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中 華 大 學

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中 華 大 學 碩 士 論 文

精神分裂症患者大腦中錯誤的功能網路連 結之探討

Dysconnection of functional network in schizophrenia: a ROI-based model approach

系 所 別:生物資訊學系碩士班 學號姓名:M10020006 林宜慧 指導教授:黃俊燕 博士

中 華 民 國 103 年 1 月

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i

摘要

精神分裂症是一種精神上的障礙,其患者的想法與現實環境脫離,無法分辨 什麼是真什麼是假,且無法控制自己的行為,症狀包括幻覺、妄想和語言與行為 能力失控,甚至是喪失自我行為控制的能力。研究認為,精神分裂症患者的大腦 功能網路結構異於常人,且大腦中小世界網路的性質被破壞。目前,從功能磁振 造影影像中擷取時間序列的數據並分析其大腦功能網路為主流的作法,兩個腦區

域間的時間序列相關係數若大於門檻值λ,則認為兩腦區域間有高度可能性的功

能連接,相反地,則此兩區域在功能上沒有顯著的交互作用。此外,感興趣區域 的大腦區域定義,為研究大腦功能網路的重要關鍵,在本篇論文中,我們是用了 三個感興趣區域的模型,分別為與精神分裂症相關的 10ROIs 模型和 22ROIs 模 型以及遍佈全腦並分為六個網路的 160ROIs 模型。

在這篇論文中,我們利用三個 ROIs 的模型來研究精神分裂症患者的大腦功 能網路的結構變異。我們發現,精神分裂症患者的大腦功能網路的主要結構變動 是其區域間的連結減少,且與過去的研究結果是一致的。我們並進一步的研究幾 個複雜網路的網路結構量包括:degree、clustering coefficient、betweenness、average shortest path length 以及 local efficiency 和 global efficiency,從 ROIs 的網路結構 量變化探討精神分裂症患者的大腦功能網路的效能,兩族群比較後,依其網路結 構量的變化歸納出六種類型,區域間的網路結構量改變可分為整個系統的遠距離 改變及局部區域改變,發現部分大腦區域在腦部訊息傳遞的重要性非自主性的提 高,這些區域的局部區域連線並無統計顯著性的變化,因此,精神分裂症患者的 大腦功能網路區域間的溝通效率變差且整個大腦系統的穩健性降低。

關鍵字:精神分裂症、功能磁振造影、感興趣區域、功能網路連結。

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ABSTRACT

Schizophrenia is a mental disorder, the patients are unable to distinguish between delusions and realities, the executive behavior is out of control. The symptoms include hallucinations, delusions, and the loss of ability to control the language and behavior. It was suggested from previous studies that the structure of functional brain network in schizophrenia is altered, e.g. the small-world network topology is disrupted. Recently, acquisition of time series fMRI data becomes the popular tool to explore the functional brain network, two brain regions are considered to be connected in the functional brain network if the correlation coefficient between the time series fMRI data of the two brain regions is greater than the threshold value λ, otherwise, they are considered to be disconnected.

In this thesis, we adopted three ROIs models, the 10ROIs, 22ROIs, 160ROIs models respectively, to investigate the structure of functional brain network in schizophrenia. We discovered that disconnection is the major structural change of functional brain network in schizophrenia which is consistent with the previously reported results. The network structure was further studied by several complex network structural measures. From the changes of these structural measures of ROIs, six types of network structural changes were summarized in schizophrenia. These six patterns of structural changes of ROIs can be categorized into local and distant structural changes. Most brain regions are disconnected, and few brain regions raise their significance in the role of communication between brain regions instead of having local structural changes. The brain network in schizophrenic patients becomes less connected and efficienct, and the robustness is poor than healthy controls.

Keywords: Schizophrenia, fMRI, ROIs, functional network connectivity.

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iii

致謝

在中華大學研究所期間,受到系上老師的用心教導,使我學習到許多知識。

其中,要特別感謝指導教授黃俊燕老師,在我對於課業逃避期間還願意從新接納 我在實驗室裡繼續努力研究,每天的圓桌 meeting 及深夜的 LINE 和 mail 討論,

不厭其煩地跟我一起解決問題,不僅幫助我順利的完成學業,也讓我對自己有更 深的認識,這是在課業以外最重要的獲得。

另外,要感謝班上同學日旭、凱傑、偉聖、啟婷、葉融和喜偉以及學弟冠甫 及利偉,大夥兒是一起努力的夥伴,總是在遇到困難的時候一起互相加油打氣,

一起抱怨一起歡樂一起難過。在跑大量前處理數據時,感謝實驗室學妹函容的幫 忙,很感謝妳的支援讓我輕鬆不少,一起窩在 s130 努力的時期,雖然艱辛但美 好。還有好朋友夢瑩、瑜欣跟林辰,不僅平時常給我鼓勵且一起出遊舒緩壓力,

還在我獨自一人前往新加坡參加研討會的時候給予幫助。

還要感謝的是我的家人:大哥、大嫂、二哥、姑姑、姑丈、叔叔、嬸嬸、叔 公、嬸婆、爺爺、兄弟姊妹們還有在天上的奶奶,感謝你們適時的給我鼓勵及關 心,是我在寫論文期間很大的動力,還有小姪女小胖恩,每次看見你的笑容,壓 力都消失了。

最最重要的是我的父母:長禮兄以及彩芬姐,感謝你們總是關心我擔心我不 給我壓力且相信我給我最大的幫助及愛,是我最溫暖的避風港,你們是我最重要 的努力來源,我愛你們。

最後,想要私心的感謝自己,感謝自己當初沒有放棄。

林宜慧 僅至於中華大學生資所 2014 年 1 月

(7)

目錄

摘要... i

ABSTRACT ... ii

致謝... iii

目錄... iv

表目錄... vi

圖目錄... vii

第一章 緒論... 1

1.1 研究背景 ... 1

1.2 論文架構 ... 2

第二章 研究方法... 4

2.1 資料來源 ... 4

2.1.1 fMRI 影像資料 ... 4

2.1.2 ROIs 區域 ... 5

2.2 資料、模型與研究方法 ... 9

2.2.1 fMRI 影像資料前處理 ... 9

2.2.2 fMRI 時間序列資料分析 ... 11

2.2.3 大腦功能網路的建立 ... 11

2.2.3 網路結構量計算分析 ... 14

第三章結論與討論... 16

3.1 大腦功能網路鑑定結果 ... 16

3.1.1 門檻值 λ ... 16

3.1.2 FDR 顯著水準調整 ... 18

3.1.3 大腦功能網路之 t 檢定結果 ... 20

3.2 大腦功能網路的結構比較 ... 28

3.2.1 全腦的網路結構變異探討 ... 28

(8)

v

3.2.2 ROIs 間之網路結構變異探討 ... 30

第四章 結論... 41

參考文獻... 42

附錄... 46

(9)

表目錄

表 2.1.1 fMRI 影像受試者資料 ... 5

表 2.1.2 10ROIs 的 MNI 座標與在大腦中所屬的區域。 ... 5

表 2.1.3 22ROIs 的 MNI 座標與在大腦中所屬的區域。 ... 6

表 3.1.1 各 ROIs 模型之門檻值 λ 可選範圍、選用門檻值 λ 及其連線密度( ) ... 18

表 3.1.2 各 ROIs 模型之 FDR 調整後之 P-value 顯著水準門檻值與大腦功能網路 連線數量之改變... 20

表 3.2.1 10ROIs 模型中,健康對照組與精神分裂症的結構量計算結果 ... 29

表 3.2.2 22ROIs 模型中,健康對照組與精神分裂症的結構量計算結果 ... 29

表 3.2.3 160ROIs 模型中,健康對照組與精神分裂症的結構量計算結果 ... 30

表 3.2.4 各 ROIs 模型之網路結構量在 FDR 調整後之 P-value 顯著水準門檻值 ... 30

表 3.2.5 依照網路結構量的改變歸類... 38

表 3.2.6 六種分類與各圖表之對應關係表 ... 40

(10)

vii

圖目錄

圖 2.1.1 10ROIs 在大腦中的位置 ... 6

圖 2.1.2 22ROIs 在大腦中的位置 ... 7

圖 2.1.3 160ROIs 在大腦中的位置 ... 8

圖 2.2.1 頭部移動狀態... 9

圖 2.2.2 將功能磁振造影重疊至 T1 結構磁振造影 ... 10

圖 2.2.3 影像正規化... 10

圖 2.2.4 右尾檢定... 12

圖 2.2.5 左尾檢定... 13

圖 3.1.1 大腦網路的連線密度( )範圍為 0.37 至 0.5 之間 ... 17

圖 3.1.2 透過 FDR 調整顯著水準將偽陽率控制在 0.05 以下 ... 19

圖 3.1.3 三個 ROIs 模型中 ROIs 間的 ( )相關係數關係圖 ... 21

圖 3.1.4 健康對照組大腦功能網路相鄰矩陣、其 P-value 以及大腦功能連接網路圖 ... 23

圖 3.1.5 健康對照組大腦功能網路相鄰矩陣、其 P-value 以及大腦功能連接網路圖 ... 24

圖 3.1.6 精神分裂症患者大腦功能網路相鄰矩陣、其 P-value 以及大腦功能連接網 路圖... 25

圖 3.1.7 精神分裂症患者大腦功能網路相鄰矩陣、其 P-value 以及大腦功能連接網 路圖... 26

圖 3.1.8 精神分裂病人相較於健康者大腦功能網路相鄰矩陣之差... 27

圖 3.2.1 運用 FDR 調整網路結構度量顯著水準 ... 31

圖 3.2.2 各網路結構量的改變數量... 32

圖 3.2.3 10ROIs 的網路結構量的改變以及其檢定之 P-value ... 33

圖 3.2.4 22ROIs 的網路結構量的改變以及其檢定之 P-value ... 35

圖 3.2.5 160ROIs 的網路結構量的改變以及其檢定之 P-value ... 36

圖 3.2.6 依照網路結構量的改變將圖 3.2.5(A)歸類並從新排列 ... 37

(11)

