藥品臨床使用監控計畫

I

108

年度 研究成 果報告 表

（計畫主持人以條列方式逐項填寫，若篇幅不足，可另附頁說明） 計畫名稱 藥品臨床使用監控計畫 計畫編號

_{MOHW108-FDA-D-113-000411}

填寫日期 108/12/27 執行機構 國立成功大學 計畫主持人 高雅慧 計畫期程 ■一年期計畫 ； □多年期計畫，共______年，本年度為第____年 原計畫書擬達成目標： 一、 研擬運用健保資料庫及醫療機構資料，分析病人使用原廠藥與學名藥臨床治療的 有效性及安全性是否無異。 二、 與國外評估藥品療效相等性方法之文獻，進行差異比較。 已達成目標及其他成果： 一、2019 年 5 月 9 日舉辦專家會議，討論 108 年計畫初步研究成果與新增計畫內容之 執行方法、研究設計與變項定義。 二、2019 年 11 月 25 日舉辦第二次專家會議討論健保資料庫分析結果。 三、利用健保資料庫資料分析病人使用原廠藥與學名藥之有效性及安全性差異： 1. Clopidogrel (1) 研究共納入 clopidogrel 使用者 7,937 人。利用傾向分數配對使學名藥組與 原廠藥組的病人基本特性平衡，讓兩組具可比較性。配對後，兩組之性 別、年齡、共病症、併用藥物數等變項趨近相似。 (2) 經傾向分數配對後，相較於原廠藥，學名藥使用者發生 ACS 再住院或急 診revascularization 或 all-cause mortality 的風險比在校正後無顯著差異 (HR 1.13 [0.90-1.43])。兩組間藥物使用持續性也無顯著差異 (HR:0.91 [0.80-1.04]) 2. Fluoxetine (1) 研究共納入 fluoxetine 使用者 14,392 人。利用傾向分數配對使學名藥組與 原廠藥組的病人基本特性平衡，讓兩組具可比較性。配對後，兩組之性 別、年齡、共病症、併用藥物數等變項趨近相似。 (2) 經傾向分數配對後，相較於原廠藥，學名藥使用者發生精神科住院或有自 殺傾向或自殺死亡、治療改變的風險比在校正後無顯著差異(HR1.09 [0.87-1.38]、 HR0.97 [0.92-1.02])。兩組間 Benzodiazepine (BZD)併用比例 也無差異。 四、醫療院所病歷資料分析結果顯示，經傾向分數配對後，相較於原廠藥，學名藥使用 者發生ACS 再住院或急診 revascularization 或 all-cause mortality 的風險比在校正後 無顯著差異(HR 1.88 [0.76-4.61])。

表目錄

表1 研究相關疾病定義與診斷碼 (ICD-9-CM) ... 44

表2 研究藥品定義與 ATC-code 對照 ... 45

表3 研究名詞、研究變項與操作定義 ... 46

表4 Fluoxetine 研究中其他抗憂鬱劑藥品與 ATC code ... 49

中文摘要

關鍵詞：學名藥、原廠藥、療效相等性

研究目的：

研擬運用健保資料庫及醫療院所病歷資料，分析學名藥與原廠藥在臨床治

療的有效性及安全性是否無異，以做為主管機關監測藥品使用情形之參

考。

實施方法：

一、 舉辦專家會議，確認研究設計與變項定義。

二、 利用健保資料庫資料、醫療院所病歷資料，分析病人使用學名藥與原

廠藥在臨床治療的有效性及安全性是否無異：

1. 選擇一種目標藥品，分析同成分不同廠牌藥品之有效性及安全性差

異。

2. 利用健保資料庫觀察藥物使用的持續性及療效指標。

三、 利用醫療機構醫令系統資料觀察藥物實際使用的治療效果或安全性。

四、 與國外評估藥品療效相等性方法之文獻，進行差異比較。

計畫成果：

一、

2019 年 5 月 9 日舉辦專家會議，討論 108 年計畫初步研究成果與新

增計畫內容之執行方法、研究設計與變項定義。

二、

2019 年 11 月 25 日舉辦第二次專家會議討論健保資料庫分析結果。

三、 利用健保資料庫資料，分析病人使用學名藥與原廠藥在臨床治療的有

效性或安全性：

1. 執行回溯性世代研究，納入新發生 ACS 且初次使用 clopidogrel 者

7,937 人。經傾向分數配對後，相較於原廠藥，學名藥使用者發生

ACS 再住院或急診 revascularization 或 all-cause mortality 的風險比

四、 利用醫療院所病歷資料，分析病人使用學名藥與原廠藥在臨床治療的

有效性及安全性：

執行回溯性世代研究，納入新發生

ACS 且初次使用 clopidogrel 者

1,641 人。經傾向分數配對後，相較於原廠藥，學名藥使用者發生

ACS 再住院或急診 revascularization 或 all-cause mortality 的風險在校

正後無顯著差異

(HR 1.88 [0.76-4.61])。

五、 資料庫研究分析結果，與國內外現有文獻相似。

建議：

除了通報系統外，可透過

real-world evidence (RWE)主動監控及評估藥品上

ABSTRACT

Keywords：generic drugs, branded drug, therapeutic equivalence

Objectives:

To evaluate the therapeutic equivalence of branded and generic drugs by using

claims databases and electronic medical records. The study results could be a

reference for drug utilization monitoring.

Methods:

1. Conduct expert meetings to confirm study design and variables definition.

2. Conduct analysis to evaluate the therapeutic equivalence of generic and

branded drugs using claim database and EMR.

(1) Evaluate the persistence and treatment efficacy or safety of target

agents by analyzing the claim database.

(2) Evaluate the treatment efficacy or safety of target agents by analyzing

the EMR.

