壹、利用Baylis-Hillman反應產物來合成3-烷基硫基與3-烷基碸基喹啉之衍生物. 貳、利用Baylis-Hillman反應產物製備吲哚基喹啉衍生物之研究.

全文

(1)國立臺灣師範大學化學系 Department of Chemistry, National Taiwan Normal University. 碩. 士. 論. 文. 指導教授：姚清發博士 (Dr. Ching-Fa Yao). 壹、利用 Baylis-Hillman 反應產物來合成 3-烷基硫基與 3-烷基碸基喹啉之衍生物 Synthesis of C3-alkylthio and C3-alkylsulfonyl quinoline derivatives from the Baylis-Hillman adducts. 貳、利用 Baylis-Hillman 反應產物製備吲哚基喹啉衍生物之研究 Synthesis of indolyquinoline derivatives from the Baylis-Hillman adducts. 研究生：雷博閔 (Po-Min Lei) 中華民國 101 年 6 月.

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(3) 謝誌首先我要先感謝指導教授姚清發博士的悉心指導，使我在有機化學領域方面獲益良多，另外，我亦要感謝來自於國立台灣師範大學林文偉教授和國立台北科技大學蘇昭瑾教授在百忙之中抽空來擔任學生的口試委員，並且給予許多寶貴的意見，使學生的碩士論文可以更加地完整。回想起碩士班的生活點滴，深受實驗室許多人的幫助，如宗學長不僅教導我各種實驗的技巧和經驗，並且告訴我許多他的人生經驗；感謝小郭學長在實驗上的幫忙與提醒，使我的實驗過程順利；感謝已經畢業的 DoDo 學長在我剛進實驗室的時候教我許多事情，讓我可以很快地適應實驗室的生活，還有 Angel、Blue、亭維、承軒和超哥等學長姊對我的關心和指導；我同時也要感謝來自於遙遠印度的博士後研究 Dr. Kavala、Dr. Raju 和博士班 Ramesh、Deepak、Pateliya、Reddy、 Mustafa、Manoj、Sachin、Koti 和 Raja 在實驗上的教導與協助。接下來便要感謝巧之、占杰和莉茵同學，謝謝你們和我一起在實驗室打拼奮鬥，並且讓實驗室充滿歡樂的氣氛，除此之外，我還要感謝實驗室的偉傑、哲豪、亭君、育瑄、家銘以及專題生小邱、進龍和振權等學弟妹們，因為有你們的陪伴，使我的碩士班生活多采多姿。.

(4) 最後，我要感謝一直在背後默默支持我的家人，因為有你們的鼓勵和陪伴，使我能夠有不斷往前走的動力。祝福所有在研究所這段期間曾經一起相處過的同學朋友們事事順利，謝謝你們。.

(5) 目錄. 中文摘要.....................................................................................................1 英文摘要.....................................................................................................3 第一部分利用 Baylis-Hillman 反應產物來合成 3-烷基硫基與 3-烷基碸基喹啉之衍生物前言.............................................................................................................7 研究構想...................................................................................................24 結果與討論...............................................................................................25 結論...........................................................................................................42 實驗部分 ◎儀器設備 .......................................... 43 ◎藥品試劑 .......................................... 44 ◎實驗步驟 .......................................... 45 ◎參考資料 .......................................... 48 光譜資料...................................................................................................51 X-RAY 光譜附圖 .....................................................................................66 1. H 與 13C 光譜附圖 ..................................................................................83.

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(7) 第二部分利用 Baylis-Hillman 反應產物製備吲哚基喹啉衍生物之研究前言.........................................................................................................145 研究構想.................................................................................................153 結果與討論.............................................................................................154 結論.........................................................................................................169 實驗部分 ◎儀器設備 ......................................... 170 ◎藥品試劑 ......................................... 171 ◎實驗步驟 ......................................... 172 ◎參考資料 ......................................... 174 光譜資料.................................................................................................176 1. H 與 13C 光譜附圖 ................................................................................184.

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(9) 摘要本論文主要分為兩個部分，第一部分介紹屬於一鍋化而簡易的合成方式來合成 3-烷基硫基喹啉以及其衍生物。起始步驟為使用硫醇化物進行共軛加成至 Baylis-Hillman alcohols，所形成的中間物加入鐵粉和醋酸溶液之後，可以進行還原和環化作用，並可得到中高產率的 3-烷基硫基喹啉和其衍生物，然後將 3-烷基硫基喹啉和其衍生物藉由氧化反應，可以順利合成出 3-烷基碸基喹啉和其衍生物。. 第二部分是敘述合成吲哚基喹啉和其衍生物的方法。此反應為使用碘催化吲哚與 Baylis-Hillman alcohols 進行反應，然後將所形成的產物在鐵粉和醋酸溶液的作用下，可以進行還原和環化作用，並得到中高產率的吲哚基喹啉和其衍生物。. 關鍵字：貝里斯-希爾曼反應、喹啉、還原性環化、吲哚、鐵/醋酸. 1.

(10) 2.

(11) Abstract The current study is discussed in the following two chapters. Chapter one illustrates a convenient procedure for the one-pot synthesis of C3-alkylthioquinoline and their derivatives.The initial step involves conjugate addition of thiols to Baylis-Hillman alcohols and than the intermediate compound was treaded with iron and acetic acid by reductive cyclization. It can produce the corresponding products in moderate to good yields. The C3-alkylthioquinoline and their derivatives were transformed to C3-alkylsulfonyl quinoline and their derivatives via oxidation.. Chapter two illustrates a method for the synthesis of indolyquinoline and their derivatives. The simple procedure involves indoles to Baylis-Hillman alcohols in the presence of iodine. In the next step, these compounds was subjected to reductive cyclization in the presence of iron and acetic acid to access indolyquinolines in good yields.. Key word：Baylis-Hillman reaction、quinoline、reductive cyclization、 indole、Fe/AcOH. 3.

(12) 4.

(13) 壹、利用 Baylis-Hillman 反應產物來合成 3-烷基硫基與 3-烷基碸基喹啉之衍生物 I. Synthesis of C3-alkylthio and C3-alkylsulfonyl quinoline derivatives from the Baylis-Hillman adducts. 5.

(14) 6.

(15) 前言一、 Baylis-Hillman reaction 之介紹： Baylis-Hillman reaction 是在 1972 年由 A. B. Baylis 和 M. E. D. Hillman[1]教授所共同發展出來的反應，他們指出共軛雙鍵系統的α位置和一個親電子試劑（electrophiles）可在三級胺類的催化下，順利合成碳-碳鍵且在反應後可以繼續保留原有的雙鍵共軛系統，同時在反應的過程中也會建立一個新的不對稱中心（chiral center），由於以上這些特性和優點，所以 Baylis-Hillman reaction 不論是在天然物合成或者是藥物的開發都為一個應用性相當廣泛的合成方法。有關 Baylis-Hillman reaction 之反應機構，一般認為是經由三個連續反應來生成碳-碳鍵，其三個主要反應是 Michael addition、aldol reaction 和 elimination，以 DBACO（1,4-diazabicyclo[2.2.2]-octane）催化的反應機構如圖 1-1 所示. [2]. 。Baylis-Hillman reaction 發展至今已. 經有相當多的文獻探討[3]，其中包含探討可使用的共軛雙鍵系統化合物的多樣性，例如：乙烯醛類、乙烯酮類、乙烯酯類和乙烯腈類等皆可用於 Baylis-Hillman reaction 之中，另外，在反應中所使用的催化劑亦發展出不僅可利用胺類，例如：咪唑（imidazole）、4-二甲氨基吡啶（4-dimethylaminopyridine，即 DMAP）、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷. 7.

(16) （1,4-diazabicyclo[2.2.2]-octane，即 DBACO）和 1,8-二氮雜二環[5.4.0] 十一碳-7-烯（1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene，即 DBU）等來催化合成 Baylis-Hillman 反應產物，也可以選擇使用磷化物，例如：三環已基磷（tricyclohexylphosphine）或是硫族化合物（chalcogenide），例如：苯甲硫醚（thiolanisole）等來催化合成 Baylis-Hillman 反應產物。 O R. H. +. OH. 3o amine. EWG. R. EWG. EWG = COOR' , CONEt2, CN, COR" R, R' = Alkyl or Aryl; R" = Alkyl. 3o. amine =. N. N N. Indolizine. DBACO. Baylis-Hillman reaction 之反應機構（mechansim）. N N. O +. N N. N N. O H. OH. O. O H. O. H O. N N. O. H. Baylis-Hillman product. 圖 1-1 Baylis-Hillman reaction. 8. OH.

(17) 二、喹啉（quinoline）的介紹與合成：喹啉（quinoline）又名氮雜萘，它是由苯環（benzene ring）與吡啶環（pyridine ring）所組成，結構如圖 1-2 所示，其為一種具有芳香性的雜環化合物，是在 1834 年首次由德國化學家 Friedlieb Ferdinand Runge，從煤焦油(coal tar)中分離出來，為無色有毒且具有吸濕性的液體，具有強烈的臭味，而喹啉微溶於水，但更易溶於醇、醚、二硫化碳等多數有機溶劑中，喹啉不僅可用來作為溶劑和消毒劑，更是藥物合成和農業化學的重要中間體。在工業製程上，可從煤焦油(coal tar) 中提煉而成，而在實驗室製程上，則有許多人名反應可以合成喹啉化合物，在此介紹其中兩種主要的合成方法，第一個人名反應是 Skraup quinoline synthesis，其使用苯胺（aniline）、丙三醇（propane-1,2,3-triol）、硫酸（sulfuric acid）和溶劑兼氧化劑的硝基苯（nitrobenzene）共熱後，可以得到喹啉的化合物[4]，如 Scheme 1 所示。第二個人名反應是 Combes quinoline synthesis ，其使用苯胺（ aniline ）以及 β- 二酮（β-diketone）在酸的催化下，先形成為亞胺（imine）後，再進行閉環（ring closure）反應，生成喹啉的衍生物[5]，如 Scheme 2 所示。 H. H. H. 5 H. 3. 7 H. N. H. H. 4. 6 8. N 1. 2. 圖 1-2 喹啉（quinoline）的結構. 9.

(18) R. HO. +. conc. H2 SO4. OH OH. NH 2. R. PhNO2. N. Scheme 1 Skraup quinoline synthesis[4]. O. O. + R1. R. R3. NH 2. R2. O. R2. -H2O N. R. R2. H2 SO4. R. R1, R 2, R 3 = alkyl, aryl. R= alkyl, aryl. R1. R1 R. N. R3. 3. Schif f base. Scheme 2 Combes quinoline synthesis[5] 近年來，許多人嘗試改用其他方式來合成喹啉的衍生物，其中包含利用 Baylis-Hillman reaction 所得到的產物去進行合環反應，可得到喹啉以及其相關的衍生物，如圖 1-3 所示[6a]。 EWG N R2. OH EWG. OH 6b. N. 21. 6e. N. OR1 EWG. 6d O. 6c. R. EWG 22 N O. N. N. 圖1-3 Summary of synthesis of quinoline motif from Baylis–Hillman adducts or their derivatives.. 10.