圖 3.2.7 依網路結構量改變不同而分類型的各類型示意圖... 39 圖 3.2.8 將 ROIs 的變化依六類形式的改變化成大腦區域的位置圖 ... 40

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1

第一章 緒論

1.1 研究背景

很多人都認為,精神分裂症患者就是人格分裂。Schizophrenia 一詞在希臘原 文中,指的是「心靈的分裂(split mind)」,是指人的想法與現實環境脫離,無法 分辨什麼是真什麼是假,且無法控制自己的行為。在目前最新 2013 年出版的精

神疾病診斷與統計手冊 第五版(DSM-V)中,刪除過去所有精神分裂症的亞型

(妄想型、混亂型、緊張型、未分化型、殘餘型),且列出了幾種精神分裂 症的必要症狀:妄想、幻覺、思考或談話缺乏組織以及出現異常症狀等,這 些症狀需包含三種以上並持續一個月以上,精神科醫師才能將之診斷為患有 精神分裂症。

精神分裂症是一種精神疾病的症狀,例如:幻想、幻聽以及語言與行為能力 失控,甚至是喪失自我行為控制的能力,一些相關文獻指出,精神分裂症患者的 症狀與大腦功能網路的錯誤連結有關[1],且網路結構量所顯示出的訊息是對於 全腦的訊息溝通是很重要的[2],且就算是現有的大腦結構網路,其區域間的訊 息溝通關係依舊不是那麼清楚[3-5],於是激起本論文對這方向研究的興趣。

1990 年,日本學者 Seiji Ogawa 發現 T2*的 BOLD(blood oxygen level dependent)效應,T2*為物質的磁感性,此效應為目前重要的功能性成像造影方 法,即是利用組織中的 T2*值來組成成像[6]。功能磁振造影(functional magnetic resonance imaging, fMRI)的原理即利用神經元活動對血液中的耗氧量和腦血流 量不同所帶來的磁變率而形成的影像,而大腦中神經元的活動是短暫而快速的,

普通的磁振造影(magnetic resonance imaging, MRI)只能用來鑑定腦部組織結構,

難以用來探測腦部神經元活動的情形,fMRI 提供了一個非破壞性且能探測大腦 內部神經元活動情形的有利工具,所以 fMRI 逐漸成為研究腦神經科學的主流工 具。

近年來,功能磁振造影技術的發達,使得人類對大腦內血液激活的時間序列 數據能夠更深入的探討,可以透過功能磁振造影所提供的大腦區域時間序列的對 應關係對每個區域進行神經元活動之相關性研究,若兩個區域間的時間序列數據 之相關係數大於某門檻值,便可以將此兩區域視為有功能性的交互作用,若其相 關係數低於門檻值,則此兩區域視為沒有功能性的交互作用,如此建構出來的網 路我們稱之為大腦功能網路。在大腦功能網路中相連的兩個腦部區域,代表此兩 區域在大腦功能上是有關聯的,但其不一定具有結構上的網路連結。

過去的研究顯示,大腦功能網路結構為小世界網路[7, 8],其大腦的連線的 定義主要是此兩節點有高相關性的功能交互作用,而大腦節點的定義,大致可分 為兩種,一為依整個大腦體積元素劃分的 voxels,定義的方法主要為 voxel-based morphometry (VBM)[9],能檢測出大腦的特徵和組織成分的差異,主要是對於全 腦的分析,能劃分出腦髓液、灰質和白質;二為感興趣區域(Regions of Interests,

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ROIs),ROIs 的來源又可分為兩種,一為依 fMRI 數據資料分析而定的感興趣區,

ROIs 的 定 義 可 依 據 ICA(Independent components analysis) 、 PCA(Principal Component Analysis)、階層式分類演算法(Hierarchical clustering algorithm)等,用 以分析功能磁振造影成像的時間序列數據的結果[10-17],二為直接由已知相關的 知識所劃分之腦部區域。而在本篇論文中,腦部區域 ROIs 的劃分是以過去研究 精神分裂症或是其他心智實驗所定義的 ROIs 為準,對於分析整個大腦的功能網 路是重要的關鍵[18]。

到目前為止,精神分裂症患者的研究大多集中在預設模式網路(default mode network, DMN)[19-22],所謂的預設模式網路為受測者於清醒狀態,腦部處於不 思考任何事物的休息狀態下,腦部活躍區域的大腦網路,目前精神分裂症患者的 預設模式網路已被證實連線相較於健康者有許多是斷開的,且是被打亂的小世界 網路[23-27]。DMN 為大腦在靜息狀態(resting-state)下活躍的腦部區域,被認為 是整個大腦複雜系統的基態[28,29]。第一個使用 fMRI 研究精神分裂症患者大腦 前 額 葉 皮 層 的 功 能 連 接 的 研 究 發 現 , dorsolateral prefrontal cortex(dlPFC) 為 frontoparietal network(FPN)重要樞紐,發現其減少的功能連接為連接到 parietal lobe, posterior cingulate cortex, thalamus 以及 striatum[1]。另一個研究了大腦內幾 個網路的功能連接,探討其網路內及網路間的關係,發現網路內的功能連接沒有 減少,但 frontoparietal network(FPN)、cingulo-opercular network(CON)、cerebellar network(CBN)等網路間的有減少[30]。但另一個研究卻發現,精神分裂症患者其 FPN 等網路內的幾個重要區域的功能連接是減少的[31]。精神分裂症患者是一種 大腦功能錯誤與行為執行控制的疾病,因此若要探討其錯誤的功能網路連結,需 考慮全腦的大腦區域,尤其是負責行為控制的前額葉皮層[32],而負責行為控制 及執行的網路可以分為 FPN 及 CON[33,34],有研究證明 FPN 網路內及網路間的 功能連接是較少的[35]。

1.2 論文架構

本論文研究了三個不同 ROIs 的模型,從 fMRI 的時間序列數據探討精神分 裂症患者與健康對照組的大腦功能網路的差異。

三個 ROIs 模型分別為 10ROIs、22ROIs 與 160ROIs。其中 10ROIs 模型與 22ROIs 模型為與精神分裂症患者相關的研究[2,35],160ROIs 為涵蓋全腦區域的 六 個 網 路 , 此 六 個 網 路 為 default mode network(DMN), fronto-parietal network(FPN), cingulo-opercular network(CON), sensorimotor network(SMN), occipital network(OPN)以及 cerebellum network(CBN)[9]。

我們首先從 fMRI 的數據中將大腦的時間序列提取出來,並計算 ROIs 間的 相關係數矩陣,將相關係數經過Fisher’s Z 轉換變成常態分佈並進行 T 檢定,且 計 算 大 腦 網 路 的 連 線 密 度 ( ) 來 決 定 門 檻 值 λ , 並 利 用 T 檢 定 檢 驗 ( )相關係數是否大於門檻值 λ,然後將檢定結果的 P-value 透過 FDR 調

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3

整顯著水準並建立出大腦功能網路的相鄰矩陣。

我們比較精神分裂症患者與健康對照組的大腦功能網路的相鄰矩陣,並計算 兩族群的網路結構量,透過 degree, clustering coefficient, betweenness, average shortest path length, efficiency 等網路結構量的改變探討精神分裂症患者與健康對 照組其大腦功能網路連接的差異及其生物意義。

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第二章 研究方法

2.1 資料來源

2.1.1 fMRI 影像資料

1000 Functional Connectomes Project 是由 The International Neuroimaging Data-sharing Initiative (INDI) 發 起 的 一 個 功 能 性 連 結 體 計 畫 (1000FCP,

http://fcon_1000.projects.nitrc.org),分享了世界各地 33 個實驗室超過 1000 個大腦

靜息狀態下功能磁振造影影像(Resting-state functional MRI ,R-fMRI)。包含各種不 同的實驗下,不同的條件、族群、疾病的 R-fMRI 影像。

本 研 究 使 用 The Center for Biomedical Research Excellence (COBRE,

http://fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/retro/cobre.html)實驗室 分享的

精神分裂症 時間序列資料影像數據,下載其 R-fMRI 影像資料與結構性掃描磁振造影。

此數據集是在 Siemens 3T 的環境下進行實驗,每次實驗都會進行結構性掃 描(T1 anatomical image),設定為掃描時間六分鐘,翻轉的角度為 7 度(TR/TE/TI = 2530/[1.64, 3.5, 5.36, 7.22, 9.08]/900 ms, matrix size = , voxel size

= );以及功能性掃描(functional image),掃描時間為五分鐘,每兩 秒為一個單位,總共一百五十個時間點(TR=2s, TE=29ms, matrix size= , 33slices, voxel size= )。