3. Compare study results with other literatures with similar objective.

Results:

1. We conducted two expert meetings to confirm study design, variables

definition and study results.

2. Claims database analysis

(1) A retrospective cohort study was conducted and 7,937 patients who

were new onset ACS and new-user of clopidogrel were identified.

Compared to branded drug users, the adjusted HRs were 1.13 (95% CI:

0.90-1.43) for ACS re-hospitalization or ER revascularization or

all-cause mortality. The persistence was no statistical significance neither

(HR: 0.91[0.80-1.04]).

(2) We performed a retrospective cohort study and enrolled 14,392

fluoxetine new user in this study. Compared to branded drug users, the

adjusted HRs of psychiatric hospitalization or suicidal attempt or

suicidal death and persistence were 1.09 (95% CI: 0.87-1.38) and 0.97

(95% CI: 0.92-1.02), respectively. There was no statistical significance.

The proportion of BZD combination was similar between two groups.

3. A retrospective cohort study was conducted and 1,641 patients who were

newly-onset ACS and new-user of clopidogrel were enrolled in EMR

analysis. The results indicated the hazard of ACS re-hospitalization or ER

revascularization or all-cause mortality was similar between branded drugs

and generic clopidogrel. (HR:

1.88 [0.76-4.61])

Suggestion:

壹、前言

一、

國內現況及問題

原開發藥廠研發生產的藥品稱為原廠藥(brand-name drug，或

proprietary drug)，其他藥廠在原廠藥專利期滿後生產之具相同有效成

份藥品，則稱為學名藥

(generic drug)。依據我國藥品查驗登記審查準

則，學名藥係指與國內已核准之藥品具同成分、同劑型、同劑量、同

療效之製劑

1

；故學名藥與原廠藥互為「同成分不同廠牌藥品」

。

在法規的層面上，各國主管機關大多認可學名藥可藉由生體相等

性

(bioequivalence, BE) 試驗來證實其安全性與療效與原廠藥無異；BE

試驗的作業規範對於需進行

BE 試驗的藥物、試驗進行的方式、標準

藥物

(reference drug)的選擇等皆有詳細規定

2,3

。依據美國

Food and

以心血管藥品為例，因疾病盛行率高且需長期服藥，其藥品支出費用

為醫療負擔之首

9

。根據衛福部健保署統計，

2016 年健保給付藥品申

報金額前三名為冠脂妥類、保栓通類、脈優類。多年來一直是排行榜

第一名的「脈優」類藥物，因已過專利期且有多家學名藥上市使用，

故排行退居第三，顯示學名藥對藥品支出費用與醫療成本之影響

10

。

然而，在臨床使用上，醫護人員和民眾仍對學名藥的療效和安全

性是否與原廠藥相等存有疑慮。這反應在每當媒體報導醫院的大幅換

藥潮，經常引起就醫民眾的恐慌和反彈。

2012 年一調查民眾和醫護人

員對學名藥之看法的報導指出

11

：近一半的民眾中不清楚學名藥與原

廠藥的差別，而約七成的民眾願意另外負擔部分費用購買原廠藥，因

大多數民眾認為原廠藥的藥效會比較穩定；醫護人員則普遍認為學名

藥的藥效不如原廠藥。由此可見，即使我國藥廠的製造標準已可與國

際標準接軌，且訂有藥品上市前試驗標準及上市後安全監控機制

12,13

_{，民眾與醫療人員對於學名藥的安全性及療效是否與原廠藥一致仍}

存有疑慮。

二、

國內外相關研究

2005 年有關使用原廠 warfarin 與學名藥的治療效果及耐受性的研

究指出，原廠藥及學名藥之間在療效及安全性上並無顯著差異

14

。而

2016 年 Hsin-Yun Sun 等人的研究則顯示，原廠的 levofloxacin 與學名

藥在體外的抗菌性試驗及溶離試驗結果不一致，因此推論其臨床治療

效果應該會有差異

15

。台中某教學醫院研究院內病人的治療差異，結

果顯示原廠與學名藥

pioglitazone 的治療效果並無顯著差異

16

。

計畫主持人於

106 年執行食品藥物管理署委託計畫，搜尋有關比

果發現，在

34 篇研究中，24 篇的研究指出學名藥和原廠藥在該研究

所評估的目標中，兩者間無顯著差異

16-37

；

5 篇的結論認為使用學名藥

或換廠的行為會導致療效的降低或副作用發生率的升高

38-42

；

6 篇的結

論則是學名藥的使用或換廠的行為使療效或服藥順從性的提高

23,24,43-48

_；有

_{1 篇在不同的疾病用藥中得到不同的結果}

49

_{。Daniel 等人於}

2013 年執行系統性回顧研究，比較 clopidogrel 原廠藥與學名藥臨床療

效與安全性差異；結果指出，不論是在臨床療效、出血及停藥事件之

發生均無顯著差異

50

。

計畫主持人也嘗於

106-107 年執行計畫，利用健保資料庫分析心血

管藥品：

amlodipine、simva

statin

、

atorvastatin 學名藥與原廠藥於病患

整的就醫記錄，包括疾病診斷代碼以及醫令代碼；同時，樣本數

大、追蹤時間長，由醫療人員依就診情形輸入，可以避免回憶偏

差

( recall bias )。在藥物流行病學的研究中，此類資料庫是分析藥

品使用趨勢與藥品安全性評估常用的資料來源。

但全民健康保險資料庫原本就不是為研究所收集的資料，因此有

些研究所需的變數無法獲得，如實驗室檢查數值、是否抽菸、喝

酒、肥胖及家族病史等。另外也可能會出現

missing data，使得資

料處理較為麻煩。同時，資料庫內的診斷一般都以

ICD-code 為

主，礙於申報時的欄位限制，無法顯示該病人所有診斷；有時為

了通過健保費用申報的相關規定，有部份代碼並非確實申報，甚

至與疾病本身無關，因此利用此種資料庫做研究時應需要做

ICD

診斷的確效

51

。

（二） 醫療院所病歷資料：

醫療院所病歷資料為病患在該醫療院所之就醫資料，除了申報至

健保署之資料外還包含詳細疾病診斷或藥物處置確效，以及提供

實驗室數據來確認疾病嚴重度；病患的社交史與家族史等資訊也

能從醫令系統資料中擷取，對於分析模型中變數的校正有很大的

幫助。同時，醫療院所資料可以直接觀察藥物使用的療效。然

而，單一醫療院所資料並非台灣全人口資料，因此研究設計上需

注意病人的選樣偏差

(selection bias) 和失去追蹤 (loss of

follow-up) 的情況

四、

總結：

3. 利用醫療機構醫令系統資料觀察藥物實際使用的治療效果或安

全性。

貳、材料與方法

一、 舉辦專家會議，確認研究設計與變數：

（一）

邀請專家委員。

（二）

確認研究設計與變項定義。

二、 研擬整合運用健保資料庫及醫療機構醫令系統，建立藥品使用情

形監測方法：

由於藥品上市前的

BE 試驗的結果以及通報系統的限制，目前藥品

的管理與監測機制，無法解除醫療人員及民眾對臨床上同成分不

同廠牌的藥物是否療效相等的疑慮。因此本研究將整合運用健保

資料庫及醫療機構醫令系統，建立藥品使用情形監測方法，實施

方法如下：

（一）

通過人體研究倫理審查委員會核准研究申請。

（二）

申請所需相關健保資料庫。

（三）

與醫療院所合作，擷取醫療機構醫令系統資料。

（四）

彙整醫令系統資料並建立譯碼簿以利後續分析：

由於各醫療院所病歷資料結構略有差異，需先了解該醫療院所病歷

資料登錄方式以便建立譯碼簿；將擷取之病歷資料依據譯碼簿轉換

成可分析資料，以利後續資料分析。

（五）

依據健保資料庫及醫令系統資料特性，建立分析模型：

考量健保資料庫與病歷資料所提供之資料特性不同，故分別建立分

析模型以觀察不同的研究結果

(outcome)。

三、 利用健保資料庫資料分析病人更換同成分不同廠牌藥品之處方行

為及治療差異：

（一）

Clopidogrel 之處方連續性分析

1. 研究類型

回溯性世代研究

(Retrospective cohort study)

2. 研究材料與工具

(1) 全民健康保險研究資料庫

(National Health Insurance Database, NHID)

(2) 國際疾病傷害及死因分類標準 ICD-9-CM，第九版

52

_。利

用此國際疾病分類代碼判別研究族群之疾病類別，本研究疾

(3) 健保給付藥品 ATC ( Anatomical Therapeutic Chemical ) 編

碼對照檔

(高雅慧等人編訂)

53

。

依照世界衛生組織藥物統計方法整合中心

(WHO

collaborating Centre for Drug Statistics Methodology)制定的

ATC 分類法以及「本國藥品依 WHO/ATC 編訂藥理治療分

類代碼之原則」編訂。目前已更新至

2018 年之健保給付藥

品共

44,067 項藥品，檔案內容包含全民健保用藥品項之藥

品代碼，成分，品名，劑型、規格含量及

ATC 代碼等。利

用此檔與醫令明細之藥品健保碼連結，將藥品健保碼轉換成

藥品歸屬之藥理分類與主成份等，以便於利用全民健康保險

資料庫從事藥品使用評估研究。本研究藥品定義與

ATC-code 對照如表 2。

3. 研究對象

(1) 納入條件

i.

2008 年 1 月 1 日到 2015 年 12 月 31 日間，因 ACS

(Acute Coronary Syndrome)住院之患者。

ii.

ACS 後存活超過 7 天且使用 clopidogrel (ATC code:

B01AC04)者。

(2) 排除條件 (符合任一條件即排除)

i.

此次

ACS 住院前一年曾有 ACS 者。

ii.

此次

ACS 住院前 365 天(含)曾使用 clopidogrel,

自指標日期開始追蹤

270 天，觀察 clopidogrel 之療程長度

(treatment duration)以評估其「用藥持續性(medication

persistence)」。同時計算各種治療改變(treatment change)之

情形，包括「停藥」、「換藥」兩種。同時觀察「急性冠心

病

(ACS)住院 (recurrent hospitalization for ACS)」或「急診

revascularization」或「全死因死亡(all-cause mortality)」；此

部分的追蹤時間為

365 天。當病患發生以上「治療改變事

件」或「臨床事件」即停止追蹤

(censor)。

「用藥持續性」是其中一種研究「服藥順從性」的指標，同

時受病患和醫師對藥物療效、安全性和耐受性的主客觀認知

影響，為一個能綜合反應藥品治療效益和不良反應的指標

54

_{。許多臨床研究使用此指標作為衡量藥效的基準，以綜合}

衡量藥品在實際臨床情境(real-world)的療效、安全性和耐受

性

31,55-57

。操作型定義見表

3。

4. 研究流程

將所使用之全民健康保險研究資料庫兩百萬抽樣檔，篩選出自

2008 年 1 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日使用 clopidogrel (ATC

code: B01AC04)之患者，再經由排除條件，篩選出研究對象，進

行分組；並使用傾向分數配對

(Propensity Score Matching, PS

Matching)使兩組病患具可比較性。分析研究對象基本資料，而

後測量研究對象用藥持續性及臨床事件並分析之。

5. 統計資料分析

信賴區間為

95%，型一誤差(type I error)之α值為 0.05 當分析結

果之

p 值小於 0.05 時，視為在統計學上具有顯著意義。

(1) 傾向分數配對(Propensity Score Matching)

利用傾向分數配對的方式平衡學名藥組與原廠藥組的病人基

本特性，使兩組具可比較性。用於計算傾向分數之病人特性

如下：年齡、性別、指標年份、共病症、併用藥品數、

ACS

type、是否接受 PCI (Percutaneous Coronary Intervention)處

置。

(2) 敘述性統計

用以呈現各組別研究對象之人口特性。

i.