(19) 在過去幾十年間，科學家們致力於研究合成喹啉（quinoline）及其衍生物的方式，主要是因為發現到以喹啉（quinoline）為骨架的化合物，具有獨特的生物活性和藥物活性，例如：抗菌性[7]（antibacterial）、消炎[8]（anti-inflammatory）、抗瘧疾[9]（antimalarial）以及抗糖尿病藥劑[10]（antidiabetic agents）等。後來，有些科學家發現到在含有有碸基（ sulfonyl ）之喹啉（quinoline）化合物以及其衍生物，在醫藥領域中具有一定的藥效，例如：在臨床試驗上用於治療阿茲海默症（Alzheimer’s disease，簡稱 AD）的 5-HT6 受體拮抗劑 SB-742457 antagonist[11]、使用於治療哮喘（asthma）和對於慢性阻塞性肺部疾病（chronic obstructive pulmonary disease，簡稱為 COPD）有不錯療效的 PDE4 抑制劑[12]和可溶性免疫球蛋白 CD23 的抑制劑[13]等，如下圖 1-4 所示：. Me. H N. Me Me S O O. N. O. N N O S O SB-742457 antagonist. S O O. O O S O. N N Me. Me. OH NH. N CD23 inhibitor. PDE4 inhibitor. 圖 1-4 Biologically important C3-alkylsulfonyl quinoline derivatives.. 11.

(20) 由以上的研究結果，我們如果可以使用 Baylis-Hillman reaction 所得到的產物去進行合環反應，便有機會可以合成出具有生物活性和藥物活性的喹啉（quinoline）化合物，而在此合環之前，如果可以在適當步驟中加入含硫官能基的化合物來與 Baylis-Hillman 反應產物進行共軛加成(conjuction addition)反應，藉以產生碳-硫鍵（C-S bonding），然後將含有硫官能基的喹啉（quinoline）化合物嘗試進行氧化反應（oxidation reaction），則有機會可以合成出具有碸基（sulfonyl）的喹啉（quinoline）化合物和其衍生物，於是，我們嘗試尋找文獻，蒐集相關的資料，希望能夠收集到有關於使用經過 Baylis-Hillman reaction 所得到的產物做為起始物與含硫的化合物來進行合成反應的文獻。在2002年，日本的Kamimura教授以及其研究團隊[14]提出，利用 Baylis-Hillman reaction之後的產物與硫醇（thiol）進行具有立體選擇性（stereoselective）的共軛加成（conjuction addition）反應，可以成功合成出β-hydroxy-α-thiomethyl carbonyl compounds，如下圖所示： OX. OX. OX Y. EtSH/EtSLi THF/-50. Y. oC. Y. +. S 1. syn-2. S ant i- 2. 1a: X= H, Y= CO2 Me, yield= 90% a (Ratio:syn/anti= 70/30)b 1b: X= TBS, Y= CO2 Me, yield= 94% a (Ratio:syn/anti= 97/3) b 1c: X= TBS, Y= CO 2Bu-t, yield= 83% a (Ratio:sy n/anti= 92/8) b a b. Isolated yield. Determined by HPLC analyses.. 12.

(21) 隨後，Kamimura教授及其研究團隊[14]將上述所合成出來的衍生物，經過四個合成步驟後，形成醯胺類衍生物，然後進行分子內SN2 的合環反應，可以成功地合成出具有β-內醯胺（β-lactam）結構的衍生物，如下圖所示： TBSO. O. OAc O. a-d O. OAc H. e NHOBn. N. S. O. S. OBn. Reagents and conditions: (a) TBAF, 99%; (b)Ac 2O, DMAP, 87%; (c) TsOH (10 mol%), wet benzene, reflux, 93%; (d) EDCI, NH2 OBn, 84%; (e) AgClO 4, MeI, then K2 CO 3, 64%. 在 2006 年， Lee 教授以及他的研究團隊 [15] 提出，利用 Baylis-Hillman acetates 作為起始物與硫羥乙酸(thiolacetic acid)，在鹼性條件下進行 SN2'的合成反應，可以順利合成出 methyl (E)-3-aryl-2acetylthiomethyl-2-propenoates 及其衍生物，如下圖所示： O. OAc O AcSH, Et3N O. R. R. O. CH 2Cl2, r.t. 10-150 min 62-97%. SAc. R= 2,4,5-F 3C 6H 2, 2-Cl-5-NO2 C6 H3 , C 6H 5 , 2-FC 6 H4 , 2-BrC 6 H4 , 4-ClC 6H 4 , 4-MeOC6 H4. entry. time. product. yield(%) O. 1. 2h. F. O. F. F. 13. SAc. 62.

(22) O 10 min. 2. O2 N. 75. O Cl. SAc O. 3. 1.5 h. 92. O SAc O. 4. 2.5 h. 89. O F. SAc O. 5. 10 min. 97. O Br. SAc O. 6. 10 min. 75. O Cl. SAc O. 7. 0.5 h. 87. O MeO. SAc. 如上表所示，不論在苯環上面是拉電子基或者是推電子基，都獲得相當不錯的實驗結果。於是 Lee 教授及其研究團隊[15]將以上所合成出來的產物，與溶於 50％丙酮（acetone）水溶液的疊氮化鈉（sodium azide，即 NaN3）進行反應，則可以成功地合成出 diallyl disufides，如下圖所示： O O R. O SAc. NaN 3 /aq. acetone reflux 7-25h 60-86%. R= 2,4,5-F3C 6 H2 , 2-Cl-5-NO 2C 6H 3, C6 H5 , 2-FC6 H 4, 2-BrC6 H4 , 4-ClC6 H4 , 4-MeOC6 H 4. 14. R. O S S O. R. O.

(23) 在 2007 年時， Das 教授和他的實驗團隊 [16] 提出，選擇使用 Baylis-Hillman acetates 作為起始物和硫醇（thiol）進行具有立體選擇性（stereoselective）的反應，可以順利合成出(Z)-allylphenyl sulfides 和 (E)-allylphenyl sulfides，如下圖所示： OAc. PhSH 15% aq. NaOH/TBAI. EWG. R. EWG. R. SPh. DMSO, r.t.,30-60 min 75-92%. EWG= -COOMe, -COOt-Bu. Entry. Baylis-Hillman acetates. O. OAc O 1. Isolated yield(%). Products. 92. O. O. SPh OAc O. O O. 2. O. 86. SPh. OAc O 3. O O. O. O. O. SPh. OAc O 4. O O. O. O. O O. 79. SPh O. Cl 5. 89. Cl. OAc O. O O. O. SPh. 15. 82.

(24) O. OAc O 6. 75. O. O. SPh. 由上表的實驗結果顯示，不論在苯環上面具有拉電子基或者是推電子基，都可以獲得中高產率的產物。於是 Das 教授和其實驗團隊[16] 將上述所合成出來的產物，與溶於丙酮（acetone）水溶液的氫氧化鉀（potassium hydroxide，即 KOH）進行反應，可以順利地將化合物中的酯基（ester group）水解為羧基（carboxyl），然後將所得到的產物溶於除水過後的二氯甲烷（dichloromethane，即 CH2Cl2）中，並且加入適量的三氟乙酸酐（trifluoroacetic anhydride，即 TFAA）以進行合環反應，於是可以合成出 92%的產物 thiochroman，如下圖所示：. O. O OMe MeO. S. OH KOH, H2 O acetone r. t., 20h 85%. MeO. S. TFAA, DCM reflux, 1h, 92% O. MeO. 16. S.

(25) 在 2009 年時， Lee 教授和其實驗團隊[17] 提出，使用含有疊氮官能基的 Baylis-Hillman acetates 為起始物與苯硫酚（benzenethiol）進行一系列的合成反應，可以順利地合成出 73% 的產物 2-methoxy-3-phenylsulfinyl-methylquinoline，其合成步驟如下圖所示:. O. OAc O. SH OMe. OMe. CH2 Cl2 , rt, 15min 89%. N3. O OMe O N3. NEt3. +. S. N3. m-CPBA CH 2Cl2, 0o C, 10min 81%. S. O. Aza-Witting reaction. S. two steps. N. OMe. 73%. 從以上的文獻探討中，我們可以發現到大部分的研究團隊都是以 Baylis-Hillman acetates 作為起始物與硫醇（thiol）進行 SN2'反應，可以順利地合成出含有硫基的化合物，然後再藉由此含有硫基的化合物作為起始物，在適當的條件下，合成出其他具有應用價值的衍生物，而我們則是希望可以開發出直接以 Baylis-Hillman alcohols 作為起始物與硫醇（thiol）進行合成反應的方法，以期能夠有效率地合成出含有硫基的化合物以及其衍生物。. 17.

(26) 三、鐵（iron）與醋酸（acetic acid）的簡介：鐵粉因為具有安全、便宜易取得而且對於環境比較不會產生污染等優點，因此廣泛地應用於有機合成反應中，在 1977 年，由 Owsley 教授和他的工作團隊[18]提出，使用鐵粉（iron）當作還原劑並且利用醋酸（acetic acid）做為催化劑時，可以成功地將硝基苯（nitrobenzene）還原成苯胺（aniline），如 Scheme 3 所示。 Fe, AcOH NO2. reflux. NH2. Scheme 3 硝基苯的還原反應. 近年來有許多科學家研究有關硝基苯的還原反應並且嘗試提出此反應過程可能的反應機構（mechanism），我們綜合整理以上文獻的報導[19]，首先，硝基苯（nitrobenzene）在鐵粉（iron）與醋酸（acetic acid）的作用下，先形成亞硝基苯（nitrosobenzene）後，分為兩種可能的路徑 A 和路徑 B，其中，路徑 A 是由亞硝基苯（nitrosobenzene）經過 N-羥基苯胺（N-phenylhydroxylamine）之中間產物後，即可形成苯胺（aniline）；而路徑 B 則是由亞硝基苯（nitrosobenzene）和 N-羥基苯胺（N-phenylhydroxylamine）經過脫水作用以後，可生成氧化偶氮苯（azoxybenzene）化合物，然後依序形成偶氮苯（azobenzene）. 18.

(27) 和氫化偶氮苯（hydrazobenzene）之中間產物，再形成預期的產物苯胺（aniline）。如 Scheme 4 所示。. NO2 nitrobenzene 2e -, -H O 2 2H +. N O. Path B -H2 O. nitrosobenzene. N N O azoxybenzene. 2e-, Path A 2H+. 2e -, -H2 O 2H +. OH N H N-phenylhydroxylamine. N N azobenzene 2e -, 2H +. 2e- , -H 2O 2H + 2e -, 2H+ NH 2. H H N N hydrazobenzene. aniline. Scheme 4 硝基苯（nitrobenzene）經還原作用形成苯胺（aniline）之可能反應機構（mechanism）. 最近幾年來，隨著藥物化學和生物化學的迅速發展，使得含有氮原子的雜環化合物受到重視，因此有許多科學家投入此領域的研究，且由於硝基（nitro group）經過還原成胺基（amino group）之後，可. 19.