這些數據集的受試者包含了 72 位精神分裂症患者與 75 位健康對照組。其中 我們刪除了 1 位數據集不完全的精神分裂症患者與 2 位數據有錯誤的健康對照組,

留下了 71 位精神分裂症患者與 73 位健康對照組的數據集。

如表 2.1.1,這些精神分裂症患者的年齡介於 18 歲到 65 歲,包括 57 位男性 與 14 位女性,所有受試者均接受過專業精神科醫師 Structured Clinical Interview used for DSM Disorders (SCID)的疾病訪問,皆有 DSM-IV 的測試分數,並評定為 穩定且可接受適當的研究,且都有接受抗精神疾病藥物治療(stelazine, aripiprazole, olanzapine, risperidone, quetiapine, and clozapine)至少三個月以上,並排除曾經失 去意識超過五分鐘以上並有藥物依賴的病人,另外,過去十二個月內頭部曾經受 過外傷的病人也不在此列。健康對照組的受試者的選擇為年齡、性別、受教育程 度等條件都與精神病患者相匹配,且排除本身或家族有精神相關疾病的受試者,

相同地,也必須排除過去十二個月內頭部受過傷或是曾經失去意識超過五分鐘以 上的受試者。大多數的受試者在四至十二周的時間內完成了所有測試。

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5

表 2.1.1 fMRI 影像受試者資料。

精神病患者(71 位) 健康對照組(73 位)

年齡(歲) 38.1 13.9 36.0 11.5

性別 57 男/14 女 50 男/23 女

慣用手 2 雙手/10 左手/59 右手 2 雙手/1 左手/70 右手

受教育時間(年) 13.0 2.0 2.3

2.1.2 ROIs 區域

在 R-fMRI 影像中,每個 voxel 都有一個對應的時間序列影像數據,而我們 所使用的節點定義為感興趣的區域(Region Of Interest, ROIs),使用的時間序列影 像數據則為此 ROIs 內所有 voxel 時間序列的平均。

本研究參考了文獻並選出三個 ROIs 的模型為基礎作為研究分析大腦功能網 路的依據:

I. Irina Rish 等人在 2013 年發表於 PLoS ONE 的文章中[2],引用了 Plaze M.

等人 2006 年發表在 Schizophrenia Research 的論文中提出的 10 個 ROIs 的模型[36],表 2.1.2 與圖 2.1.1 為此 10 個 ROIs 的座標與位置,ROIs 為半徑等於 6 mm 的球形。Irina Rish 等人的研究找來 11 位精神病患者 與 11 位健康對照組共 22 人進行兩次的實驗,共蒐集了 44 組資料,並 在其掃描期間給予受試者聽覺刺激,以藉此研究精神分裂症患者在聽覺 方面的缺陷,但最後卻發現這 10 個 ROIs 的大腦功能網路結構並無顯 著改變。本研究論文會選擇此 ROIs 模型想了解再給予聽覺任務下並無 統計顯著,那在大腦靜息狀態下的大腦功能網路連結的結論是否相同。

表 2.1.2 10ROIs 的 MNI 座標與在大腦中所屬的區域。

ROIs ROIs MNI 座標 ROIs 敘述 1 -46, -49, 6 Left Temporal

2 -59, -37, 0 Middle And Superior Left Temporal 3 -42, 31, -7 Left Inferior Frontal

4 -11, -73, 30 Left Cuneus

5 -55, -17, -11 Middle And Superior Left Temporal 6 -46, -46, 37 Left Angular Gyrus

7 57, -20, -8 Right Superior Temporal 8 45, -64, 28 Right Angular Gyrus 9 6, -30, 25 Right Posterior Cingulum 10 1, 26, 26 Anterior Cingulated Cortex

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圖 2.1.1 10ROIs 在大腦中的位置,藍色區域為左腦,紅色區域為右腦,灰色區域 為大腦的中間。

II. Pei-Chi Tu 等人在 2013 年發表的文獻中提到精神分裂症患者有喪失某 些自我控制的行為能力[35],負責這些功能的區域集中在大腦前額葉 (frontoparietal),所以在大腦前額葉的範圍中提出了 22 個 ROIs 的模型,

表 2.1.3 與圖 2.1.2 為此 22 個 ROIs 的座標與位置,ROIs 為半徑等於 4mm 的球形。建立大腦前額葉網路(frontoparietal network,FPN),並找來 36 位精神病患者與 36 位健康對照組共 72 人,在實驗條件為大腦靜息的狀 態下進行掃描,研究分析發現大腦功能連接網路的連接在此區域內是減 少的,且大部分是與皮質下的連接斷開,因此發現精神分裂症患者大腦 中的前額葉區域在行為能力的控制是很重要的。本研究論文會選擇此 ROIs 為模型是因為此功能磁振造影同為大腦靜息狀態下(R-fMRI),因 此想了解其大腦功能網路為何。

表 2.1.3 22ROIs 的 MNI 座標與在大腦中所屬的區域。

ROIs ROIs MNI 座標 ROIs 敘述 1 -40, 50, 2 Left-FrontParietal 2 40, 48, -6 Right-FrontParietal

3 -43, 22, 34 Left–dorsolateral PreFront Cortex 4 43, 22, 34 Right-dorsolateral PreFront Cortex 5 -2, -50, 46 Left-Inferior Parietal Lobe 6 50, -46, 48 Right- Inferior Parietal Lobe 7 -56, -50, 16 Left- Middle Temporal Gyrus 8 58, -48, 10 Right- Middle Temporal Gyrus 9 -4, 30, 44 Left-dorsomedial PreFrontal Cortex

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7

10 4, 28, 50 Right- dorsomedial PreFrontal Cortex 11 0, -34, 34, Left-middle Cingulate Cortex 12 6, -32, 40 Right- middle Cingulate Cortex 13 -8, -68, 54 Left-Precuneus

14 10, -68, 54 Right- Precuneus 15 -30, 20, -4 Left-Insula 16 34, 20, -6 Right-Insula 17 -10, 12, 6 Left-caudate 18 14, 10, 8 Right-caudate 19 -8, -6, 0 Left-thalamus 20 10, -6, 0 Right-thalamus 21 -10, -82, -26, Left-cerebellum 22 10, -86, -26 Right-cerebellum

圖 2.1.2 22ROIs 在大腦中的位置,視角為左前方,藍色區域為左腦,紅色區 域為右腦。

III. Nico U.F. Dosenbach 等人在 2010 年發表的論文中蒐集六個不同的大腦 功能網路[37],分別為將人類大腦依網路的不同區分為 160 個 ROIs,圖 2.1.3 為 ROIs 在大腦中的位置,ROIs 座標在附錄A,ROIs 為半徑等於 4mm 的球形。找來七至三十歲共 238 個志願者接受功能磁振造影的掃 描,掃描時間為 5 分鐘,此篇文章是要利用功能磁振造影預測大腦的成 熟度,發現在青少年時期女性的成熟度比男性來的高,但過了 20 歲兩 性的成熟度是差不多的。此六個網路分別為 Cerebellum(CBN),

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Cingulo-opercular network(CON), Default network(DMN), Fronto-parietal network(FPN), Occipital network(OPN),以及 Sensorimotor network(SMN)。

會選擇此 ROIs 模型作為研究對象是因為此模型的 ROIs 數量夠多且有 依照其功能部位區分不同網路,想探討精神分裂症患者與健康對照組的 大腦功能連結網路間的差異是發生屬於網路內或是網路間,以及大腦功 能連結網路之改變是在哪個網路有改變。

圖 2.1.3 160ROIs 在大腦中的位置,左圖視角為左前上方,右圖視角為右後 下方。黑色區域為 CBN,綠色區域為 CON,藍色區域為 DMN,橘色區域為 FPN,

紫色區域為 OPN,紅色區域為 SMN。

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9

2.2 資料、模型與研究方法

2.2.1 fMRI 影像資料前處理

fMRI 數據集必須要先經過前處理去除雜訊與影像校正後才能進行分析,我 們 使 用 的 是 Matlab 的 工 具 套 件

Statistical Parametric Mapping 8(SPM8, http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)。在前處理部分做了以下幾個動作:

I.

頭動校正(head motion correction)

:受試者於掃描期間相較於開始掃瞄時,

頭部平移與轉動六個參數之變化情形,如圖 2.2.1 所示,每位受試者進 入掃瞄儀器時,因掃描時間長達五分鐘,所以頭部的移動必定是會有的,

因此我們將所有的移動全部校正對準至第一張影像時的位置,並使用 SPM8 內的標準校正參數,排除受試者頭部晃動所造成的誤差。

圖 2.2.1 頭部移動狀態,x 軸為 150 個時間點的影像。A 圖為 x, y, z 方 向的位移,y 軸為移動的距離。B 圖為 x, y, z 方向的旋轉,y 軸為旋轉 的角度。

II. 切片定時(Slice timing):此步驟是為了將同一個 volume 於不同時間點掃 描之各個切片校正為同一個時間點。

III. 影像重疊(Coregistration):如圖 2.2.2 將功能磁振造影重疊至 T1 結構磁 振造影的影像上,使用 SPM8 內的標準重疊運算原理。

(21)

圖 2.2.2 將功能磁振造影重疊至 T1 結構磁振造影。A 圖為功能磁振造 影影像, B 圖為 T1 結構磁振造影影像。

IV.