類別變項：

現兩組間差異。包含性別、醫療層級、指標年份、共

病症等。

ii.

連續變項：

以平均值和標準差描述，

standardized mean difference

呈現兩組間差異。如：年齡。

(3) 推論性統計

i.

存活分析：

以

Kaplan-Meier curve analysis 分析學名藥使用者與原

廠藥使用者發生的所有研究事件，分析其用藥持續

性、

recurrent hospitalization for ACS 及 all-cause

mortality。

ii.

單變項分析：

以

Cox proportional hazard model 計算學名藥組與原廠

藥組間所有研究事件之風險比值，以原廠藥組為參考

組別。

iii.

多變項分析：

將醫療等級次及預防藥物使用放入多變項回歸模式

中，以原廠藥組作為參考組別，計算各組間研究事件

之風險比值。

6. 敏感性分析：

考慮病患疾病嚴重程度不同，研究針對該次

ACS 住院有放置支

架

(處置碼：33076B、33077B、33078B)之病患使用藥物之處方

持續性及臨床事件發生之風險是否有差異進行分析。

（二）

Fluoxetine 之處方連續性分析

1. 研究類型

回溯性世代研究(Retrospective cohort study)

2. 研究材料與工具

(1) 全民健康保險研究資料庫

(National Health Insurance Database, NHID)

(2) 國際疾病傷害及死因分類標準 ICD-9-CM，第九版

52

_{。利用此國際疾病分類代碼判別研究族群之疾病類別，}

(3) 健保給付藥品 ATC ( Anatomical Therapeutic Chemical )

編碼對照檔

(高雅慧等人編訂)

53

。本研究藥品定義與

ATC-code 對照如表 2。

3. 研究對象

(1) 納入條件

i.

2002 年 1 月 1 日到 2015 年 12 月 31 日初次使用

fluoxetine (N06AB03) 20 mg，以開立 fluoxetine 之日

期為指標日期。

ii.

指標日期

(含)前 1 年內曾有憂鬱症診斷者 (ICD-9:

296.2, 296.3, 300.4, 311)

(2) 排除條件 (符合任一條件即排除)

i.

年齡小於

20 歲者

ii.

指標日期

(含)前 1 年無完整納保資料者。

iii.

指標日期

(含)前 1 年內曾有癌症相關共病者。

iv.

指標日期前

1 年內曾使用任何抗憂鬱劑(如表 4)者。

4. 分組

依據病患指標日期所用的

fluoxetine 廠牌進行分組，若使用原

廠藥則為原廠藥組，其餘廠牌則為學名藥組。

5. 觀察時間與內容

本研究對象為

2002-2015 年首次使用 fluoxetine 之病患，第一

次被處方

fluoxetine 的日期被定義為指標日期。本研究研究指

標為：

(1) 療效指標：精神科住院或有自殺傾向或自殺死亡

(2) 安全性指標：Benzodiazepine (BZD)併用比例

(3) 綜合性指標：自指標日期開始追蹤 365 天，觀察

fluoxetine 之療程長度(treatment duration)以評估其「用藥

持續性

(medication persistence)」。

詳細操作型定義見表

3。

6. 研究流程

1 日至 2015 年 12 月 31 日患有憂鬱症且初次使用 fluoxetine

(N06AB03) 20 mg 者，再經由排除條件，篩選出研究對象，進

行分組；並使用傾向分數配對

(Propensity Score Matching, PS

Matching)使兩組病患具可比較性。分析研究對象基本資料，

而後測量研究對象用藥持續性及臨床事件並分析之。

7. 統計資料分析

信賴區間為

95%，型一誤差(type I error)之α值為 0.05。當分

析結果之

p 值小於 0.05 時，視為在統計學上具有顯著意義。

(1) 傾向分數配對(Propensity Score Matching, PS matching)

利用傾向分數配對的方式平衡學名藥組與原廠藥組的病人

基本特性，使兩組具可比較性。用於計算傾向分數之病人

特性為年齡、起始劑量、共病症、併用藥品數及指標年

份。

(2) 敘述性統計

用以呈現各組別研究對象之人口特性。

i.

類別變項：

以個數和百分比描述，

standardized mean difference

呈現兩組間的差異。包含性別、醫療層級、指標年

份、共病症等。

ii.

連續變項：

以平均值和標準差描述，

standardized mean difference

呈現兩組間的差異。如：年齡。

8. 推論性統計

(1) 存活分析：

以

Kaplan-Meier curve analysis 分析學名藥使用者與原廠

藥使用者所有研究事件，分析其用藥持續性與臨床事

件。

(2) 單變項分析：

以

Cox proportional hazard model 計算學名藥組與原廠藥

組間所有研究事件之風險比值，以原廠藥組為參考組

別。

(3) 多變項分析：

考組別，計算各組間研究事件之風險比值。

(4) 敏感性分析

i.

針對診斷為

Major depression disorder

(MDD)者(ICD-9:296.2, 296.35)：因資料庫無量表可供評估其憂鬱症

嚴重程度，故限制診斷為

MDD 之患者進行敏感性分

析。

ii.

醫療層級：針對在醫學中心就診之族群進行分析。

(5) 次族群分析

指標日期前未使用安眠、抗焦慮

(benzodiazepine)類藥物

之族群，分析其

fluoxetine 使用後 BZD 之併用比例是否

有差異。

（三）

利用長庚醫學研究資料庫資料分析病人使用同成分不同廠牌藥

品之療效差異：

1.