(28) 以和羰基（carbonyl group），進行反應而形成亞胺（imine），因此可以利用此方式進行合環作用而進一步合成出含有氮原子的雜環化合物，例如：在 2011 年，由 Lindenschmidt 教授和其工作團隊[20]提出，以一鍋化合成策略方式來合成出含有氮原子的雜環化合物，其使用 1-碘-2-硝基苯（1-iodo-2-nitrobenzene）和二級醯胺（secondary amides）為反應物，在 8 mole%的三氟乙酸鈀（palladium(II) trifluoroacetate，即 Pd(TFA)2 ）與 8 mole% 的 2,2'- 雙二苯膦基 -1,1'- 聯萘（2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl，即(R)-BINAP）作用下，在形成中間物以後，緊接著在鐵粉（iron）與醋酸（acetic acid）的作用下，將硝基（nitro group）還原成胺基（amino group）以後，再與此中間物上的羰基（carbonyl group），進行合環反應而形成亞胺（imine），得到產率為 83%的 benzimidazole 之衍生物，如 Scheme 5 所示：. NO2 I + O H. 8 mole% Pd(TFA)2 8 mole% (R)-BINAP, Cs 2CO3. NO 2 O. N Fe, AcOH reflux, 30 min 83%. toluene, 80 oC, 18h. N. Scheme 5. 20. N.

(29) 除此之外，Basavaiah 教授等人則嘗試利用將具有硝基（nitro group）的 Baylis-Hillman alcohols 還原成胺基（amino group）之後，再與化合物上的羰基（carbonyl group），進行反應而形成亞胺（imine）後，可以順利地合成出應用廣泛的喹啉（quinoline）化合物以及其衍生物，例如：在 2002 年，由 Basavaiah 教授和他的工作團隊[21]提出，以 Baylis-Hillman alcohols 作為起始物，將溫度加熱至 110 oC，在鐵粉（iron）與醋酸（acetic acid）作用下，在反應 30 分鐘後可以有效率地得到合環後的喹啉（quinoline）衍生物，如 Scheme 6 所示：. OH. O R. Fe/AcOH. OAc. o. NO2. 110 C, 30min 63-83%. N. R. R = Me, Et. R = Me, Et. Scheme 6. 在 2004 年，同樣是由 Basavaiah 教授以及他的工作團隊提出[22]，其同樣使用 Baylis-Hillman alcohols 作為該實驗的起始物，在鐵粉（iron）與醋酸（acetic acid）的作用下，可以順利地合成出 1,2,3,4-四氫吖啶（1,2,3,4-tetrahydroacridines）的衍生物以及 cyclopenta[b]quinolines，如 Scheme 7 所示：. 21.

(30) OH O R1 R2. OAc Fe/AcOH, reflux, 2h 66-73%. NO 2. R1 R2. N. R1 = H, R 2 = H R1 = OMe, R 2 = OMe R1 = OEt, R 2 = OMe OH. O. R2. OAc Fe/AcOH, 60 o C, 2h. R1 NO2. 61-79%. R1 R2. N. R1 = H, R2 = H R1 = OMe, R2 = OMe R1 = OEt, R 2 = OMe. Scheme 7. 另外，鐵粉（iron）與醋酸（acetic acid）這個實驗條件，不僅可以將硝基苯（nitrobenzene）還原成苯胺（aniline），亦可以將脂肪族化合物（aliphatic compound）上的硝基（nitro group）還原成胺基（amino group），然後再與化合物上的羰基（carbonyl group），進行反應而形成亞胺（imine），同樣可以得到合環之後的化合物。在 2005 年，由 Kim 教授以及其實驗團隊提出[23]，可以使用 Baylis-Hillman acetates 作為起始物，與硝基乙烷（nitroethane）混合後，先進行 SN2'反應之後，然後在鐵粉（iron）與醋酸（acetic acid）條件下，進行分子內的合環反應，可以順利合成出吡咯（pyrrole）之衍生物，如 Scheme 8 所示：. 22.

(31) N OAc O. O. EtNO 2 K2 CO3. Fe/AcOH NO2. DMF, rt, 3h 79%. reflux, 2h. 54% + N O 27%. Scheme 8. 23.

(32) 研究構想本實驗希望能以一鍋化的方式及策略來合成出具有硫官能基之喹啉（quinoline）化合物之後，再經由氧化作用（oxidation reaction）來合成出具有碸基（sulfonyl）之喹啉（quinoline）化合物及其衍生物。我們利用經 Baylis-Hillman reaction 之後的產物 Baylis-Hillman alcohols 作為起始物，然後在鹼性條件下與硫醇（thiol）進行反應後，將其混合物溶在醋酸（acetic acid）中，然後再加入鐵粉（iron）來進行還原和環化（reductive cyclization）反應後，將其經分離純化後所得到之具有硫官能基之喹啉（quinoline）化合物再進行氧化作用（oxidation reaction），希望可以合成出具有碸基（sulfonyl）之喹啉（quinoline）化合物以及其衍生物，實驗構想如 Scheme 9 所示。 OH. O. 1. Et3 N, THF, rt, 1.5 h. R R NO 2. 1. SH. R. R1. S. 2. Fe/AcOH, ref lux, 2 h. N Oxidation O. R. S O. R1. N. Scheme 9 利用 Baylis-Hillman alcohols 合成出具有碸基（sulfonyl）之喹啉（quinoline）衍生物的實驗構想. 24.

(33) 結果與討論本論文第一部份的實驗，是與本實驗室的印度籍博士班研究生 Mr. Chintakunta Ramesh 共同合作協力來完成此研究。首先，我們需要先能夠有效率地製備經由 Baylis-Hillman reaction 所得到的產物 Baylis-Hillman alcohols，以做為我們整個實驗的起始物，因此我們嘗試尋找相關文獻，蒐集有關資料，希望能夠收集到充分的資訊來合成我們所預期的起始物，而由於 Baylis-Hillman reaction 在有機合成上是一個相當重要的反應，因此我們搜尋到許多有關於此反應的實驗條件，最後我們決定選擇參考在 2002 年由 Shi 教授和他的實驗團隊所發表的文獻中[24]，提到藉由 Baylis-Hillman reaction 的方式之實驗條件去合成本次實驗所需要用到的起始物，再經由我們開發出新的合成步驟以合成出我們所期望的產物。 Shi 教授所提出的報導中[24]建議我們取用 1 當量的 2-硝基苯甲醛（2-nitrobenzaldehyde）以及 3 當量的丁烯酮(methyl vinyl ketone)，將兩者溶於二甲基甲醯胺（N,N-dimethylformide，即 DMF）後，再依序加入 0.3 當量的咪唑(imidazole)和 0.3 當量的脯胺酸(L-proline) 之後，在室溫下反應 24 小時之後，便可以合成出產率為 86%的產物 Baylis-Hillman alcohols（1a），如下頁 Scheme 10 所示，而由 Shi 教授. 25.

(34) 和他的實驗團隊所推測的反應機構，如下 Scheme 11 所示。 O. OH O. H. +. NO2. DMF, rt, 24h. 1.0 equiv.. O. 0.3 equiv. imidazole 0.3 equiv. L-proline NO2. 3.0 equiv.. 1a 86%. Scheme 10 由 Shi 教授及其實驗團隊所發表的經由 Baylis-Hillman 反應所合成之 Baylis-Hillman alcohols 的實驗條件[24]. O. COOH. N H. CO 2 + H O 2. N. N N H N N H OH. +. N H. COOH CO 2. N N. O. N H. Ar OH. N. CO 2 Ar. Ar H 2O. O H. N N. Scheme 11 由 Shi 教授及其實驗團隊所推測 Baylis-Hillman 反應之反應機構[24]. 26.

(35) 我們取 1 當量的 Baylis-Hillman alcohols（1a）作為起始物，將其溶於四氫呋喃（tetrahydrofuran，即 THF）中，然後依序加入 1.2 當量的硫酚（thiophenol）（2a）和 1.5 當量的三乙胺（triethylamine），在室溫下反應 1.5 個小時之後，經由薄層色層分析法（TLC）觀察起始物已經完全消耗以後，利用迴旋濃縮機（rotary evaporator）將其溶劑四氫呋喃（tetrahydrofuran）移除之後，將混合物溶解於醋酸（acetic acid）中，然後加入 6 當量的鐵粉（iron）之後，在溫度 110℃之下，加熱迴流 2 小時以後，可以順利地合成出產率約為 66%的苯硫基之喹啉化合物（4a），如 Scheme 12 所示。 OH. O. SH. NO 2 1a. 2a. 1. Et3 N, THF rt, 1.5 h 2. Fe/AcOH 110 o C, 2h. S N 4a. Scheme 12 由 Baylis-Hillman alcohols 合成具有苯硫基之喹啉化合物之實驗條件. 我們利用 X 光繞射儀（X-ray diffraction）鑑定 4a 化合物以確定其確切結構，如下頁圖 1-5 所示。. 27.

(36) 圖 1-5、化合物 4a 之單晶結構為了延伸這個反應的應用性，我們依序使用具有不同取代基的 Baylis-Hillman alcohols（1a-1d）做為起始物與不同的硫化物（2a-2o）進行一系列的一鍋化反應，其實驗結果如下 Table 1 所示： Table 1. Synthesis of 2-methyl-3-(phenylthiomethyl) quinoline derivatives from the Baylis-Hillman alcohols. OH. O. 1. Et 3N, THF rt, 1.5 h. R. R. S. R 1 SH 2. Fe/AcOH 110 oC, 2h. NO2 2a-2o. 1a-1d. Entry B-H Alcohol 1 R. 1. 1a. H. R1. C 6H 5. N 4a-4r. Thiols 2. Yield (%) a, b. Product 4. S. 2a. 66. N 4a O 2. 1a. H. 4-OMe-C 6H 4. S. 2b N 4b. 28. R1. 69.

(37) Br 3. 1a. H. 4-Br-C 6H 4. 70. S. 2c N 4c. Cl 4. 1a. H. 4-Cl-C 6H 4. 68. S. 2d N. 4d F. 5. 1a. H. 4-F-C6 H4. 2e N. 6. 1a. H. 4-Me-C 6H 4. 70. S 4e. 2f. 67. S N 4f. 7. 1a. H. 4-Et-C 6H 4. S. 2g. 65. N 4g. 8. 1a. H. 1-Naphthyl. S. 2h. 72. N 4h 9. 1a. H. Propyl. 2i. S. 69. N 4i. 10. 1a. H. Hexyl. S. 2j. 65. N 4j. S 11. 1a. H. Isopropyl. 2k. 65. N 4k. 29.