切割(Segmentation):大腦由灰質、白質與腦髓液組成,有神經元細胞 運作的部位是灰質,所以此步驟是為了去除白質、腦髓液以及非腦部位 所造成的訊號干擾。

V.

正規化(Normalization):因為每個人腦部大小與形狀均有所不同,為了 比較不同受測者腦部活動之 fMRI 資料,因此須將受測者的腦部映射至 標準腦行方能進行比較,Montreal Neurologic Institute(MNI)蒐集了多筆 大腦的磁振造影影像,並進行重新定位、線性模型與影像處理等步驟,

將所有影像平均對應至 Talairach 所建立的三維座標的大腦影像上,建 立了大腦圖譜 MNI152,SPM8 內建的影像正規化標準即為 MNI152。

如圖 2.2.3,此步驟便是將所有功能磁振造影對應到 MNI152 標準腦,

將所有影像正規化。

圖 2.2.3 影像正規化。圖 A 為 SPM8 內建的 MNI152 標準腦的功能磁振 造影,圖 B 為受試者的功能磁振造影影像。

(22)

11

VI.

影像平滑(Smoothing):半高寬(Full-Width at Half Maximum, FWHM)即 為函數峰值一半處相距的寬度,在功能磁振造影的影像訊號中,通常將 FWHM

值設為 ,將每個 voxel 與相鄰 voxel 的訊號權重平均,以 去除雜訊造成的干擾。

2.2.2 fMRI 時間序列資料分析

分析時間序列資料,我們使用的是 Matlab 的工具套件 REsting State fMRI data analysis Toolkit (REST,

http://restfmri.net/forum/index.php) 中 的

Functional connectivity 功能,將經過前處理的功能磁振造影的影像檔案讀進 REST 以擷取 每個 ROIs 的時間序列資料。

REST 會一一分析這些影像數據資料並做計算,每個受試者的輸出的檔案會 有三個,分別為每個 ROIs 的時間序列資料、ROIs 間的相關係數(r)以及做過 Fisher’s Z 轉換處理的相關係數(Z)。因為我們需要利用 T 檢定檢驗其相關係數(r) 是否大於門檻值(λ)來建立大腦功能網路:

∑ ( ̅)( ̅)

√[∑ ( ̅) ][∑ ( ̅) ]

但相關係數(r)的分佈是呈現左右不對稱,並非如左右對稱之 t 分佈函數,以至於 無法直接利用 T 檢定來檢定相關係數是否大於或小於門檻值。Fisher 證明相關係 數(r)經過計算:

( )

所得到的 ( )值便會呈現常態分佈。因此,我們需要的除了每個 ROIs 的時間序 列資料之外,還有做過Fisher’s Z 轉換處理的相關係數 Z(r)。最後,就是建立大 腦功能網路的步驟。

2.2.3 大腦功能網路的建立

首先,給定 ( )門檻值 λ 並進行 T 檢定,如果此 ROIs 與其他 ROIs 的 ( )平 均值大於給定的λ 值,我們將說這兩個 ROIs 間有連結,相反則否。接著,按照 檢定的結果建立相鄰矩陣( )。

{ 其他

在此研究論文中,我們的 T 檢定分為兩種假設,一為檢定 ROIs 間有連線,

二為檢定 ROIs 間無連線,並設定顯著水準 α 值為 0.05,並取雙方之 P-value 較 低著為我們所需要的檢定結果,如圖 2.2.4 及圖 2.2.5。

(23)

I. 檢定 ROIs 間有連線,Z(r)平均值 ̅大於 λ 值,則表示兩個 ROIs 間有連 結。

若 ̅ ,則:

̅

̅

假設:

則:

圖 2.2.4 若檢定結果拒絕 H0則表示接受 H1,代表兩 ROIs 間有功能網 路連結。

II. 檢定 ROIs 間無連線,Z(r)平均值 ̅小於 λ 值,則表示兩個 ROIs 間沒有 連結。

若 ̅ ,則:

̅

̅

假設:

則:

(24)

13

圖 2.2.5 若檢定結果拒絕 H0則表示接受 H1,代表兩 ROIs 間沒有功能網 路連結。

做完檢定之後,比較兩種假設的結果,取其 P-value 較低者為我們所需要的 檢定結果,計算出相鄰矩陣以建立大腦功能網路。

因為錯誤率會累積,且檢定時會有多重比較的問題,因為我們將α 值設為 0.05 來檢定兩 ROIs 間是否有連接,但若檢定的數量為 10000 個 ROIs 則檢定錯誤的 連線數量則為 10000 乘上 0.05 為 500 條錯誤的連線,假設我們檢定出有 1000 條 統計顯著的連線,則 500 條錯誤的連線占了一半,也就是說最大錯誤率為二分之 一。於是我們透過 FDR(False Discovery Rate)的調整更改顯著水準的門檻,將整 體的錯誤率控制在 0.05 以下。

FDR 是 先 將 T 檢 定 的 P-value 做 排 序 { } ,

( ) 為 的數量,算出其對應之 值:

{ } { }

再選擇 值最接近卻又不超過 0.05 其對應之 P-value ( { })作為顯著水準的門檻,定義小於此 P-value 的值才是可信賴的。

建立大腦功能網路最重要的即為門檻值λ 的設定,由於給定的 λ 值是自己定 義的,所以我們必須由合理的範圍中選擇。M. D. Humphries 等人於 2006 年研究 發現[38],大腦網路的連線密度( )若小於 0.37 則很多連線會斷開,大腦網路將 出現不相連通的單元,而若連線密度( )大於 0.5,則整個大腦網路便會趨近於隨 機網路而非大腦網路結構屬於的小世界網路,有鑒於此,所以我們認為大腦功能 連結網路其連線密度( )的合理範圍為 0.37 至 0.5:

( ) n 為 ROIs 個數,而 E 是網路 ROIs 間的連線總數。

(25)

於是我們利用前面提過的 T 檢定及 FDR 更改顯著水準先算出多個 λ 值的大腦功 能網路的相鄰矩陣,再計算每一個大腦功能網路的ρ 值,然後選擇 ρ 值落在 0.37 到 0.5 之間的大腦功能網路之 λ 值為我們所需要的 λ 值,其大腦功能網路,就是 我們所建立的大腦功能網路模型。

到此,精神分裂症患者與健康對照組的大腦網路就已經確定成型,我們就能 比較兩者的差異。

2.2.3 網路結構量計算分析

我們計算了各個大腦網路的以下各網路結構量,並將精神分裂症患者與健康 對照組的兩群組的數據做組內平均以及組間比較兩群組的差異:

I. Degree:degree( )是指與節點 i 有連結的節點個數。能看出每個 ROIs 與其他 ROIs 的連接情形以及連線的多寡。

, ∑

為相鄰矩陣元素 i 與 j。

k 為整個網路的平均 degree。

II. Clustering Coefficient:clustering coefficient( )是衡量與節點 i 有連線 的節點之間連線占其最大可能連線數量之比例,能看出與節點 i 有連接 的節點間是否也有連結的傾向,亦能了解大腦功能連接網路的群聚度。

( ) , ∑ 是與節點 i 直接相連的鄰居節點之間的連線數目。

CC 為整個網路的平均 clustering coefficient。

III. Betweenness:betweenness( )是指任意兩節點 j 與節點 k 之間的最短路 徑中有通過節點 i 的連線數量之機率。能衡量此 ROIs 在此大腦功能連 接網路的重要性。

( )

, ∑

( )為連結節點 j 與節點 k 之間有通過節點 i 的最短路徑數量。

為節點 i 與節點 k 的最短路徑數量。

B 為整個網路的平均 betweenness。

IV. Average shortest path length:average shortest path length( ) 為節點i至其 它節點的平均距離,是指節點i與其他節點連結的平均最短路徑長。表

(26)

15

示網路中某一個節點i的信號傳送到另外一個節點j的最短路徑平均長度,

平均最短路徑長度越小,ROIs之間可以更迅速的傳輸訊息。

, ∑

為節點 i 與節點 j 的最短路徑長。

D 為整個網路的平均 Average shortest path length。

V. Local efficiency:local efficiency( )為節點 i 的任兩個鄰居間最短距離倒 數的平均值,類似 Clustering Coefficient( )。其中, ,為節點 i 之鄰居節點個數。

( ) ∑

, ∑

Gi代表點 i 的鄰居節點。

E 為整個網路的平均 local efficiency。

VI. Global efficiency:Global efficiency( )為網路中任兩點距離倒數的平均 值,可看出此大腦功能網路節點間連接緊密度與通訊的效率。

( ) ∑

G 代表整個網路。

(27)

第三章結論與討論

3.1 大腦功能網路鑑定結果

在這個小節中,我們首先計算大腦網路的連線密度( )來決定門檻值 λ,並利 用 T 檢定檢驗 ( )相關係數是否大於門檻值 λ,然後將檢定結果的 P-value 透過 FDR 調整顯著水準將整體偽陽率控制在 0.05 以下,以建立出大腦功能網 路。

3.1.1 門檻值 λ

因大腦功能網路的連線密度( )小於0.37時大腦功能網路連線會過於稀疏,將 出現不相連通的單元,而若連線密度( )大於0.5,則整個大腦網路結構比較接近 隨機網路而非大腦網路結構屬於的小世界網路[38],所以我們選擇門檻值λ使得 大腦網路的連線密度( )落在0.37至0.5之間的範圍且取至小數點第四位。