研究類型

回溯性世代研究

(Retrospective cohort study)

2.

研究材料與工具

(1) 長庚醫學研究資料庫 (Chang Gung Research Database) 為

ii.

ACS 住院前 365 天(含)曾有思覺失調症、憂鬱症、

譫妄、失智症、癌症之診斷者。

iii.

ACS 住院後 30 天內未處方 clopidogrel 者。

iv.

ACS 後無法被追蹤 30 天以上者。

4.

分組

依據病患指標日期之

clopidogrel 廠牌進行分組，若為原廠

廠牌之藥品者為原廠藥組，其餘廠牌為學名藥組。

5.

觀察時間與內容

本研究對象為

2013-2015 年首次因 ACS 住院且使用

clopidogrel 之病患，定義第一次被處方的日期為指標日

期。

自指標日期開始追蹤

365 天，觀察是否發生「急性冠心病

(ACS)住院 (recurrent hospitalization for ACS)」或「急診

revascularization」或「全死因死亡(all-cause mortality)」之

臨床事件。

6.

研究流程

將所使用之長庚醫學研究資料庫，篩選出

2013-2015 年首

次因

ACS 住院且使用 clopidogrel 之患者，再經由排除條

件，篩選出研究對象，進行分組；並使用傾向分數配對

(Propensity Score Matching, PS Matching)使兩組病患具可比

較性。分析研究對象基本資料，而後測量研究對象是否發

生臨床事件並分析之。

7.

統計資料分析

信賴區間為

95%，型一誤差(type I error)之α值為 0.05。當

分析結果之

p 值小於 0.05 時，視為在統計學上具有顯著意

義。

(1) 傾向分數配對(Propensity Score Matching)

(2) 敘述性統計

用以呈現各組別研究對象之人口特性。

i.

類別變項：

以個數和百分比描述，

standardized mean difference

呈現兩組間的差異。包含性別、醫療層級、指標年

份、共病症等。

ii.

連續變項：

以平均值和標準差描述，

standardized mean difference

呈現兩組間的差異。包含年齡、

HbA1c、LDL 值。

(3) 推論性統計

i.

存活分析：

以

Kaplan-Meier curve analysis 分析學名藥使用者與

原廠藥使用者發生的臨床事件。

ii.

單變項分析：

以

Cox proportional hazard model 計算學名藥組與原

廠藥組間所有研究事件之風險比值，以原廠藥組為

參考組別。

iii.

多變項分析：

參、結果

一、

2019/05/09 舉辦專家會議，會議紀錄如附件一。

（一） 討論

108 年目標研究藥品 clopidogrel 初步健保資料庫研究結

果。

（二） 確認

108 年計畫新增研究藥品 fluoxetine 之執行方法、研究

設計與變項定義。

（三） 將會中專家意見列入後續進行分析時之考量。

二、

2019/11/25 舉辦專家會議，會議紀錄如附件二。

（一） 討論目標研究藥品

fluoxetine 健保資料庫研究結果。

（二） 討論目標研究藥品

clopidogrel 健保資料庫研究結果。

三、 研擬運用健保資料庫及醫療機構醫令系統，建立藥品使用情形監

測方法：通過人體研究倫理審查委員會核准研究申請，核准文件如

附件三。

四、 利用健保資料庫資料分析病人更換同成分不同廠牌藥品之處方行

為及治療差異：

（一）

Clopidogrel 之處方連續性與臨床事件發生分析

1. 研究對象納入、排除與分組

研究對象之收入排除與分組情況如圖

1 所示。2008/01/01

至

2015/12/31 期間，共有 13,803 人因 ACS 住院且初次使

用

clopidogrel。排除此次 ACS 前 1 年內曾有 ACS 診斷者

1,331 人、前 1 年內曾使用 clopidogrel, ticagrelor, prasugrel

以就醫的醫院層級來分，兩組使用者大多在醫學中心

和區域醫院開立

(92.9%, 72.1%)。

各組最主要的共病症為高血壓

(58-59%)，其次為糖尿

病

(34-35%)，再其次為缺血性心臟病(31%)、高血脂

(26-30%)。兩組的共病症比例、併用藥物數與次級預

防藥物使用均相似。

(2) 以年齡、性別、指標年份、共病症、併用藥物數進行

傾向分數配對

本研究採取

1:4 greedy matching，配對後學名藥組 438

人、原廠藥組

1,736 人，趨近 1:4。兩組平均年齡約 72

歲，性別、各共病症比例、併用藥物數等趨於相近。

就醫的醫療層級仍維持與未配對族群相似的分布。

3. 用藥持續性與治療改變之分析

經傾向分數配對後，原廠藥使用者之用藥持續性

(88.1 天，

SD=95.7)與學名藥使用者(83.8 天，SD=99.7) 相似。

治療改變事件之敘述、生存分析、風險比

兩組治療改變

(treatment changes)之事件如表 6 所示，分為

停藥、換藥。依治療改變之情況分析各事件發生之人數，

配對後原廠藥使用者有

56%最先因停藥而停止計算治療區

間，學名藥使用者則有

61%的病患最先因停藥而停止追

蹤。

兩組用藥持續性之存活分析結果，配對後經醫療層級、次

級預防藥物使用校正的結果顯示如圖

2。

相較於原廠藥使用者，學名藥發生治療改變的粗風險比為

1.08 (95%信賴區間 0.97 -1.21)；配對後，粗風險比為 0.99

(95%信賴區間 0.87-1.11)；配對後經醫療層級、次級預防

藥物使用校正之風險比為

0.91 (95%信賴區間 0.8-1.04)，顯

示兩組發生治療改變之風險無顯著意義

(如表 7)。

4. 臨床事件發生風險之分析

兩組發生

ACS 再住院或急診 revascularization 或 all-cause

mortality 之風險之事件如表 6 所示。

相較於原廠藥使用者，學名藥組發生

ACS 再住院或急診

未達顯著意義。經醫療層級、次級預防藥物使用校正後，

臨床事件之風險比也無顯著差異。

(如表 7)