(38) 12. 1a. H. 2-Naphthyl. S. 2l. 75. N 4l. 13. 1a. H. 3,5-Me 2-C6 H4. 2m. 64. S N 4m. 14. 1a. H. 2-OMe-C 6H 4. S. 2n. 65 O. N 4n. 15. 1a. H. 4-Isopropyl-C6 H4. 65. S. 2o N. 4o. Cl 16. 1b. Cl. C 6H 5. S. 72. 2a N 4p. F 17. 1c. F. C 6H 5. S. 2a N. 4q. Br 18. 1d. Br. C 6H 5. S. 2a N 4r. a. All the reactions were carried out on 3 mmole scale.. b. Isolated yields were based on the Baylis-Hillman adducts.. 30. 68. 66.

(39) 從 Table 1 之實驗結果，我們可以發現到如果使用 Baylis-Hillman alcohols (1a)作為起始物與具有強推電子基的硫醇（thiol），例如：2b 和 2n 進行反應，反應後可以得到 65-69%具有苯硫基之喹啉衍生物（entry 2 和 entry14），如果在相同條件底下，使用具有推電子基的硫醇（thiol），例如：2f、2g 和 2o，則可以順利地合成出 65-67%的產物（entries 6-7 和 entry15），假使我們將硫醇（thiol）上的取代基換成拉電子基（例如：2c、2d 和 2e）時，我們也可以合成出中等產率的產物（即 4c、4d 和 4e），其產率大約為 68-70% （entries 3-5），然後我們分別選擇 naphthalene-1-thiol（2h）和 naphthalene-2-thiol（2l），在同樣的實驗條件之下，可以成功地合成出產率約為 72-75% 的含硫官能基之喹啉化合物（entry 8 和 entry 12），之後我們改選用脂肪族類的硫醇（aliphatic thiols）來進行反應，我們可以得到產率約為 65-69% 之預期產物（entries 9-11），最後我們使用具有不同鹵素取代基的 Baylis-Hillman alcohols（1b-1d）做為起始物與硫酚（thiophenol）在相同條件下進行反應，我們可以順利合成出產率為 66-72%之具有硫官能基之喹啉衍生物（entries 16-18）。綜合以上的討論，我們了解到此一鍋化的合成步驟可以適用於不同的取代基之反應，並且都可以順利地合成出中高產率的預期產物，因此可以拓展這個反應的應用性，來合成出具有硫官能基之喹啉. 31.

(40) （quinoline）衍生物。在順利地合成出預期產物之後，我們想要了解在此兩步驟的一鍋化合成策略中，在第一步驟中加入三乙胺（triethylamine）之後，所得到的中間物為何結構，以便了解此一鍋化合成方式的反應途徑，因此我們在相同條件下選取 1 當量的 Baylis-Hillman alcohols (1a)作為起始物，將其溶於四氫呋喃（THF）中，然後依序加入 1.2 當量的 naphthalene-1-thiol（2h）和 1.5 當量的三乙胺（triethylamine），在室溫下反應 1.5 個小時之後，經由薄層色層分析法(TLC)觀察起始物已經完全消耗以後，並將此中間物進行矽膠管柱層析法（silica gel column chromategraphy）分離以後，利用迴旋濃縮機（rotary evaporator）去除溶劑純化後，我們將所得到的中間物（3h）經由 1H NMR 和 13C NMR 圖譜觀察之後，確定此經過第一步驟反應後所得到的中間物為非鏡像異構物（3h），如 Scheme 13 所示: OH. O. NO2 OH. 1a 1eq. O Fe (6eq). Et3 N (1.5eq) THF rt, 1.5h. NO 2 S. AcOH reflux, 2h. SH. S N 4h. Intermediate 3h. 2h 1.2eq. Scheme 13. 32.

(41) 我們利用 X 光繞射儀（X-ray diffraction）鑑定 3h 化合物以確定其確切結構，如圖 1-6 所示。. 圖 1-6、化合物 4-hydroxy-3-((naphthalen-1-ylthio)methyl)-4-(2-nitro phenyl)butan-2-one（3h）之單晶結構. 根據以上的實驗結果，我們推測了本次實驗有可能發生的化學反應機制（ mechansim ）。首先，三乙胺（ triethylamine ）先去抓取 naphthalene-1-thiol（2h）的硫上面之氫原子，使硫化物成為較好的親核試劑(nucleophile)，然後和 Baylis-Hillman alcohol 進行共軛加成（conjugate addition）反應後，可順利地得到非鏡像異構物之中間物 4-hydroxy-3-((naphthalen-1-ylthio)methyl)-4-(2-nitrophenyl)butan-2-one （3h），接下來藉由鐵粉(iron)與醋酸(acetic acid)溶液作用，可將中間物（3h）上的硝基（nitro group）還原形成胺基（amino group）後，. 33.

(42) 和此化合物上的羰基（carbonyl group），進行反應而形成亞胺（imine），並得到合環的產物。通常因為結構傾向形成能量較低的芳香環，因此推測其可以經過脫水反應後得到具有硫官能基之喹啉（quinoline）化合物，推測結果如下圖所示： S. H. S +. NEt3. + H NEt 3. 2h. OH. OH. O. NO2. O. H NEt 3. OH. NO2 S. NO2 S. S. OH. 1a. OH. O. OH2. OH. O. Fe/AcOH H. S. -H2 O. reflux, 2h. NH2 S. NO2 S. N. -H2 O. Aromatization. Intermediate 3h. S N 4h. 根據之前文獻的探討，我們可以了解到喹啉(quinoline)衍生物，以及含有碸基(sulfonyl)的喹啉(quinoline)衍生物都是非常廣泛應用各方面的化合物，以及其擁有獨特的生物活性，所以在藥物化學領域也是相當重要的一環，所以我們嘗試將具有硫官能基之喹啉衍生物去. 34.

(43) 合成出含有碸基(sulfonyl)的喹啉(quinoline)衍生物，希望能夠藉此提高此化合物的生物活性，以擴展其應用的範圍。從文獻中的報導中，我們知道碸基(sulfonyl)的衍生物通常是由硫化物(sulfide)經過氧化反應而得到，在過去幾年期間已經有許多的研究團隊先後進行有關碸基(sulfonyl)的衍生物合成方法的研究，亦有許多的文獻報導有關合成具有碸基(sulfonyl)的衍生物的方法，其中大部分報導是以使用不同當量數之 30% 的過氧化氫 (hydrogen peroxide，即 H2O2)為主，並且加入不同比例的過渡金屬催化劑幫助反應進行，例如 MoO2Cl2[25]、ZrCl4[26]等金屬催化劑，然後可以控制想要合成出亞碸（sulfoxide）類衍生物或者是具有碸基(sulfonyl)的衍生物。如下圖所示： MoO2 Cl2 (1.5 mol %), 30% H2 O2 (1.05 equiv). R1. S. R2. acetone/water (1.5:1), r.t. 5-180 min 78-96% MoO2 Cl2 (15 mol %), 30% H2 O2 (4 equiv). R 1, R2 = Ar, benzylic, cyclic, linear.. acetonitrile, r.t. 15-300 min 72-96% ZrCl4(4 equiv), 30% H 2O 2(14 equiv). R1. S. R2. CH 3OH, r.t. 1-3 min 93-99% ZrCl4(5 equiv), 30% H 2O 2(20 equiv). R 1, R 2 = Ar, benzylic, cyclic, linear.. CH 3OH, r.t. 1-4 min 95-99%. 35. R1. O S. R2. O O S 2 1 R R. R1. O S. R2. O O S 2 R1 R.

(44) 此外，亦有研究報導無須添加過渡金屬催化劑的氧化方法，例如: 在不必使用溶劑(solvent-free)之條件下，使用 1.2 當量或者 3.6 當量之 30%的過氧化氫(hydrogen peroxide，即 H2O2)，並且依照其所加入的硼酸 (boric acid)之當量數不同，而可控制出想要合成出亞碸（sulfoxide）類衍生物或者是具有碸基(sulfonyl)的衍生物[27]。如下圖所示：. 10 mole% boric acid(cat.), 30% H 2O 2(1.2 equiv). R1. S. solvent-free, r.t. 10-20 min 85-95%. R. O 1 S. R2. R2 20 mole% boric acid(cat.), 30% H 2O 2(3.6 equiv). solvent-free, r.t. 20-210 min 90-95% 1 2 R , R = Ar, benzylic, cyclic, linear. O O S 2 1 R R. 另外，亦有實驗團隊研究不必使用過氧化氫(hydrogen peroxide) 的合成策略，例如:在 2010 年時，由 Dishington 教授以及其研究團隊報導[28]，其將硫化物(sulfide)溶於水(H2O) 和二氧六環(1,4-dioxane) 之體積比為 3：1 的混合溶液中，然後依序加入間-氯過氧化苯甲酸 (m-CPBA)以及過錳酸鈉(sodium permanganate)，在室溫下進行氧化反應 5 個小時之後，可以順利地將硫化物氧化成具有碸基(sulfonyl) 的產物，可得到產率為 56%之產物。如下頁圖所示：. 36.

(45) O. O m-CPBA (1.1 equiv) NaMnO4 (1.3 equiv). N N R. S. 1,4-dioxane:H 2O (3:1) r.t. 1h 34%-76%. N. N O R. N. O S. N. N H. N H. 綜合以上文獻的報導，我們選擇參考在 2010 年時，由英國的 Dishington 教授以及其研究團隊所報導的方法[28]，我們選取 1 當量的苯硫基之喹啉化合物（4a）(即 2-methyl-3-(phenylthiomethyl)quinoline) 作為起始物，將其溶於水(H2O)和二氧六環(1,4-dioxane)之體積比為 1：1 的混合溶液中，然後依序加入 2 當量的間-氯過氧化苯甲酸（meta-chloroperoxybenzoic acid，即 m-CPBA）和 2 當量的過錳酸鈉（sodium permanganate，即 NaMnO4)，在室溫下進行氧化反應 20 分鐘之後，經由薄層色層分析法(TLC)觀察起始物已經完全消耗以後，將其經分離純化後可以合成出具有碸基（sulfonyl）之喹啉化合物（5a）（即 2-methyl-3-(phenylsulfonylmethyl)quinoline），其產率約為 85%，如 Scheme 14 所示。. S. 1,4-dioxane-water (1:1) rt, 20 min. N. O. m-CPBA (2.0 eq) NaMnO4 (2.0 eq). S O N. 4a. 5a. Scheme 14 由含有苯硫基之喹啉化合物合成出具有碸基（sulfonyl）之喹啉(quinoline)化合物之實驗條件. 37.