我們所獲得的結果如表 3.1.1,10ROIs 的可用門檻值 λ 的範圍為 0.4365 至 0.4703,22ROIs 的可用門檻值 λ 的範圍為 0.4567 至 0.4809,160ROIs 的可用門 檻值λ 的範圍為 0.4162 至 0.4535。為了能比較 10ROIs、22ROIs、160ROIs 等三 個模型,所以我們從門檻值λ 可選取範圍中,統一選擇門檻值 λ 或是使得對應的 大腦網路擁有相同的網路連線密度( ),但因為 22ROIs 與 160ROIs 的可用門檻值 λ 範圍沒有交集,於是我們選擇 10ROIs 與 160ROIs 為相同門檻值,而 22ROIs 與 160ROIs 模型為具有相同的網路連線密度( ),並且避免大腦功能網路出現不 連通的單元,不過其中卻出現一個特例,那就是 22ROIs 出現了兩個不連通的單 元,因為其中第 7 個 ROIs 即使網路連線密度( )已經到了 0.9 以上,它依舊不與 其他 ROIs 有連線,於是我們檢查相關係數,可在圖 3.1.3 (B)中很輕易地發現第 7 個 ROIs 與其他 ROIs 的相關係數都偏低,所以在 22ROIs 模型中的第 7 個 ROIs 因為 fMRI 數據的關係將不予考慮。

三個大腦 ROIs 模型的門檻值 λ 及網路連線密度( )之對應關係可分別於圖 3.1.1 (A), (B), (C)中看出,x 軸為 λ 值而 y 軸為 值。圖中顯示三個 ROIs 模型其 值 落在 0.37 至 0.5 間的 λ 值皆大概落在 0.4 至 0.5 之間,於是我們再將 λ 值中 0.4 至 0.5 間再細分為十等分取至小數第二位計算 值,再於各 ROIs 適合的範圍再細 分取至小數第四位,並取得可用門檻值λ 範圍。

(28)

17

(C) (A)

(B)

圖 3.1.1 大腦網路的連線密度( )範圍為 0.37 至 0.5 之間。X 軸為門檻值 λ,Y 軸 為連線密度( ),紅線為門檻值 λ 與連線密度( )之曲線,黑線為小世界大腦網路 之連線密度( )介於 0.37 至 0.5 之相對應的可選用門檻值 λ 範圍。(A) 10ROIs 的 可用門檻值λ 的範圍為 0.4365 至 0.4703。(B) 22ROIs 的可用門檻值 λ 的範圍為 0.4567 至 0.4809。(C) 160ROIs 的可用門檻值 λ 的範圍為 0.4162 至 0.4535。

(29)

表 3.1.1 各 ROIs 模型之門檻值 λ 可選範圍、選用門檻值 λ 及其連線密度( ) 10ROIs 22ROIs 160ROIs 門檻值λ 可選範圍 0.4365~0.4703 0.4567~0.4809 0.4162~0.4535

選用門檻值λ 0.4451 0.4752 0.4451

選用門檻值λ 之網路

連線密度( ) 0.4444 0.3939 0.3945

3.1.2 FDR 顯著水準調整

因檢定 ROIs 間功能網路連線時兩兩比較檢定數量龐大,個別檢定比對時錯 誤率 P 值雖控制在顯著水準 0.05 之內,然而數量龐大的比對檢定將導致整體檢 定判斷的偽陽率(FDR, false positives rate)可能居高不下,於是我們利用統計學中 的 FDR 理論調整更改 P-value 顯著水準的門檻[39],將偽陽率控制在 0.05 以下,

系統之偽陽率與選用 p value 顯著水準門檻值之關係如圖 3.1.2 (A), (B), (C)所示。

為了使得偽陽率低於百分之五且能鑑定出盡可能多之統計顯著大腦功能連線,我 們選擇 FDR 值最接近又不超過 0.05 其對應的 P-value 值作為顯著水準的門檻。

將原本的 P-value 顯著水準 0.05 變更為經過 FDR 調整過後的門檻值,其決定之 大腦功能網路連線數目與調整後的 p value 門檻值結果如表 3.1.2 所示。在 10ROIs 的模型中,SZ 的顯著水準門檻為 0.0322,經過調整後連線數量也從 36 條降為 34 條,HC 顯著水準的門檻為 0.0271,連線數量從 48 條降為 44 條;在 22ROIs 的模型中,SZ 的顯著水準門檻為 0.0330,經過調整後連線數量從 146 條降為 130 條,HC 顯著水準的門檻為 0.0331,連線數量從 230 條降為 218 條;在 160ROIs 的模型中,SZ 的顯著水準門檻為 0.0329,經過調整後連線數量也從 6990 條降為 6642 條,HC 顯著水準的門檻為 0.0310,連線數量從 11180 條降為 10606 條。由 結果可看出,經過 FDR 調整後將偽陽率控制在 0.05 以下,去除 P-value 偏高的 結果,其鑑定的標準更為嚴謹,得到的大腦結構網路也更具有可信度。

從表 3.1.2 中大腦的連線數量即可得知,精神分裂症患者之大腦功能網路相 較於健康者其連線數量是減少的,同樣的,在圖 3.1.2 (D), (E), (F)中顯示選用 p value 門檻值與鑑定出統計顯著網路連線數量之關係,我們可以看出經 FDR 修正 後的大腦連線數目,三個 ROIs 模型均顯示精神分裂症患者相較於健康對照組連 線是減少的,但減少在哪些腦部區域間及其影響功能為何?我們將於後面的章節 中詳細探討。

(30)

19

圖 3.1.2 透過 FDR 調整顯著水準將偽陽率控制在 0.05 以下。(A), (B), (C)分別為 10ROIs、22ROIs 與 160ROIs 模型其 p-value 門檻值與 FDR 值之對應關係。黑線 為 FDR 值為 0.05,將顯著水準門檻選擇在對應之 FDR 值最靠近卻又不超過 0.05 之值。在(D), (E), (F)中,i 表示使用 P-value 門檻值 p 其大腦功能網路中統計顯著 之連線個數,N=n(n-1)/2 為欲檢定之連線總數,其中 n 為 ROIs 個數,因此欲使 得 FDR=N*P/i<0.05 , 其 , 所 以 黑 線 為 p=0.05*i/N 表 示 對 應 FDR=0.05 之上限,選擇 FDR 在黑線以下之 P-value 門檻值,代表整體偽陽率不 超過百分之五。

(A)

(B)

(C)

(D)

(E)

(F)

(31)

表 3.1.2 各 ROIs 模型之 FDR 調整後之 P-value 顯著水準門檻值與大腦功能 網路連線數量之改變。(FDR 調整前的 P-value 顯著水準門檻值皆為 0.05)

FDR 修正後 P-value 顯著水準

門檻值

FDR 修正前 大腦功能網路

連線數量

FDR 修正後 大腦功能網路

連線數量

10ROIs SZ 0.0221 13 13

HC 0.0117 23 20

22ROIs SZ 0.0319 57 54

HC 0.0324 99 91

160ROIs SZ 0.0332 3272 3105

HC 0.0311 5298 5018

3.1.3 大腦功能網路之 t 檢定結果

確定了門檻值λ 以及 FDR 調整顯著水準之後,我們就能運用 T 檢定鑑定 ROIs 間是否有連線,以建立出大腦功能網路。

我們將進行兩種類型的 T 檢定,一為右尾檢定,主要為檢定 ROIs 間是否有 連線,若 則表示兩 ROIs 間有連線;二為左尾檢定,是為了檢定 ROIs 間 是否無連線,若 則表示兩 ROIs 間無連線,並設定檢定之顯著水準 α 值為 0.05,取較低 P-value 者做為檢定判斷之結果。

其實,從 ( )相關係數的矩陣就能很清楚的看出,精神分裂症患者的 ( )相關係數是較低的,在圖 3.1.3 中,精神分裂症患者的就能很明顯的 看出顏色區塊都是偏深藍色,代表 ( )相關係數都是較低的。尤其是(B), (E)中 22ROIs 模型的 ROI 7,它與其他 ROIs 的 ( )相關係數平均值約 0.0508,是非常低的,以致出現不連通的網路單元。

(32)

21

圖 3.1.3 三個 ROIs 模型中 ROIs 間的 ( )相關係數關係圖。(A) 10ROIs 模 型 之 健 康 對 照 組 的 ( )相關係數關 係 圖。 (B) 22ROIs 健 康 對照 組 ( )相關係數關係圖。(C) 160ROIs 健康對照組 ( )相關係數關係 圖。(D) 10ROIs 精神分裂症患者 ( )相關係數關係圖。(E) 22ROIs 精神分 裂 症 患 者 ( )相關係數 關 係 圖 。 (F) 160ROIs 精 神 分 裂 症 患 者 ( )相關係數關係圖。

健康對照組 10, 22ROIs 及 160ROIs 模型的大腦功能網路檢定結果之相鄰矩 陣請見圖 3.1.4 (A), (D)與 3.1.5 (A),圖 3.1.4 (B), (E)及 3.1.5 (B)表示其大腦功能網 路連線對應的 p 值,於圖 3.1.4 (A), (D) 與 3.1.5 (A)的相鄰矩陣中,黑色表示兩 (A)

(B)

(C)

(D)

(E)

(F)

(33)