5. 敏感性分析

敏感性分析中，針對該次

ACS 住院有放置支架之病患進行

分析；觀察其使用藥物之處方持續性及臨床事件發生之風

險是否有差異。

兩組治療改變

(treatment changes)之事件如表 8 所示，與原

廠藥相比，學名藥發生治療改變粗風險比為

0.96 (95%信賴

區間

0.82-1.12)；經醫療層級、次級預防藥物使用校正後

之風險比為

0.98 (95%信賴區間 0.80-1.20)，統計結果無顯

著差異。

(如表 9)

兩組發生

ACS 再住院或急診 revascularization 或 all-cause

mortality 之風險之事件如表 8 所示。

相較於原廠藥使用者，學名藥組發生

ACS 再住院或急診

296 人(2.92%)。相較於原廠藥使用者，學名藥組發生

精神科住院或有自殺傾向或自殺死亡之粗風險比為

0.69 (95%信賴區間 0.57-0.83)，學名藥的風險較低且達

統計學上顯著意義

(如表 12)。但經 PS matching 及醫

療層級校正後，兩組發生臨床事件之風險比為

1.09

(95%信賴區間 0.87-1.38)，無統計學上顯著差異。(如

表

12)。

(2) 安全性指標：

依據仿單資料所示，

fluoxetine 之副作用包含失眠及焦

慮等等，故以

Benzodiazepine (BZD)、Z drug 併用比例

做為安全性指標。考慮

BZD 與 Z drug 鎮靜或安眠效果

不同，將藥品分為三類：

anxiolytics – ATC: N05BA、

hypnotics – ATC: N05CD、Z drugs – ATC: N05CF。

追蹤

60 天上述藥品的併用比例以 N05BA 為最大宗，

原廠藥與學名藥組分別為

64.22% v.s. 66.43%，學名藥

組有較高的併用比例，但不具統計意義。隨著追蹤時

間增加，兩組於上述藥品之併用比例也增加，但兩組

之間沒有顯著差異。其他類藥品併用情形與分析結果

詳見表

13。

5. 敏感性分析：

6. 次族群分析：依病患過去是否有使用 BZD、Z drug 分組進

行分析，觀察追蹤

60 天內 BZD、Z drug 之併用比例是否

有差異。分析結果顯示，不論過去是否有使用該種類藥

物，使用

fluoxetine 後兩組的併用比例相似。其結果與主

分析相似

(如表 18)。

五、

Clopidogrel 之病歷資料分析

1. 研究對象納入、排除與分組

研究對象之收入排除與分組情況如圖

5 所示。2013/01/01 至

2015/12/31 期間，共有 6,374 人因 ACS 住院且初次使用

clopidogrel。排除此次 ACS 發生後 30 天內未開立 clopidogrel

者

3,325 人、ACS 前 1 年內曾使用 clopidogrel, ticagrelor,

prasugrel 者 660 人、指標日期前 1 年曾有精神疾病或癌症相關

共病

514 人及無法被追蹤>30 天者 231 人。經過納入條件與排

除條件之篩選後，

1,641 人為本研究之研究對象；其中使用原

廠藥者為

1,556 人(94.8%)，85 人(5.2%)則是使用學名藥。

2. 研究對象基本資料分析

進行傾向分數配對前後的各組人數與研究對象基本資料與人

口學特性如表

19 所示。

(1) 配對前之研究族群基本資料

原廠藥、學名藥使用者之平均年齡分別為

64.7 歲(SD

=13.4)、66 歲 (SD=13.7)；男性比例則分別為 72.2%與

67.1%。各組最主要的共病症為高血壓(30.6-31.2%)，其次

為 缺 血 性 心 臟 病

(24.1-38.8%)，再其次為糖尿病(23.5-25.9%)和高血脂(15.3-18.9%)。大部分的共病為兩組相似，

惟缺血性心臟病、慢性肺部疾病是學名藥使用者的比例高

於原廠藥使用者。

(2) 以年齡、性別、指標年份、共病症、就診科別、檢驗數值、

併用藥物數進行傾向分數配對

本研究採取

1:4 greedy matching，配對後學名藥組 83 人、

原廠藥組

312 人，趨近 1:4。兩組平均年齡約 66 歲，性別、

各共病症比例、併用藥物數等趨於相近；就醫的醫療層級

分布也相近。

3. 臨床事件發生風險之分析

兩組發生

ACS 再住院或急診 revascularization 或 all-cause

學名藥組發生

ACS 再住院或急診 revascularization 或 all-cause

mortality 之粗風險比為 1.57 (95%信賴區間 0.76-3.21)，學名藥

的風險略高但統計結果未達顯著意義。經醫療層級、次級預防

肆、討論

一、 健保資料庫分析結果與國外評估藥品療效相等性方法之文獻，進行

差異比較：

（一） 研究期間設定

根據我國藥事法第

40-2 條第三項規定，新成分新藥的許可證

核發屆滿五年後，始可核發給其他藥商學名藥之藥品許可證

59

_。

本研究之研究區間參考上述規定而設定，以確保學名藥有足夠

時間進入市場及病患能被追蹤至少一年。

（二） 納入與排除條件之探討

1. 納入條件

本研究旨在討論藥品本身之療效相等性，而非作用在某特定

疾病患者或某特定族群中的療效或安全性。但

clopidogrel 用

於粥狀動脈栓塞事件的次級預防，病人疾病可能包含

ACS、

stroke 或 asprin 不耐受等等；本研究僅納入 ACS 後病人以提

齡為

77 歲較本研究略高

61

。

(2) 醫療層級

研究結果顯示層級較高之醫院使用原廠藥較多，基層診所則

大多使用學名藥；此結果與林姿妙等人

2012 年之研究結果

相仿

62

。但分布不似過去

amlodipine、statin 療效相等性分析

之結果如此兩極，推測是因

ACS 病患大多在醫療層級較高

之醫療院所就醫，故兩組病患在醫學中心及區域醫院就診佔

大多數，惟原廠藥在醫學中心使用之比例較學名藥來的高。

也因醫療層級分布差異不高，兩組

baseline 相似，表示兩組

間整體疾病嚴重度較相似。

(3) 指標年份

i.