(46) 我們利用 X 光繞射儀（X-ray diffraction）鑑定 5a 化合物以確定其確切結構，如圖 1-7 所示。. 圖 1-7、化合物 2-methyl-3-(phenylsulfonylmethyl)quinoline (5a) 之單晶結構. 在順利經由氧化反應合成出具有碸基（sulfonyl）之喹啉化合物（5a）後，我們嘗試選取由上一個實驗步驟 Table 1 中所合成出具有不同取代基之含有硫官能基的喹啉化合物（即 4a-4k），將其溶於水和二氧六環(1,4-dioxane)之體積比為 1：1 的混合溶液中，然後在室溫下依序加入 2 當量的間-氯過氧化苯甲酸（m-CPBA）以及 2 當量的過錳酸鈉（sodium permanganate）來進行氧化反應（oxidation reaction），. 38.

(47) 可以順利地合成出具有碸基（sulfonyl）之喹啉(quinoline)化合物（Table 2, 5a-5k），其實驗結果如下 Table 2 所示：. Table 2. Synthesis of 2-methyl-3-(phenylsulfonylmethyl)quinoline derivatives.. S. R1. 1,4-dioxane-water (1:1) rt. N 4a-4k. Entry. 1. Substrate 4. 4a. m-CPBA (2.0 eq) NaMnO4 (2.0 eq). R1. C6 H 5. Time (min). O S 1 R O. N 5a-5k. Yield (%) a, b. Product 5 O S. 20. 85. O. N 5a. O 2. 4b. 4-OMe-C 6H 4. S. 20. 89. O. N. OMe 5b O. 3. 4c. 4-Br-C6 H4. 40 N. S O. 81 Br. 5c O 4. 4d. 4-Cl-C 6H 4. S. 40 N. 80. O Cl 5d. 5. 4e. 4-F-C 6H 4. O S. 35 N. F 5e. 39. 82. O.

(48) O 6. 4f. 4-Me-C6 H4. S O. 20. 87. N 5f O. 7. 4g. 4-Et-C6 H4. S. 20. 86. O N 5g O. 8. 4h. 1-Naphthyl. S O. 20. 87. N 5h O 9. 4i. Propyl. S O. 20. 77. N 5i. 10. 4j. Hexyl. O S. 20 N. 75. O 5j O S. 11. 4k. Isopropyl. O. 30. N 5k. a b. All the reactions were carried out on 2 mmole scale. Isolated yields.. 40. 78.

(49) 從 Table 2 之實驗結果，我們可以發現到如果使用具有推電子基的苯硫基之喹啉化合物（例如：4b、4f 和 4g）進行氧化反應，則可以得到產率約為 86-89%的碸基（sulfonyl）之喹啉化合物（entry 2、 entries 6-7），但假如我們選用的是含有拉電子基的苯硫基之喹啉化合物（例如：4c、4d 和 4e）來進行氧化反應，同樣可以順利地合成出具有碸基（sulfonyl）之喹啉化合物（5c、5d 和 5e），不過其產率則略為降低，大約可得到 80-82%產率的產物（entries 3-5），後來我們嘗試使用含有脂肪族類的硫官能基之喹啉化合物（例如： 4i、4j 和 4k），在相同條件底下進行氧化反應，我們也可以順利合成出具有碸基（sulfonyl）之喹啉化合物（5i、5j 和 5k），但其產率則明顯下降至約 75-77%左右（entries 9-11）。. 由以上的實驗結果顯示，在此氧化作用的條件下，所需要的反應時間短，而且可以適用於不同的苯硫基之喹啉化合物或者是脂肪族類的硫官能基之喹啉化合物及其衍生物，讓我們可以有效率地獲得具有中高產率的碸基（sulfonyl）之喹啉化合物與衍生物。. 41.

(50) 結論根據這篇實驗研究的結果，我們發展出一種簡單且高效能的合成方法，主要是先從 Baylis-Hillman reaction 來合成該實驗所需要的起始物 Baylis-Hillman alcohols，經過一鍋化的合成步驟以後，可以順利地合成出含有硫官能基之喹啉（quinoline）化合物以及其衍生物，然後可將此喹啉衍生物再經過氧化作用以後，我們可以成功地得到具有碸基（sulfonyl）之喹啉（quinoline）衍生物，而以上的反應條件操作簡單，實驗過程中不會有任何副產物的產生並且夠獲得中高產率的喹啉（quinoline）衍生物。. 42.

(51) 實驗部份儀器設備. (1) 薄層色層分析(TLC)係使用 Merck silica gel 60 F254 型鋁片。 (2) 熔點的測定係將固體樣品置於毛細管中，並使用 Mel−TEMP II 型熔點測定儀來測定之。 (3) 氫核磁共振光譜(1H-NMR)和碳核磁共振光譜(13C-NMR)係使用 Bruker Avance 400 型核磁共振光譜儀(國立臺灣師範大學)。 (4) 質譜(MS)測定係使用Finnigan TSQ 700 型(國立臺灣師範大學) 的氣相層析質譜儀，高解析質譜儀(HRMS)係採用Finnigan MAT 95-S（國立台灣大學）、Finnigan MAT-95XL（國立清華大學）高效能質譜儀測定之。 (5) 中壓管柱色層分離法（medium-pressure column chromatography）係使用 E. Merck Art. 9385 Kieselgel 60 （230−400 mesh）規格的矽膠為靜相吸附劑。. 43.

(52) 藥品和試劑. (1) 試劑： CH2Cl2(試藥級)、EA(試藥級)、THF（試藥級）、Hexane(試藥級)、 CHCl3(試藥級)、DMF(試藥級)均購自 J.T. Baker Company，均直接使用，並無進一步純化。. (2) 藥品： 2-nitrobenzaldehyde、methyl vinyl ketone、imidazole、L-proline、 benzenethiol 、 triethylamine 、 5-fluoro-2-nitrobenzaldehyde 、 5-chloro-2-nitrobenzaldehyde 、 5-bromo-2-nitrobenzaldehyde 、 4-methoxybenzenethiol、4-bromobenzenethiol、4-chlorobenzenethiol、 4-fluorobenzenethiol、4-methylbenzenethiol、4-ethylbenzenethiol、 naphthalene-1-thiol 、 naphthalene-2-thiol 、 propane-1-thiol 、 hexane-1-thiol 、 propane-2-thiol 、 3,5-dimethylbenzenethiol 、 2-methoxybenzenethiol、4-isopropylbenzenethiol 均購自 Merck、 Alderich、Acros、Strem Chemical 或 Martrix Scientific 公司；核磁共振分析用含氘溶劑則是購自 Alderich 與 Merck 公司，上述藥品均直接使用，並無進一步純化。. 44.

(53) 實驗步驟. 1. Baylis-Hillman alcohols 之合成的一般步驟：. 取 1 當量的 2-硝基苯甲醛（2-nitrobenzaldehyde），將其溶於裝有二甲基甲醯胺（DMF）的圓底瓶中，再用針筒抽取 3 當量的丁烯酮 (methyl vinyl ketone)緩緩滴加入圓底瓶中並且依序加入 0.3 當量的咪唑(imidazole)和 0.3 當量的脯胺酸(L-proline)之後，在室溫下反應 24 小時之後，再加入乙酸乙酯（ethyl acetate）及飽和濃食鹽水萃取反應，接著有機層再利用無水硫酸鎂（MgSO4）除水，加入 silica gel 至溶液中，利用迴旋濃縮機去除溶劑，粗產物即可附著在 silica gel 上，再透過矽膠管柱層析法（silica gel column chromategraphy）分離，利用乙酸乙酯（ethyl acetate）與己烷（hexane）當作流動相，即可分離得到產物。. 45.

(54) 2.合成化合物 4a-4r 之一般合成步驟：. 首先，將 1 當量的 Baylis-Hillman alcohols 溶於裝有 15mL 之四氫呋喃（tetrahydrofuran）的圓底瓶中，然後加入 1.2 當量的硫化物與其混合，接著在室溫下緩慢滴加 1.5 當量的三乙胺（triethylamine），在室溫下反應 1.5 個小時之後，經由薄層色層分析法(TLC)觀察起始物已經完全消耗以後，利用迴旋濃縮機（rotary evaporator）將其溶劑四氫呋喃（tetrahydrofuran）移除之後，將混合物溶解於醋酸（acetic acid）中，然後加入 6 當量的鐵粉（iron），在溫度 110℃之下，加熱迴流 2 小時以後，再透過薄層色層分析法(TLC)觀察反應物已經完全消耗以後，停止加熱並等圓底瓶中的混合物降溫至室溫以後，然後利用迴旋濃縮機（rotary evaporator）將其溶劑醋酸（acetic acid）移除之後，再加入 30 mL 的乙酸乙酯（ethyl acetate）並放入磁石攪拌兩分鐘以後，進行抽氣過濾（suction filtration）以去除反應後之鐵粉和不純物質，所得到的濾液利用無水硫酸鎂(MgSO4)除水，加入 silica gel 至溶液中，利用迴旋濃縮機去除溶劑，粗產物即可附著在 silica gel 上，再透過矽膠管柱層析法(silica gel column chromategraphy)分離，利用乙酸乙酯（ethyl acetate）與己烷（hexane）當作流動相，即可分離得到產物（4a-4r）。. 46.

(55) 3.合成化合物 5a-5k 之一般合成步驟：. 將 1 當量的化合物 4 溶於裝有水和二氧六環(1,4-dioxane)之體積比為 1：1 的混合溶液中，然後依序加入 2 當量的間-氯過氧化苯甲酸（meta-chloroperoxybenzoic acid，即 m-CPBA）和 2 當量的過錳酸鈉（sodium permanganate），在室溫下進行氧化反應 20 分鐘之後，經由薄層色層分析法(TLC)觀察起始物已經消耗完畢後，將反應溶液加入 30 mL 的乙酸乙酯（ethyl acetate）進行萃取，然後將其有機層加入碳酸氫鈉（NaHCO3）水溶液水洗產物後，再加入飽和食鹽水水洗之後，將其有機層利用無水硫酸鎂(MgSO4)除水，加入 silica gel 至溶液中，利用迴旋濃縮機去除溶劑，粗產物即可附著在 silica gel 上，再透過矽膠管柱層析法(silica gel column chromategraphy)分離，利用乙酸乙酯（ethyl acetate）與己烷（hexane）當作流動相，即可分離得到產物（5a-5k）。. 47.

