DMARD 藥物者，除在 LBW 有極小機率外，在早產和 SGA 上與對照組無不同，過去亦有研究顯示控制良好的類風濕性關節炎在懷孕結果上與一般孕產婦無不同 (de Man et al., 2009)。因此需進一步探討當 RA 疾病持續並以藥物治療時是否對懷孕結果有所影響，並於第三節討論。. 48.