原廠藥使用不受學名藥上市影響，每年使用量維持穩

定，

2013 年 7 月後同類藥品 ticagrelor 取得健保給付，

故

2014 年後使用量略有下降。學名藥之使用隨著上市

時間略有增加，但市場替換率並不高，仍以原廠藥使

用為大宗。

ii.

為消除可能之時間效應

(temporal effect)，加入指標年

份進行傾向分數配對。配對後兩組在指標年份的分布

相似許多。

2. Fluoxetine

與過去研究相似，在醫療層級上的分佈情形較大；指標年份與

共病症部分在兩組間差異不大。

(1) 年齡與性別

本研究之兩組病患在年齡與性別差異不大，根據

WHO 世

界衛生組織全球性疾病負擔

(global burden of disease)報告

過去的研究也發現相符的情形，但此研究由於疾病特性的

因素，兩組使用者均以醫學中心和區域醫院就醫為大宗，

病患的疾病嚴重度也相似。故當以醫療層級為干擾因子去

校正治療改變事件的風險比，校正後風險比與粗風險相似，

在統計學上無顯著差異。

2. Fluoxetine

研究結果顯示

fluoxetine 的學名藥和原廠藥之用藥持續性，兩

組無顯著差異；次族群分析和敏感性分析結果與主分析相似。

分析治療改變事件

(包含停藥、加藥、換藥)之風險結果顯示，

學名藥相對於原廠藥有較高的停藥風險

HR=1.1(1.05~1.16)，達

統計上顯著差異。由於憂鬱症之藥物治療可能因病況改善而停

藥，故此停藥事件可能是療效佳或是其他因素所造成。另法規

上規定原廠藥與學名藥

equivalent 標準界定在 80%~125%，故

認為高出

10 % 停藥風險，應不具臨床意義。此外，學名藥停

藥風險高的原因可能也與民眾心理期待有關。

2015 年 Kai

Fehse 等人的研究當中，他們隨機給予兩組病人相同的

placebo，但一組在藥品上標示為原廠藥 aspirin，另一組標示為

學名藥

aspirin，服藥後請病人評量對於疼痛緩解的分數。服用

標示為原廠藥組疼痛分數由

54.6 降低到 46.5，而服用標示為學

名藥組的分數僅由

56.6 降低到 54.7。兩組的藥品實際內容物為

不具止痛效果的安慰劑，卻覺得標示為原廠藥的藥品效果比較

好，可見標示不同的確會造成人們心理的期待，進而影響主觀

療效，認為效果不好就擅自停止服藥

67

。

（五） 臨床事件分析結果

1. Clopidogrel

(1) 根據 2018中華民國心臟學會/台灣急診醫學會/臺灣介入

性心臟血管醫學會之治療指引，

ACS後 1年內發生 mortality

約

6.1-10.1%、recurrent ACS 約 4.7%-6.4%

68

。依據

2013 年

江福田等人之研究，

ACS 後 1 年內發生 revascularization 約

20% 、 發 生 death, rehospitalization, stroke, MI and

revascularization 等綜合指標約為 45%

69

_{。本研究以}

_{ACS 再}

住院或急診

revascularization 或 all-cause mortality 此綜合性

指標作為療效指標，ACS 後 1 年內發生此臨床事件約

20-24%，此分析結果應與文獻相似。另 Dennis 等人之研究顯

示

1 年內發生 death or hospitalization for ACS 約 17%，也與

(2) 本研究結果指出原廠藥與學名藥使用者發生 ACS 再住

院或急診

revascularization 或 all-cause mortality 之風險無顯

著差異

HR: 1.13 (95% CI: 0.90-1.43)。此結果與 Dennis 等

人之研究結果也相似

(death or hospitalization for ACS HR:

1.02 (95% CI: 0.96-1.15)