(56) 參考資料 1. Baylis, A. B.; Hillman, M. E. D. German Patent 2155113, 1972; Chem. Abstr. 1972, 77, 34174q. 2. Basavaiah, D.; Rao, K. V.; Reddy, R. J. Chem. Soc.Rev. 2007, 36, 1581. 3. Basavaiah, D.; Rao, A. J.; Satyanarayana, T. Chem. Rev. 2003, 103, 811. 4. Skraup, Z. H. synthesis of quinolines. Ber.Dtsch.Chem.Ges. 1880, 13, 2086-2087. 5. Combes, A. Bull. Chim. Soc. France 1883, 49, 89. 6. (a) Madapa, S.; Singh, V.; Batra, S. Tetrahedron 2006, 62, 8740. (b) Kim, J. N.; Lee, K. Y.; Kim, H. S.; Kim, T. Y. Org. Lett. 2000, 2, 343-345. (c) Kim, J. N.; Kim, H. S.; Gong, J. H.; Chung, Y. M. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8341-8344. (d) Lee, K. Y.; Kim, J. M.; Kim, J. N. Tetrahedron 2003, 59, 385-390. (e) Basavaiah, D.; Reddy, R. J.; Rao, J. S. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 73-77. 7. Chen, Y.-L.; Fang, K.-C.; Sheu, J.-Y.; Hsu, S.-L.; Tzeng, C.-C. J. Med. Chem. 2001, 44, 2374-2377. 8. Dillard, R. D.; Pavey, D. E.; Benslay, D. N. J. Med. Chem. 1973, 16, 251-253. 9. Bilker, O.; Lindo, V.; Panico, M.; Etiene, A. E.; Paxton, T.; Dell, A.; Rogers, M.; Sinden, R. E.; Morris, H. R. Nature 1998, 392, 289-292. 10. Edmont, D.; Rocher, R.; Plisson, C.; Chenault, J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1831-1834.. 48.

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(59) 光譜資料 2-Methyl-3-(phenylthiomethyl)quinoline (4a). Yellow solid, m.p. 83-85. o. C.. 1. H NMR. (400MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, S. J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H),. N. 7.68-7.64 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.38-7.37 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.75 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.3, 147.1, 136.1, 135.4, 131.4, 129.4, 129.3, 129.2, 128.4, 127.4, 127.3, 127.0, 126.1, 37.6, 23.3. MS (m/z) (relative intensity): 265 (M+, 100), 156 (91). HRMS calcd for C17H15NS (M+) 265.0920 found 265.0931.. 3-((4-Methoxyphenylthio)methyl)-2-methyl quinoline (4b). Yellow solid, m.p. 65-67. o. C.. 1. H NMR. O. (400MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), S N. 7.61-7.57 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.18 (d, J =. 8.5 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.76 (s, 3H).. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.7, 158.2, 146.8, 135.9, 135.2,. 129.6, 129.1, 128.3, 127.1, 126.8, 125.8, 125.0, 114.5, 55.3, 39.3, 23.1. MS (m/z) (relative intensity): 295 (M+, 8), 157 (6), 156 (100), 149 (16). HRMS calcd for C18H17NOS (M+) 295.1025 found 295.1032.. 51.

(60) 3-((4-Bromophenylthio)methyl)-2-methylquinoline (4c). Yellow solid, m.p. 118-120 oC. 1H NMR Br. (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.89 (d,. S. J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H),. N. 7.69-7.65 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.75 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.2, 147.2, 136.1, 134.6, 132.9, 132.3, 129.6, 128.8, 128.6, 127.4, 127.0, 126.2, 121.5, 37.7, 23.3. MS (m/z) (relative intensity): 345 (M++2, 6), 343 (M+, 6), 157 (20), 156 (100), 129 (8), 115 (11), 69 (11). HRMS calcd for C17H1479BrNS (M+) 343.0025 found 343.0031; HRMS calcd for C17H1481BrNS (M+) 345.0004 found 345.0016.. 3-((4-Chlorophenylthio)methyl)-2-methylquinoline (4d). Cl S N. Red solid, m.p. 98-100. o. C.. 1. H NMR. (400MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H) 7.39. (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.75 (s, 3H). 13. C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.3, 147.2, 136.1, 133.8, 133.6, 132.9,. 129.6, 129.3, 128.9, 128.5, 127.4, 127.0, 126.2, 38.0, 23.3. MS (m/z) (relative intensity): 299 (M+, 9), 157 (16), 156 (100), 129 (10), 115 (11). HRMS calcd for C17H1435ClNS (M+) 299.0530 found 299.0540; HRMS calcd for C17H1437ClNS (M+) 301.0500 found 301.0515.. 52.

(61) 3-((4-Fluorophenylthio)methyl)-2-methylquinoline (4e). Yellow solid, m.p. 106-108 oC. 1H NMR F S. (400MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H),. N. 7.68-7.64 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 2.74 (s, 3H).. 13. C. NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.6 (d, J = 247.0 Hz), 158.2, 147.1, 136.0, 134.8 (d, J = 8.0 Hz), 129.9 (d, J = 3.0 Hz), 129.4, 129.1, 128.5, 127.2, 126.9, 126.1, 116.2 (d, J = 22.0 Hz), 38.9, 23.2. MS (m/z) (relative intensity): 283 (M+, 20), 157 (22), 156 (100), 129 (15), 115(16). HRMS calcd for C17H14FNS (M+) 283.0826 found 283.0832.. 2-Methyl-3-(p-tolylthiomethyl)quinoline (4f). Yellow solid, m.p. 90-92. o. C.. 1. H NMR. (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), S N. 7.70 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J. = 7.8 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).. 13. C NMR (100. MHz, CDCl3) δ 158.4, 147.1, 137.6, 136.0, 132.1, 131.5, 129.9, 129.5, 129.3, 128.5, 127.3, 127.0, 126.0, 38.3, 23.3, 21.2. MS (m/z) (relative intensity): 279 (M+, 13), 157 (10), 156 (100), 129 (8), 115 (7). HRMS calcd for C18H17NS (M+) 279.1076 found 279.1083.. 53.

(62) 3-((4-Ethylphenylthio)methyl)-2-methylquinoline (4g). Brown liquid. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), S. 7.61-7.57 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.20. N. (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.3, 147.0, 143.8, 135.9, 132.1, 131.7, 129.4, 129.2, 128.6, 128.3, 127.2, 126.9, 125.9, 38.1, 28.5, 23.2, 15.6. MS (m/z) (relative intensity): 293 (M+, 17), 157 (12), 156 (100), 149 (24), 129 (8). HRMS calcd for C19H19NS (M+) 293.1233 found 293.1242.. 2-Methyl-3-((naphthalen-1-ylthio)methyl)quinoline (4h). Yellow solid, m.p. 85-87. o. C.. 1. H NMR. (400MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), S N. 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m,. 1H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.85 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.3, 147.1, 136.1, 134.1, 133.7, 132.2, 131.5, 129.3, 129.2, 128.8, 128.7, 128.4, 127.2, 127.0, 126.9, 126.4, 126.0, 125.6, 125.2, 37.8, 23.3. MS (m/z) (relative intensity): 315 (M+, 100), 156 (70). HRMS calcd for C21H17NS (M+) 315.1076 found 315.1087.. 54.

(63) 2-Methyl-3-(propylthiomethyl)quinoline (4i). Yellow solid, m.p. 44-46. o. C.. 1. H NMR. (400MHz, CDCl3) δ 8.00(d, J = 8.4 Hz, 1H),. S N. 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 3.84. (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.66-1.57(m, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H).. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.6, 147.0, 135.6,. 130.1, 129.2, 128.5, 127.2, 127.0, 126.1, 34.2, 34.0, 23.2, 22.7, 13.6. MS (m/z) (relative intensity): 231 (M+, 100), 156 (51). HRMS calcd for C14H17NS (M+) 231.1076 found 231.1086.. 3-(Hexylthiomethyl)-2-methylquinoline (4j). Yellow liquid. 1H NMR (400MHz, CDCl3) S N. δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.81. (s, 3H), 2.46 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.37-1.22 (m, 6H), 0.86 (t, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.4, 146.8, 135.3, 129.9, 129.0, 128.3, 127.0, 126.8, 125.8, 34.1, 31.8, 31.3, 29.1, 28.5, 23.0, 22.4, 13.9. MS (m/z) (relative intensity): 273 (M+, 100), 189 (7), 156 (62). HRMS calcd for C17H23NS (M+) 273.1546 found 273.1554.. 55.

(64) 3-(Isopropylthiomethyl)-2-methylquinoline (4k). Yellow S. liquid.. 1. H. NMR. (400MHz,. DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 3.95. N. (s, 2H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.4, 146.7, 135.4, 130.1, 129.0, 128.2, 127.0, 126.9, 125.9, 34.9, 32.7, 23.1, 22.9. MS (m/z) (relative intensity): 231 (M+, 100), 156 (46). HRMS calcd for C14H17NS (M+) 231.1076 found 231.1086.. 2-Methyl-3-((naphthalen-2-ylthio)methylquinoline (4l). Yellow solid, m.p. 115-117 oC. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), S N. 7.79-7.77 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.68-7.57 (m, 3H), 7.47-7.39 (m, 4H), 4.33. (s, 2H), 2.86 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.3, 147.1, 136.1, 133.8, 133.0, 132.3, 129.4, 129.3, 129.1, 128.7, 128.5, 128.4, 127.8, 127.4, 127.3, 127.0, 126.7, 126.2, 126.0, 37.4, 23.3. MS (m/z) (relative intensity): 315 (M+, 21), 157 (12), 156 (100), 129 (8), 115 (18). HRMS calcd for C21H17NS (M+) 315.1076 found 315.1083.. 56.

(65) 3-((3,5-Dimethylphenylthio)methyl)-2-methylquinoline (4m). Yellow solid, m.p. 108-110 oC. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), S. 7.75 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.46-7.42. N. (m, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.22 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.1, 146.3, 138.1, 135.6, 134.7, 129.2, 129.1, 128.0, 127.8, 127.2, 126.9, 126.4, 125.8, 35.0, 22.7, 20.6. MS (m/z) (relative intensity): 293 (M+, 32), 157 (11), 156 (100), 151 (15). HRMS calcd for C19H19NS (M+) 293.1233 found 293.1241.. 3-((2-Methoxyphenylthio)methyl)-2-methylquinoline (4n). Yellow solid, m.p. 118-120 oC. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H),. S N. O. 7.71 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 6.84-6.80 (m,. 2H), 4.18 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).. 13. C NMR (100 MHz,. CDCl3) δ 158.7, 158.6, 147.1, 136.0, 132.9, 129.5, 129.2, 129.0, 128.4, 127.3, 127.1, 125.9, 123.0, 121.2, 110.8, 55.9, 35.8, 23.2. MS (m/z) (relative intensity): 295 (M+, 12), 157 (7), 156 (100). HRMS calcd for C18H17NOS (M+) 295.1025 found 295.1034.. 57.