ROIs 間有連線,白色則表示無連線,且不考慮 ROIs 自我間的連線。圖 3.1.4 (A) 為 10ROIs 的大腦功能網路之相鄰矩陣,ROI1 至 ROI6 落在左腦,ROI7 至 ROI9 落在右腦,ROI10 則位於腦的中間部位,由相鄰矩陣可看出,其大腦功能網路連 線並不平均,左腦內的連線就佔了一半共 10 條,而左腦與大腦中間的功能網路 連線只有 1 條,左右腦間的連線有 8 條,右腦內的連線也只有 1 條,發生這種連 線不平均的原因,可能是因為在 10 個 ROIs 中,位在左腦的 ROIs 占大多數。圖 3.1.4 (D)為 22ROIs 的大腦功能網路之相鄰矩陣,此模型的 ROIs 於腦內空間分布 則較為平均,左右腦各有 11 個 ROIs,左腦 ROIs 的連線共有 44 條,右腦 ROIs 的連線共有 47 條,其中左腦內的連線有 23 條,右腦內的連線有 26 條,左右腦 間的連線則有 42 條,表示在 22ROIs 模型內的大腦功能網路左右腦之間的溝通 比較頻繁的。其中,可由圖 3.1.3 (B), (E)中看出,第 7 個 ROIs 因與其他 ROIs 的 相關係數過低, ( )相關係數的平均值約在 0.0508,於是成為此網路中唯 一與其他 ROIs 不相連通的 ROI。圖 3.1.5 (A)為 160ROIs 大腦功能網路之相鄰矩 陣,由於 160ROIs 模型之 ROIs 分別整合自六個獨立之心智實驗條件,共可分類 為六種網路,ROI1 至 ROI18 為 CBN,此網路的連線共有 369 條;ROI19 至 ROI50 為 CON,此網路的連線共有 1158 條;ROI51 至 ROI84 為 DMN,此網路的連線 共有 798 條;ROI85 至 ROI105 為 FPN,此網路的連線共有 578 條;ROI106 至 ROI127 為 OPN,此網路的連線共有 1828 條;ROI128 至 ROI160 為 SMN,此網 路的連線共有 1287 條。

精神分裂症患者的大腦功能網路檢定的結果可由圖 3.1.6(A), (D)與圖 3.1.7 (A)看出,其網路連線對應的 p 值請見圖 3.1.6 (B), (E)與圖 3.1.7(B)。圖 3.1.6 (A) 為 10ROIs 的大腦功能網路之相鄰矩陣,由相鄰矩陣可觀察到,其左腦內的連線 減少為 7 條,左右腦間的連線則為 6 條,而大腦中間部位的連線以及右腦內的連 線則中斷。圖 3.1.6 (D)為 22ROIs 的大腦功能網路之相鄰矩陣,左腦 ROIs 的連 線減為 25 條,右腦 ROIs 的連線也減少為 29 條,左腦內的連線有 10 條,右腦 內的連線有 14 條,左右腦間的連線有 30 條,比較健康對照組的大腦網路連線,

左右腦區域連線中斷的數量分布很平均,但按照比例來看,左右腦內部的比例是 較高的,分別為 56%及 46%,而左右腦間的連線中斷比例則為 28.5%。圖 3.1.7 (A) 為 160ROIs 大腦功能網路之相鄰矩陣,CBN 的連線共有 298 條,CON 的連線共 有 679 條,DMN 的連線共有 464 條,FPN 的連線共有 384 條,OPN 的連線共有 471 條,SMN 的連線共有 809 條,對照於健康對照組,精神分裂症患者的大腦 功能網路連線共減少了 1913 條,其中變化最小的是 CBN 僅有 71 條連線中斷,

為 CBN 區域的 19%,而減少數量最多的是 CON 共減少了 479 條,佔了 CON 區 域的 41%。但減少比例最多的是 OPN,雖減少的數量少於 CON 與 SMN,但因 此區域 ROIs 數量亦少於兩者,所以相較之下的比例是最高的,共有 43%的連線 減少。

(34)

23

圖 3.1.4 健康對照組大腦功能網路相鄰矩陣、其 P-value 以及大腦功能連接網路圖。

(A) 10ROIs 模型之健康對照組大腦功能網路相鄰矩陣。(B) 10ROIs 模型之健康對 照組大腦功能網路 T 檢定結果之 P-value,若 P-value 大於 0.0117 則為統計不顯 著,顯示為白色。(C) 10ROIs 模型大腦功能連接網路圖,藍色區域為左腦 6 個 ROIs,紅色區域為右腦 3 個 ROIs,黑色區域為大腦中間區域 1 個 ROIs。(D) 22ROIs 模型之健康對照組大腦功能網路相鄰矩陣。(E) 22ROIs 模型之健康對照組大腦功 能網路 T 檢定結果之 P-value,若 P-value 大於 0.0324 則為統計不顯著,顯示為 白色。(F) 22ROIs 模型大腦功能連接網路圖,藍色區域為左腦 11 個 ROIs,紅色 區域為右腦 11 個 ROIs。

(A)

(B)

(C)

(D)

(E)

(F)

(35)

圖 3.1.5 健康對照組大腦功能網路相鄰矩陣、其 P-value 以及大腦功能連接網路圖。

(A)160ROIs 模型之健康對照組大腦功能網路相鄰矩陣。(B)160ROIs 模型之健康 對照組大腦功能網路 T 檢定結果之 P-value,若 P-value 大於 0.0311 則為統計不 顯著,顯示為白色。(C)視角為左前方之 160ROIs 的健康對照組的大腦功能連接 網路圖。(D)視角為右後方之 160ROIs 的健康對照組的大腦功能連接網路圖。黑 色區域為 CBN,綠色區域為 CON,藍色區域為 DMN,橘色區域為 FPN,紫色 區域為 OPN,紅色區域為 SMN。

(B) (D)

(A) (C)

(36)

25

圖 3.1.6 精神分裂症患者大腦功能網路相鄰矩陣、其 P-value 以及大腦功能連接網 路圖。(A) 10ROIs 模型之精神分裂症患者大腦功能網路相鄰矩陣。(B) 10ROIs 模型之精神分裂症患者大腦功能網路 T 檢定結果之 P-value,若 P-value 大於 0.0221 則為統計不顯著,顯示為白色。(C) 10ROIs 模型大腦功能連接網路圖,藍 色區域為左腦 6 個 ROIs,紅色區域為右腦 3 個 ROIs,黑色區域為大腦中間區域 1 個 ROIs。(D) 22ROIs 模型之精神分裂症患者大腦功能網路相鄰矩陣。(E) 22ROIs 模型之精神分裂症患者大腦功能網路 T 檢定結果之 P-value,若 P-value 大於 0.0319 則為統計不顯著,顯示為白色。(F) 22ROIs 模型大腦功能連接網路圖,藍 色區域為左腦 11 個 ROIs,紅色區域為右腦 11 個 ROIs。

(A)

(B)

(C)

(D)

(E)

(F)

(37)

圖 3.1.7 精神分裂症患者大腦功能網路相鄰矩陣、其 P-value 以及大腦功能連接網 路圖。(A) 160ROIs 模型之精神分裂症患者大腦功能網路相鄰矩陣。(B) 160ROIs 模型之精神分裂症患者大腦功能網路 T 檢定結果之 P-value,若 P-value 大於 0.0332 則為統計不顯著,顯示為白色。(C)視角為左前方之 160ROIs 的大腦功能 連接網路圖。(D)視角為右後方之 160ROIs 的大腦功能連接網路圖。黑色區域為 CBN,綠色區域為 CON,藍色區域為 DMN,橘色區域為 FPN,紫色區域為 OPN,

紅色區域為 SMN。

兩個族群的三個不同 ROIs 模型共六個相鄰矩陣,是我們利用檢定的結果選 擇可信度較高的結果所產生的相鄰矩陣,可以從兩個族群的相鄰矩陣看出,精神 分裂症患者的大腦功能網路連結是相對減少的,但為了更明顯的看出其差異性,

我們將兩個族群的相鄰矩陣相減,產生如圖 3.1.8 的矩陣,紅色為減少的連線,

藍色為增加的連線,可以發現,雖然大部分的大腦功能網路連線是斷開的,但還 是有少部分是增加的連線。

(B) (D)

(A) (C)

(38)

27

圖 3.1.8 精神分裂病人相較於健康者大腦功能網路相鄰矩陣之差,藍色表示增加 的連線,紅色表示減少的連線。(A)為 10ROIs 模型,(B)為 22ROIs 模型,(C)為 160ROIs 模型。

(A)

(B)

(C)

(39)

3.2 大腦功能網路的結構比較

我們檢視 T 檢定結果得到的相鄰矩陣,將精神分裂症患者的相鄰矩陣減去 健康對照組的相鄰矩陣,發現兩族群相比較之下,雖然精神分裂症患者的大腦功 能網路連結數量是較少的,但其中亦有多出來的連線,在圖 3.1.8 (A), (B), (C)分 別表示 10、22、160ROIs 模型之大腦功能網路在精神分裂病人與健康者之間之 差異,從圖 3.1.8 可以看得很清楚,雖然大部分的連線是斷開的,但三個模型中 的連線皆有少部分增加。所以在此章節中,我們計算了三個模型之大腦功能網路 結構度量,並依據這些結構度量探討大腦功能網路於全腦與 ROIs 區域間的網路 結構改變。