(66) 3-((4-Isopropylphenylthio)methyl)-2-methylquinoline (4o). Red solid, m.p. 44-46oC. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 S. Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.64. N. (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H).. 13. C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ. 158.1, 147.1, 146.2, 135.4, 131.8, 130.2, 129.3, 129.1, 127.8, 127.2, 127.0, 126.4, 125.8, 35.8, 32.9, 23.6, 22.7. MS (m/z) (relative intensity): 307 (M+, 65), 156 (100). HRMS calcd for C20H21NS (M+) 307.1389 found 307.1403.. 6-Chloro-2-methyl-3-(phenylthiomethyl)quinoline (4p). Green solid, m.p. 74-76 oC. 1H NMR Cl. S N. (400MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H),. 7.22-7.19 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 2.74 (s, 3H).. 13. C NMR (100 MHz,. CDCl3) δ 158.7, 145.5, 135.1, 135.0, 131.8, 131.7, 130.4, 130.3, 130.2, 129.2, 127.7, 127.5, 125.9, 37.7, 23.3. MS (m/z) (relative intensity): 299 (M+, 10), 192 (23), 190 (100), 155 (10). HRMS calcd for C17H1435ClNS (M+) 299.0530 found 299.0540; HRMS calcd for C17H1437ClNS (M+) 301.0500 found 301.0515.. 58.

(67) 6-Fluoro-2-methyl-3-(phenylthiomethyl)quinoline (4q). Yellow solid, m.p. 44-46. o. C.. 1. H NMR. (400MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.95. F. S. (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H),. N. 7.37-7.35 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 2.73 (s, 3H).. 13. C NMR (100 MHz,. DMSO-d6) δ 159.3 (d, J = 242.0 Hz), 157.6, 143.4, 135.0, 134.9 (d, J = 5.0 Hz), 130.6 (d, J = 9.0 Hz), 130.2, 129.5, 129.0, 127.0 (d, J = 10.0 Hz), 126.5, 118.9 (d, J = 25.0 Hz), 110.3 (d, J = 21.0 Hz), 35.0, 22.6. MS (m/z) (relative intensity): 283 (M+, 15), 175 (7), 174 (100), 147 (6). HRMS calcd for C17H14FNS (M+) 283.0826 found 283.0830.. 6-Bromo-2-methyl-3-henylthiomethyl)quinoline (4r). Yellow solid, m.p. 78-80. o. C.. 1. H NMR. (400MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 1.9 Hz,. Br. S N. 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m,. 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.74 (s, 3H). 13. C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.9, 144.8, 134.8, 134.5, 132.1,. 130.4, 130.0, 129.6, 129.1, 129.0, 127.7, 126.5, 118.6, 35.0, 22.7. MS (m/z) (relative intensity): 345 (M++2, 9), 343 (M+, 8), 236 (97), 234 (100), 156 (24), 155 (36), 149 (18), 114 (19). HRMS calcd for. 59.

(68) C17H1479BrNS (M+) 343.0025 found 343.0024. HRMS calcd for C17H1481BrNS (M+) 345.004 found 345.0015.. 2-Methyl-3-(phenylsulfonylmethyl)quinoline (5a). Yellow solid, m.p. 148-150 oC. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H),. O S O. N. 7.89 (s, 1H), 7.73-7.63 (m, 5H), 7.52-7.46 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).. 13. C. NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.3, 147.3, 139.6, 138.2, 134.3, 130.4, 129.4, 128.7, 128.6, 127.6, 126.6, 126.5, 120.8, 59.7, 23.2. MS (m/z) (relative intensity): 297 (M+, 3), 157 (31), 156 (100), 129 (16), 115 (19). HRMS calcd for C17H15NO2S (M+) 297.0818 found 297.0830.. 3-((4-Methoxyphenylsulfonyl)methyl)-2-methylquinoline (5b). White solid, m.p. 178-180 oC. 1H NMR O. N. O. (400MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.91 (d,. S O. J = 8.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H),. 7.56-7.52 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.54 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.2, 158.4, 147.6, 139.6, 130.9, 130.4, 129.6, 128.6, 127.7, 126.7, 126.4, 121.3, 114.6, 59.8, 55.8, 23.3. MS (m/z) (relative intensity): 327 (M+, 27), 157 (89), 156 (100), 129. 60.

(69) (30), 128 (12), 116 (20), 115 (63), 89 (13). HRMS calcd for C18H17NO3S (M+) 327.0924 found 327.0936.. 3-((4-Bromophenylsulfonyl)methyl)-2-methylquinoline (5c). White solid, m.p. 213-215 oC. 1H NMR Br. (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H),. O S N. 7.91 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.62 (d, J =. O. 8.4 Hz, 2H), 7.53-7.51 (m, 3H), 4.52 (s, 2H), 2.51 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.2, 147.8, 139.7, 137.2, 132.8, 130.6, 130.3, 129.8, 128.7, 127.6, 126.7, 126.6, 120.5, 59.7, 23.4. MS (m/z) (relative intensity): 376 (M++2, 3), 374 (M+, 3), 157 (89), 156 (100), 154 (11), 129 (30), 115 (62), 89 (13). HRMS calcd for C 17H1479Br NO2S (M+) 374.9923 found 374.9937; HRMS calcd for C17H1481Br NO2S (M+) 376.9903 found 376.9922.. 3-((4-Chlorophenylsulfonyl)methyl)-2-methylquinoline (5d). White solid, m.p. 190-192 oC. 1H NMR Cl. N. O S O. (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.44 (d, J =. 8.5 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.50 (s, 3H).. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3) δ. 158.2, 147.8, 141.2, 139.7, 136.6, 130.6, 130.2, 129.8, 128.7, 127.6,. 61.

(70) 126.7, 126.6, 120.5, 59.7, 23.4. HRMS calcd for C17H14ClNO2S (M+) 331.0434 found 331.0437.. 3-((4-Fluorophenylsulfonyl)methyl)-2-methylquinoline (5e). F. N. White solid, m.p. 183-185 oC. 1H NMR. O S. (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H),. O. 7.89 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 4H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 4.53 (s, 2H),. 2.51 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 165.2 (d, J = 252.0 Hz), 158.7, 146.7, 139.4, 134.7 (d, J = 2.0 Hz), 131.4 (d, J = 10.0 Hz), 130.0, 127.9, 127.5, 126.1, 126.0, 121.2, 116.5 (d, J = 23.0 Hz), 58.0, 22.9. HRMS calcd for C17H14FNO2S (M+) 315.0729 found 315.0732.. 2-Methyl-3-(tosylmethyl)quinoline (5f). Yellow solid, m.p. 180-182 oC. 1H NMR. N. O S O. (400MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H),. 7.56-7.52 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.3, 147.7, 145.4, 139.6, 135.2, 130.4, 130.0, 128.7, 128.6, 127.6, 126.7, 126.4, 121.0, 59.7, 23.3, 21.7. HRMS calcd for C18H17 NO2S (M+) 311.0980 found 311.0985.. 62.

(71) 3-((4-Ethylphenylsulfonyl)methyl)-2-methylquinoline (5g). White solid, m.p. 160-162oC.. N. O S O. 1. H NMR. (400MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 2H),. 7.55-7.52 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.70 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H).. 13. C NMR (100 MHz,. CDCl3) δ 158.4, 151.5, 147.6, 139.6, 135.3, 130.4, 128.9, 128.8, 128.5, 127.6, 126.6, 126.4, 121.0, 59.7, 29.0, 23.2, 15.2. HRMS calcd for C19H19 NO2S (M+) 325.1136 found 325.1125.. 2-Methyl-3-((naphthalen-1-ylsulfonyl)methyl) quinoline (5h). White solid, m.p. 158-160 oC. 1H NMR. N. O S O. (400MHz, CDCl3) δ 8.80-8.77 (m, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02-7.93 (m, 3H), 7.69-7.61 (m, 4H), 7.55-7.53 (m, 1H),. 7.46-7.42 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.51 (s, 3H).. 13. C NMR (100 MHz,. CDCl3) δ 158.4, 147.6, 139.6, 135.8, 134.2, 133.2, 131.7, 130.4, 129.5, 129.3, 129.0, 128.5, 127.5, 127.3, 126.5, 126.4, 124.5, 124.0, 120.9, 59.3, 23.4. HRMS calcd for C21H17NO2S (M+) 347.0980 found 347.0976.. 63.

(72) 2-Methyl-3-(propylsulfonylmethyl)quinoline (5i). White solid, m.p. 148-150 oC. 1H NMR O S O. N. (400MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 4.42. (s, 2H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.4, 147.9, 139.4, 130.5, 128.7, 127.7, 126.8, 126.6, 120.3, 56.2, 54.3, 23.9, 15.8, 13.3. HRMS calcd for C14H17NO2S (M+) 263.0980 found 263.0986.. 3-(Hexylsulfonylmethyl)-2-methylquinoline (5j). White solid, m.p. 127-129 oC. 1H NMR. N. O S O. (400MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 4.42. (s, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, 4H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H).. 13. C NMR (100 MHz,. CDCl3) δ 158.4, 147.9, 139.4, 130.5, 128.7, 127.7, 126.8, 126.6, 120.3, 56.1, 52.7, 31.3, 28.3, 24.0, 22.4, 22.0, 14.0. HRMS calcd for C17H23NO2S (M+) 305.1449 found 305.1460.. 64.

(73) 3-(Isopropylsulfonylmethyl)-2-methylquinoline (5k). White solid, m.p. 145-147 oC. 1H NMR O. N. S O. (400MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.39 (s, 2H),. 3.25-3.18 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.7, 147.7, 139.6, 130.3, 128.6, 127.6, 126.7, 126.4, 119.8, 53.5, 52.1, 23.8, 15.7. HRMS calcd for C 14H17NO2S (M+) 263.0980 found 263.0988.. 65.

(74) X-ray 光譜附圖. 66.

(75) X-ray 單晶繞射圖 (4a). S N. 67.

(76) Table 1.. Crystal data and structure refinement for 11633.. Identification code. 11633. Empirical formula. C17 H15 N S. Formula weight. 265.36. Temperature. 293(2) K. Wavelength. 0.71073 Å. Crystal system. Monoclinic. Space group. P 21/c. Unit cell dimensions. a = 11.2617(4) Å. = 90°.. b = 7.4381(3) Å. = 95.700(2)°.. c = 16.6317(6) Å.  = 90°.. Volume. 1386.28(9) Å 3. Z. 4. Density (calculated). 1.271 Mg/m3. Absorption coefficient. 0.218 mm-1. F(000). 560. Crystal size. 0.44 x 0.21 x 0.04 mm3. Theta range for data collection. 2.46 to 25.01°.. Index ranges. -13<=h<=12, -8<=k<=8, -19<=l<=19. Reflections collected. 7072. Independent reflections. 2438 [R(int) = 0.0867]. Completeness to theta = 24.98°. 99.9 %. Absorption correction. Semi-empirical from equivalents. Max. and min. transmission. 1.0953 and 0.8141. Refinement method. Full-matrix least-squares on F2. Data / restraints / parameters. 2438 / 0 / 172. Goodness-of-fit on F2. 1.024. Final R indices [I>2sigma(I)]. R1 = 0.0542, wR2 = 0.1239. R indices (all data). R1 = 0.1012, wR2 = 0.1511. Largest diff. peak and hole. 0.210 and -0.267 e.Å -3. 68.