3.2.1 全腦的網路結構變異探討

在這個小節中,我們將探討的是整體腦部網路結構的差異。利用 T 檢定建 立出大腦功能網路的相鄰矩陣之後,我們發現精神分裂症的大腦功能網路連線是 少於健康對照組的,於是我們針對三個 ROIs 模型分別做了網路結構量計算分析,

我們計算了各個大腦網路的結構量呈現在表 3.2.1, 3.2.2 及 3.2.3,並將精神分裂 症患者與健康對照組的兩群組的數據做組內平均以及組間比較兩群組的差異:

I. Degree:三個模型中,精神分裂症患者大腦功能網路相較於健康對照組 都一致顯示擁有較低的平均 Degree,且檢定結果的 P-value 皆低於顯著 水準 0.05 以下,代表 ROIs 間連線中斷為精神分裂症患者大腦功能網路 結構改變之主要特徵之一。

II. Clustering Coefficient:此測量量是代表整個網路的群聚度,三個模型中 精神分裂症患者的群聚度都是統計顯著的降低(P<0.05),代表與節點 i 有連接的節點間的連線數相較於健康對照組是減少的,因此,在精神分 裂症患者中的大腦功能網路除了連線數目的減少外,其群聚度也同時的 降低,而群聚度的降低使得節點 i 的鄰居節點間之通訊更加仰賴節點 i,

使得精神分裂症患者的大腦功能網路的穩健性(robustness)因此降低。

III. Betweenness:在 10ROIs 模型中,betweenness 並無顯著的改變,然而 在 22ROIs 及 160ROIs 模型均顯示精神分裂患者大腦功能網路的平均 betweenness 均較健康者顯著的提高,由於大腦功能網路連線數顯著的 減少,ROIs 間通訊的最短路徑數目也因而變少,導致部分 ROIs 在大腦 ROIs 間溝通時扮演角色的重要性也因此提高,通過某一 ROIs 的機率就 增加了,導致網路的平均 betweenness 數值增加,但是這並不代表所有 ROIs 的 betweenness 都是增加的,在 3.2.2 節中將討論局部 ROIs 網路結 構量的改變,我們會發現大部分 ROIs 的 betweenness 數值皆未顯著的 改變,只有部分 ROIs 顯著的增加 betweenness 數值。

(40)

29

IV. Average shortest path length:平均最短路徑長度越小,ROIs之間可以更 迅速的傳輸訊息,精神分裂症患者的大腦功能網路ROIs間的平均最短 路徑長度相較於健康對照組變長,所以精神分裂症的大腦區域間的溝通 是較慢或是較無效率的。

V. Local efficiency:節點之鄰居節點間的最短路徑長的倒數平均值,為類 似於 clustering coefficient 之結構度量,衡量局部各 ROIs 的連接緊密度 與通訊效率,我們發現在精神分裂症患者中,各 ROIs 間的連接緊密度 與通訊效率皆顯著的較低。

VI. Global efficiency:可看出整體大腦功能網路節點間的連接緊密度與通訊 效率,我們發現三個模型均一致的顯示,精神分裂症患者全腦的連接緊 密度與通訊效率也是較差的。

在精神分裂症患者的六個網路結構量中,degree、clustering coefficient、local efficiency 與 global efficiency 數值在精神分裂症患者的大腦功能網路中都是降低 的,代表其大腦功能網路連線數量減少,腦中 ROIs 間的溝通效率及連接緊密度 的效率變低。而 clustering coefficient 降低與 average shortest path length 增加,表 示大腦功能網路的小世界結構受到破壞,這個結果與過去大腦功能網路小世界性 質的研究結果是一致的[40-44],而 betweenness 的增加表示 ROIs 間溝通路徑數 量的減少,這將使得部分 ROIs 在大腦中的重要性提高,因而使得腦中的 ROIs 區域若受外力微擾,就容易出現大腦中系統層次訊息傳遞的障礙,使得大腦系統 的穩健性變差。

表 3.2.1 10ROIs 模型中,健康對照組與精神分裂症的結構量計算結果。

10ROIs Health Control (mean SD)

Schizophrenia Patient (mean SD)

P-value, t-test Degree(K) 5.2055 0.3373 4.3211 0.2216 0.0136 Clustering coefficient(CC) 0.7047 0.0543 0.6219 0.0426 0.0238 Betweenness(B) 3.7699 0.9044 3.9746 1.3452 0.6771 Average shortest path length(D) 2.1129 0.4618 2.8642 0.3891 0.0123 Local efficiency(E) 0.7639 0.0645 0.6803 0.0446 0.0291 Global efficiency(Eg) 0.7229 0.1943 0.6268 0.2399 0.0091 表 3.2.2 22ROIs 模型中,健康對照組與精神分裂症的結構量計算結果。

22ROIs Health Control (mean SD)

Schizophrenia Patient (mean SD)

P-value, t-test Degree(K) 10.9465 0.7388 9.0512 0.8358 0.0058 Clustering coefficient(CC) 0.7156 0.0517 0.6634 0.0690 0.0244 Betweenness(B) 10.5255 5.2942 13.4264 5.7716 0.0095

(41)

Average shortest path length(D) 2.1447 0.6288 2.4763 0.7911 0.0303 Local efficiency(E) 0.8048 0.0654 0.7630 0.0908 0.0391 Global efficiency(Eg) 0.7037 0.1335 0.6364 0.1467 0.0046 表 3.2.3 160ROIs 模型中,健康對照組與精神分裂症的結構量計算結果。

160ROIs Health Control (mean SD)

Schizophrenia Patient (mean SD)

P-value, t-test Degree(K) 85.3699 2.7801 71.2599 2.1716 0.0126 Clustering coefficient(CC) 0.7469 0.0209 0.6933 0.0174 0.0092 Betweenness(B) 79.7897 26.7286 97.9322 31.2890 0.0133 Average shortest path length(D) 1.5169 0.2365 1.6325 0.2393 0.0230 Local efficiency(E) 0.8691 0.0325 0.8406 0.0281 0.0113 Global efficiency(Eg) 0.7602 0.1158 0.7116 0.1173 0.0135

3.2.2 ROIs 間之網路結構變異探討

在此小節中,我們針對 ROIs 間五個網路結構量的改變來探討。計算各 ROIs 的網路結構量,且利用 T 檢定檢驗兩族群改變的可信賴度,並透過 FDR 調整顯 著水準,將整體偽陽率降至 0.05 以下。FDR 顯著水準調整的 p-value 閥值與 FDR 值之對應關係請見圖 3.2.1,FDR 調整後之顯著水準整理在表 3.2.4,其中在 10ROIs 模型中,因為沒有任何一個 ROI 之 betweenness 改變經 FDR 調整後顯示是統計 顯著的,所以其對應的 P-value 顯著水準門檻值為 0。具統計顯著改變網路結構 量的 ROIs 數量可見於圖 3.2.2,黑線 p=0.05*i/N 為 FDR 基準線,顯著水準需選 擇在對應之 FDR 位於基準線以下,則 P-value 小於顯著水準之 ROIs 為網路結構 量顯著改變的 ROIs。從圖 3.2.2 中可看出,不論哪一個 ROIs 模型均顯示 degree 改變的 ROIs 數量最多,而 betweenness 改變的 ROIs 最少。

表 3.2.4 各 ROIs 模型之網路結構量在 FDR 調整後之 P-value 顯著水準門檻值。

10ROIs 22ROIs 160ROIs

Degree(K) 0.0350 0.0264 0.0288

Clustering coefficient(CC) 0.0065 0.0082 0.0395

Betweenness(B) 0 0.0036 0.0030

Average shortest path length(D) 0.0284 0.0174 0.0279 Local efficiency(E) 0.0038 0.0047 0.0312

(42)

31

圖 3.2.1 運用 FDR 調整網路結構度量顯著水準,以將偽陽率控制在 0.05 以內。(A), (B), (C)分別為 10ROIs、22ROIs 與 160ROIs 模型其 p-value 閥值與 FDR 值之對應 關係。黑線為 FDR 值為 0.05,將顯著水準門檻選擇在對應之 FDR 值最靠近卻又 不超過 0.05 之值。

(A)

(B)

(C)

(43)

圖 3.2.2i 表示選定某 P-value 閥值 p,大腦功能網路中網路結構量顯著改變之 ROIs 個數,其中 n 為 ROIs 個數,因此欲使得 FDRi=n*Pi/i<0.05,其 , 所以黑線為 0.05*i/n 之表示對應 FDR=0.05 之上限,選擇 FDR 在黑線以下之 P-value 閥值,代表整體偽陽率不超過百分之五。(A)為 10ROIs,(B)為 22ROIs,

(C)為 160ROIs。

(A)

(B)

(C)

(44)

33

圖 3.2.3 至圖 3.2.5 的(A)圖表示 ROIs 模型中網路結構量顯著改變的 ROIs 及 其網路結構量改變大小,所有改變量的值皆經過正規化處理(除以所有改變量絕 對值的最大值,將之控制在 之間)。圖 3.2.3 至圖 3.2.5 的(B)圖為對應之 P-value 值,白色表示其 P-value 高於 FDR 調整後之顯著水準,所以此 ROI 之網路結構 量視為無變化,因此在圖 3.2.3 至圖 3.2.5 (A)中以白色表示其網路結構量無改變。

圖 3.2.3 10ROIs 的網路結構量的改變以及其檢定之 P-value。(A)網路結構量的改 變,藍色為增加,紅色為減少,若檢定結果為統計不顯著,顯示為白色,定義此 ROIs 節點沒有改變。(B) T 檢定結果之 P-value,color bar 以 FDR 後 P-value 閥值 的最大值為參考。若 K 之 P-value 大於 0.0350 則為統計不顯著,CC 之 P-value 大於 0.0065 則為統計不顯著,B 之 P-value 大於 0 則為統計不顯著,D 之 P-value 大於 0.0284 則為統計不顯著,E 之 P-value 大於 0.0038 則為統計不顯著,統計不 顯著者,皆顯示為白色。

在 10ROIs 模型中,由於所有 ROIs 的 betweenness 是沒有統計顯著性的改變,

大部分的 ROIs 是 degree 和 average shortest path length 的改變,但 clustering (A)

(B)

(45)

coefficient、betweenness 和 local efficiency 無顯著性的改變,所有的網路結構量 在局部區域(L=1)與遠距離端(L>1)皆有統計顯著的改變。於是觀察圖 3.2.3 (A)之 後,我們將重點放在 ROI 6 跟 ROI 7。ROI 6 的 degree 是沒有改變的,但其 average shortest path length 卻是增加的,代表 ROI 6 局部的連線並沒有改變,而是 ROI 6 較遠距離端(L>1)的功能連接減少,造成平均最短路徑長度增加,此 ROIs 位於 left angular gyrus,是大腦頂葉靠近顳葉的上緣,並參與了數字處理和空間認知、記 憶的提取,注意力和理論思維等功能處理,所以 ROI 6 出現錯誤的連結或是受創,

代表精神分裂症患者在語言與語義認知以及空間認知上會較容易出現障礙,記憶 力與注意力也會較弱;而 ROI 7 的 degree 與 clustering coefficient 減少,表示本身 的功能連接減少且其鄰居間的連線也是減少的,但其 average shortest path length 卻也是增加的,代表他外部連接的連線是減少的,造成其平均最短路徑長度增加,

也就是說其網路群聚度減少,且大腦區域間的溝通是較慢或是較無效率的,此區 域位在 right superior temporal(顳葉),屬於顳葉的右上部位,顳葉上回為聽覺 的中樞,若此區域與大腦其他區域的溝通較慢或無效,代表其聽覺功能是異常的,

也較易出現幻聽等症狀。

在 22ROIs 的網路結構量改變中,在觀察圖 3.2.4 (A)之後,我們較為感興趣 的是 ROI 1、ROI 4、ROI 8、ROI 18、ROI 21 跟 ROI 22。在五個網路結構量的改 變中,ROI 1 與 ROI 4 是分別只有一個網路結構量增加的,ROI 1 為只有 average shortest path length 增加,表示其本身的 degree 沒有改變,也就是非本身局域的 功 能 連 接改 變 造成 的影 響 , 而是 遠 距區 域 (L>1) 外 部 的 改 變,而 clustering coefficient 沒有改變也是表示其鄰居間的連線沒有變異,其網路群聚度亦無變化,

但與其他 ROIs 的溝通效率卻降低了,此 ROI 1 為 left front parietal,是額葉的一 部份,額葉是負責推理、計畫、情緒控制和個性,此區域之溝通效率變差,較容 易出現情緒控制或個性的偏差等精神方面的症狀;ROI 4 為僅有 betweenness 增 加,亦代表其本身的 degree 沒有改變,也就是非本身局部功能連接改變造成的 影響,而是遠距區域外部的改變,此改變造成 ROI 4 的重要性被動性的增加,扮 演了大腦區域間溝通的重要角色,此 ROI 位在 right dorsolateral prefront cortex,

此區域負責大部分的認知能力,包括記憶力及注意力等,有研究發現,精神分裂 症 患 者 大 部 分 歸 因 於 此 部 分 的 活 動 較 少 或 是 退 化 [45,46] ; ROI 8 為 除 了 betweenness 之外其他皆有變化,除 average shortest path length 是增加外其他都是 減少的,表示不僅本身 degree 減少,其鄰居間的的功能連接也減少,網路群聚 度降低了,連接緊密度與通訊效率皆顯著的較低,此 ROI 為 right middle temporal gyrus,在前面 10ROIs 模型的討論中提過,顳葉主要處理語言及聽覺的中樞,此 區域與大腦其他區域的溝通較慢或無效,代表其較易出現幻聽等症狀;ROI 18 為所有的網路結構量都有變化,betweenness 與 average shortest path length 增加,

degree、clustering coefficient 和 local efficiency 減少,表示其本身與鄰居間的的連 線都減少,局部或與整個腦部區域的溝通效率或連接緊密度皆較弱,right caudate 為大腦基底核內的一個核,是學習與記憶系統的重要部位,此部位與其所有網路

(46)

35

效能都減弱,表示精神分裂症患者本身較易出現學習與記憶的紊亂或障礙;ROI 21 與 ROI 22 為小腦的部分,小腦為負責人體平衡及肌肉活動的重要部位[47],

此區域的 betweenness 雖未改變,但其本身的 degree 減少了,鄰居間的功能連接 亦是,local efficiency 減少表示其網路的連接緊密度跟溝通效率降低,這些所有 網路效能都變弱,表示此區域的穩健性、連接緊密度與通訊效率較弱,便代表精 神分裂症患者的身體協調性有可能會出問題。

圖 3.2.4 22ROIs 的網路結構量的改變以及其檢定之 P-value。(A)網路結構量的改 變,藍色為增加,紅色為減少,若檢定結果為統計不顯著,顯示為白色,定義此 ROIs 節點沒有改變。(B) T 檢定結果之 P-value,color bar 以 FDR 後 P-value 閥值 的最大值為參考。若 K 之 P-value 大於 0.0264 則為統計不顯著,CC 之 P-value 大於 0.0082 則為統計不顯著,B 之 P-value 大於 0.0036 則為統計不顯著,D 之 P-value 大於 0.0174 則為統計不顯著,E 之 P-value 大於 0.0047 則為統計不顯著,

統計不顯著者,皆顯示為白色。

(A)

(B)

(47)

圖 3.2.5 160ROIs 的網路結構量的改變以及其檢定之 P-value。(A)網路結構量的改 變。藍色為增加,紅色為減少,若檢定結果為統計不顯著,顯示為白色,定義此 ROIs 節點沒有改變。(B) T 檢定結果之 P-value,color bar 以 FDR 後 P-value 閥值 的最大值為參考。若 K 之 P-value 大於 0.0288 則為統計不顯著,CC 之 P-value 大於 0.0395 則為統計不顯著,B 之 P-value 大於 0.0030 則為統計不顯著,D 之 P-value 大於 0.0279 則為統計不顯著,E 之 P-value 大於 0.0312 則為統計不顯著,

統計不顯著者,皆顯示為白色。

我們觀察圖 3.2.5 (A)之後,將圖 3.2.5 (A)依網路結構量的改變方式從新排列 後為圖 3.2.6,我們發現 160ROIs 模型中 ROIs 網路結構量的變化有 12 種,將之 歸類表列於表 3.2.5,而在圖 3.2.7 的六種結構改變示意圖,是我們依 ROI 局部網 路結構改變(L=1)及遠距離端網路結構(L>1)改變分出六種形式的變化:

1. 為局部區域(L=1)的改變,如圖 3.2.7 (A),只有 ROIs 本身對外的功能連 接有變化,而遠距離端(L>1)無顯著的改變,但在本論文探討的大腦 ROI 模型中,並無任何 ROI 網路結構量的變化為此類形式。

(A)

(B)

(48)

37

2. 為局部區域(L=1)的改變,如圖 3.2.7 (B),只有與 ROIs 有功能連接的鄰 居間有功能連接的變化,而遠距離端(L>1)無統計顯著的最短路徑之改 變,在表 3.2.5 中的第 9、11 種類型為此形式的變化。

3. 此形式為前兩種的結合,如圖 3.2.7 (C),一樣為局部區域(L=1)的改變,

但為本身及鄰居間的功能連接皆有變化,遠距離端(L>1)無統計顯著的 最短路徑之改變,在表 3.2.5 中的第 8、10 種類型為此形式的變化。

4. 為遠距離端(L>1) 具有最短路徑顯著的改變,如圖 3.2.7 (D), ROI 與 其鄰居 ROIs 間的功能連接與遠距離端(L>1)都有顯著的改變,在表 3.2.5 中的第 5、7 種類型為此形式的變化。

5. 為遠距離端(L>1) 具有最短路徑顯著的改變,如圖 3.2.7 (E),與 ROI 有 功能連接的鄰居間與遠距離端(L>1)都有顯著的改變,在表 3.2.5 中的第 2、4 種類型為此形式的變化。

6. 為遠距離端(L>1) 具有最短路徑顯著的改變,如圖 3.2.7 (F),ROI 本身、

與 ROI 有功能連接的鄰居間與遠距離端(L>1)通通都有顯著的改變,在 表 3.2.5 中的第 1、3、6 種類型為此形式的變化。

其中,表 3.2.5 中的第 12 類為所有網路結構量都不改變,所以我們並不討論。

圖 3.2.6 依照網路結構量的改變將圖 3.2.5 (A)歸類並從新排列,x 軸為網路結構改 變類型編號,y 軸為網路結構量。

參考文獻

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