(77) Table 2. for 11633.. Atomic coordinates ( x 104) and equivalent isotropic displacement parameters (Å 2x 103) U(eq) is defined as one third of the trace of the orthogonalized U ij tensor.. ________________________________________________________________________________ x. y. z. U(eq). ________________________________________________________________________________ C(1). 4892(2). 1963(4). 8928(2). 44(1). C(2). 5286(3). 536(4). 8493(2). 51(1). C(3). 4735(3). -1117(5). 8506(2). 59(1). C(4). 3772(3). -1362(5). 8936(2). 66(1). C(5). 3362(3). 37(6). 9365(2). 66(1). C(6). 3923(3). 1695(5). 9368(2). 54(1). C(7). 6913(3). 3818(4). 8531(2). 51(1). C(8). 7591(2). 5554(4). 8584(2). 45(1). C(9). 8302(3). 6085(4). 9304(2). 46(1). C(10). 8411(3). 4876(5). 10033(2). 64(1). C(11). 8852(2). 8738(4). 8716(2). 47(1). C(12). 9521(3). 10337(5). 8779(2). 61(1). C(13). 9485(3). 11485(5). 8136(2). 67(1). C(14). 8785(3). 11109(5). 7409(2). 65(1). C(15). 8131(3). 9585(5). 7337(2). 57(1). C(16). 8152(2). 8344(4). 7982(2). 44(1). C(17). 7529(3). 6701(5). 7938(2). 49(1). N(1). 8907(2). 7604(4). 9367(1). 51(1). S(1). 5506(1). 4137(1). 8951(1). 57(1). ________________________________________________________________________________. 69.

(78) Table 3.. Bond lengths [Å ] and angles [°] for 11633.. _____________________________________________________ C(1)-C(2). 1.381(4). C(1)-C(6). 1.388(4). C(1)-S(1). 1.758(3). C(2)-C(3). 1.378(4). C(2)-H(2). 0.9300. C(3)-C(4). 1.369(4). C(3)-H(3). 0.9300. C(4)-C(5). 1.367(5). C(4)-H(4). 0.9300. C(5)-C(6). 1.386(5). C(5)-H(5). 0.9300. C(6)-H(6). 0.9300. C(7)-C(8). 1.499(4). C(7)-S(1). 1.810(3). C(7)-H(7A). 0.9700. C(7)-H(7B). 0.9700. C(8)-C(17). 1.367(4). C(8)-C(9). 1.429(4). C(9)-N(1). 1.318(4). C(9)-C(10). 1.505(4). C(10)-H(10A). 0.9600. C(10)-H(10B). 0.9600. C(10)-H(10C). 0.9600. C(11)-N(1). 1.369(4). C(11)-C(12). 1.406(4). C(11)-C(16). 1.416(4). C(12)-C(13). 1.366(5). C(12)-H(12). 0.9300. C(13)-C(14). 1.405(5). C(13)-H(13). 0.9300. C(14)-C(15). 1.350(4). C(14)-H(14). 0.9300. C(15)-C(16). 1.414(4). C(15)-H(15). 0.9300. C(16)-C(17). 1.408(4). C(17)-H(17). 0.9300. 70.

(79) C(2)-C(1)-C(6). 118.5(3). C(2)-C(1)-S(1). 124.9(2). C(6)-C(1)-S(1). 116.7(2). C(1)-C(2)-C(3). 120.6(3). C(1)-C(2)-H(2). 119.7. C(3)-C(2)-H(2). 119.7. C(4)-C(3)-C(2). 120.5(3). C(4)-C(3)-H(3). 119.7. C(2)-C(3)-H(3). 119.7. C(3)-C(4)-C(5). 119.8(3). C(3)-C(4)-H(4). 120.1. C(5)-C(4)-H(4). 120.1. C(4)-C(5)-C(6). 120.1(3). C(4)-C(5)-H(5). 119.9. C(6)-C(5)-H(5). 119.9. C(1)-C(6)-C(5). 120.5(3). C(1)-C(6)-H(6). 119.7. C(5)-C(6)-H(6). 119.7. C(8)-C(7)-S(1). 108.9(2). C(8)-C(7)-H(7A). 109.9. S(1)-C(7)-H(7A). 109.9. C(8)-C(7)-H(7B). 109.9. S(1)-C(7)-H(7B). 109.9. H(7A)-C(7)-H(7B). 108.3. C(17)-C(8)-C(9). 117.8(3). C(17)-C(8)-C(7). 120.3(3). C(9)-C(8)-C(7). 121.8(3). N(1)-C(9)-C(8). 123.1(3). N(1)-C(9)-C(10). 116.6(3). C(8)-C(9)-C(10). 120.3(3). C(9)-C(10)-H(10A). 109.5. C(9)-C(10)-H(10B). 109.5. H(10A)-C(10)-H(10B). 109.5. C(9)-C(10)-H(10C). 109.5. H(10A)-C(10)-H(10C). 109.5. H(10B)-C(10)-H(10C). 109.5. N(1)-C(11)-C(12). 118.7(3). 71.

(80) N(1)-C(11)-C(16). 122.1(3). C(12)-C(11)-C(16). 119.2(3). C(13)-C(12)-C(11). 119.8(3). C(13)-C(12)-H(12). 120.1. C(11)-C(12)-H(12). 120.1. C(12)-C(13)-C(14). 121.3(3). C(12)-C(13)-H(13). 119.3. C(14)-C(13)-H(13). 119.3. C(15)-C(14)-C(13). 119.9(3). C(15)-C(14)-H(14). 120.1. C(13)-C(14)-H(14). 120.1. C(14)-C(15)-C(16). 120.9(3). C(14)-C(15)-H(15). 119.6. C(16)-C(15)-H(15). 119.6. C(17)-C(16)-C(11). 117.1(3). C(17)-C(16)-C(15). 123.9(3). C(11)-C(16)-C(15). 119.0(3). C(8)-C(17)-C(16). 120.9(3). C(8)-C(17)-H(17). 119.5. C(16)-C(17)-H(17). 119.5. C(9)-N(1)-C(11). 118.9(3). C(1)-S(1)-C(7). 103.20(14). _____________________________________________________________ Symmetry transformations used to generate equivalent atoms:. 72.

(81) Table 4.. Anisotropic displacement parameters (Å 2x 103)for 11633.. The anisotropic. displacement factor exponent takes the form: -22[ h2a*2U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ] ______________________________________________________________________________ U11. U22. U33. U23. U13. U12. ______________________________________________________________________________ C(1). 41(2). 43(2). 45(2). 4(1). -2(1). 4(1). C(2). 58(2). 41(2). 56(2). 0(2). 4(2). 0(2). C(3). 76(2). 40(2). 58(2). -1(2). -5(2). -2(2). C(4). 76(2). 54(3). 66(2). 12(2). -6(2). -22(2). C(5). 63(2). 75(3). 61(2). 11(2). 8(2). -12(2). C(6). 57(2). 54(2). 51(2). 0(2). 7(2). -1(2). C(7). 56(2). 48(2). 51(2). -4(2). 11(2). -2(2). C(8). 42(2). 46(2). 48(2). -2(2). 6(1). -2(1). C(9). 43(2). 52(2). 44(2). 3(2). 8(1). 4(2). C(10). 68(2). 70(3). 51(2). 12(2). 1(2). -4(2). C(11). 42(2). 52(2). 46(2). -2(2). 8(1). -2(2). C(12). 58(2). 59(2). 65(2). 1(2). 5(2). -10(2). C(13). 62(2). 56(2). 86(3). -1(2). 20(2). -16(2). C(14). 72(2). 60(3). 65(2). 13(2). 19(2). -1(2). C(15). 63(2). 64(3). 46(2). 10(2). 8(2). 2(2). C(16). 39(2). 51(2). 43(2). 1(2). 10(1). 1(2). C(17). 47(2). 58(2). 42(2). 0(2). 2(1). -2(2). N(1). 48(1). 55(2). 48(1). 3(1). 0(1). -5(1). S(1). 55(1). 39(1). 78(1). -6(1). 16(1). -1(1). ______________________________________________________________________________. 73.

(82) Table 5.. Hydrogen coordinates ( x 104) and isotropic displacement parameters (Å 2x 103). for 11633. ________________________________________________________________________________ x. y. z. U(eq). ________________________________________________________________________________. H(2). 5929. 692. 8190. 62. H(3). 5019. -2073. 8220. 71. H(4). 3399. -2477. 8937. 79. H(5). 2705. -125. 9654. 79. H(6). 3648. 2636. 9668. 65. H(7A). 7373. 2889. 8828. 61. H(7B). 6770. 3442. 7971. 61. H(10A). 8926. 5425. 10458. 95. H(10B). 8739. 3740. 9894. 95. H(10C). 7636. 4692. 10213. 95. H(12). 9986. 10611. 9256. 73. H(13). 9933. 12537. 8180. 81. H(14). 8771. 11907. 6978. 78. H(15). 7660. 9349. 6857. 69. H(17). 7068. 6390. 7463. 59. ________________________________________________________________________________. 74.

(83) X-ray 單晶繞射圖 (5a). N. 75. O S O.

(84) Table 1.. Crystal data and structure refinement for 11701.. Identification code. 11701. Empirical formula. C17 H15 N O2 S. Formula weight. 297.36. Temperature. 200(2) K. Wavelength. 0.71073 Å. Crystal system. Monoclinic. Space group. P 21/c. Unit cell dimensions. a = 13.5762(5) Å. = 90°.. b = 5.3533(2) Å. = 106.062(3)°.. c = 20.1382(9) Å.  = 90°.. Volume. 1406.46(10) Å 3. Z. 4. Density (calculated). 1.404 Mg/m3. Absorption coefficient. 0.234 mm-1. F(000). 624. Crystal size. 0.28 x 0.13 x 0.07 mm3. Theta range for data collection. 2.10 to 25.04°.. Index ranges. -16<=h<=14, -6<=k<=6, -23<=l<=23. Reflections collected. 8260. Independent reflections. 2462 [R(int) = 0.0769]. Completeness to theta = 25.04°. 98.8 %. Absorption correction. Semi-empirical from equivalents. Max. and min. transmission. 1.0156 and 0.9259. Refinement method. Full-matrix least-squares on F2. Data / restraints / parameters. 2462 / 0 / 190. Goodness-of-fit on F2. 1.083. Final R indices [I>2sigma(I)]. R1 = 0.0485, wR2 = 0.1220. R indices (all data). R1 = 0.0812, wR2 = 0.1489. Largest diff. peak and hole. 0.380 and -0.424 e.Å -3. 76.