61

_。

(3) 除藥物本身之療效影響以外 clopidogrel藥品本身之性質

與 病 患 之 基 因 型態 也 可 能 影 響 其療 效 。

Clopidogrel 屬

biopharmaceutical classification system (BCS) class II 藥品，

其性質為低溶解度、高穿透率，是需進行

BE study 以證實

其療效相等性之藥品

70

。

另

clopidogrel 為前驅藥物(prodrug)，其活性代謝物會選擇

性抑制

adenosine diphosphate (ADP)結合到血小板 P2Y12 受

體，如此便會抑制經由

ADP 媒介的 GPIIb/IIIa 複合體的活

化作用，進而抑制血小板凝集。

Clopidogrel resistance 或稱

為

nonresponsiveness 是一種藥效學的表現，定義為使用

clopidogrel 治療栓塞或缺血事件時，血小板的功能與病人

使用藥物前並無有意義的改變。以光透血小板凝集測定法

(light transmittance aggregometry)中，利用 ADP 去作為促效

劑去刺激，但血小板的凝集量改變小

≤10%，稱為

non-responsiveness。或是抽血測試 P2Y12 reaction units (PRU)大

於

208 單位。2010 年 Bonello L 等人的研究表示 clopidogrel

HTPR (high on treatment platelet reactivity) 盛 行 率 為

伍、結論與建議

本計畫蒐集國內外評估藥品療效相等性方法之相關文獻，作為建立評

估模式的參考；並利用健保資料庫分析同成分不同廠牌藥品療效是否一

致。研究結果顯示，原廠藥與學名藥的藥物使用持續性及臨床事件並無顯

著差異。醫療院所病歷資料分析結果也指出，

clopidogrel 原廠藥與學名藥

之療效無顯著差異。

本計畫對未來臨床藥品安全監控之方向及建議如下：

一、 我國建有藥品療效不相等通報系統，建議將通報評估結果整

理，定期公布與民眾及醫療人員參考。

二、 除了通報系統外，可透過

real-world evidence (RWE)監控及評

陸、參考文獻

1. 藥品查驗登記審查準則. 2018. at

http://law.moj.gov.tw/LawClass/LawAll.aspx?PCode=L0030057

2. Handoo S, Arora V, Khera D, Nandi PK, Sahu SK. A comprehensive study on regulatory requirements for development and filing of generic drugs globally. International Journal of Pharmaceutical Investigation 2012;2:99-105.

3. Davit B, Braddy AC, Conner DP, Yu LX. International Guidelines for Bioequivalence of Systemically Available Orally Administered Generic Drug Products: A Survey of Similarities and Differences. The AAPS Journal 2013;15:974-90.

4. GMP 概述. 2016. at https://www.fda.gov.tw/TC/siteListContent.aspx?sid=301&id=409 5. 學名藥品質之管理措施論述. 2018. at https://www.fda.gov.tw/tc/includes/GetFile.ashx?mID=133&id=29439 6. 民國 105 年國民醫療保健支出. 2018.at https://www.mohw.gov.tw/ dl-43399-3b046b4b-2b21-4cff-8166-e872c5152dae.html 7. 重新建構製藥業發展政策與資本市場. 2016. at http://ctee.com.tw/News/Content.aspx?id=697904&yyyymmdd=20160316&f=4725e72cb5d2f 9bb685b6e163cc23a30&t=thn

8. FM, Jerry A. Potential savings from increased use of generic drugs in the elderly: what the experience of Medicaid and other insurance programs means for a Medicare drug benefit. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2004;13:207-14.

9. Murray CJL, Lopez AD. Measuring the Global Burden of Disease. New England Journal of Medicine 2013;369:448-57. 10. 去年健保藥物給付「保栓通」逾 24 億元奪冠. 2018. at https://www.businesstoday.com.tw/article/category/80731/post/201803020002/%E5%8E%BB %E5%B9%B4%E5%81%A5%E4%BF%9D%E8%97%A5%E7%89%A9%E7%B5%A6%E4 %BB%98%E3%80%80%E3%80%8C%E4%BF%9D%E6%A0%93%E9%80%9A%E3%80% 8D%E9%80%BE24%E5%84%84%E5%85%83%E5%A5%AA%E5%86%A0 11. 健保「加價」、「加值」服務時代來臨. 2012. at https://www.new7.com.tw/coverStory/CoverView.aspx?NUM=1343&i=TXT20121128160053 1B3 12. 鄒玫君 詹楊陳戴. 上市後藥品療效相等性監控機制之現況與展望. 2012:198-203. 13. 我國學名藥品質之把關機制. 2014. at http://www.ey.gov.tw/News_Content.aspx?n=E7E343F6009EC241&s=9672FF807403A295 14. Lee HL, Kan CD, Yang YJ. Efficacy and tolerability of the switch from a branded to a generic

warfarin sodium product: an observer-blinded, randomized, crossover study. Clinical therapeutics 2005;27:309-19.

15. Sun HY, Liao HW, Sheng MH, Tai HM, Kuo CH, Sheng WH. Bioequivalence and in vitro antimicrobial activity between generic and brand-name levofloxacin. Diagnostic microbiology and infectious disease 2016;85:347-51.

16. 林志綱、張倪芳、陳世爵. 探討糖尿病藥品 Pioglitazone 原廠藥與學名藥療效相等性評 估. 2014

17. Mano Y, Fukushima S, Kuroda H, et al. Adherence to changing from brand-name to generic atorvastatin in newly treated patients: A retrospective cohort study using health insurance claims. Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences 2015;1.

lAssociation medicale canadienne 2011;183:E817 -23.

19. Corrao G, Soranna D, Arfe A, et al. Are generic and brand-name statins clinically equivalent? Evidence from a real data-base. European journal of internal medicine 2014;25:745-50. 20. Rahalkar AR, Ban MR, Hegele RA. Clinical equivalence of proprietary and generic

atorvastatin in lipid clinic patients. The Canadian journal of cardiology 2013;29:418-22. 21. Jackevicius CA, Tu JV, Krumholz HM, et al. Comparative Effectiveness of Generic

Atorvastatin and Lipitor(R) in Patients Hospitalized with an Acute Coronary Syndrome. Journal of the American Heart Association 2016;5:e003350.

22. Park YM, Ahn T, Lee K, et al. A comparison of two brands of clopidogrel in patients with drug-eluting stent implantation. Korean Circulation Journal 2012;42:458-63.

23. Romanelli RJ, Jukes T, Segal JB. Compliance after switching from branded to generic statins. Pharmacoepidemiology and drug safety 2014;23:1093-100.

24. Loebstein R, Katzir I, Vasterman-Landes J, Halkin H, Lomnicky Y. Database assessment of the effectiveness of brand versus generic rosiglitazone in patients with type 2 diabetes mellitus. Medical science monitor : international medical journal of experimental and clinical research 2008;14:Cr323-6.

25. Chen HY, Chang HR, Lang HC. Effects of hospital generic drug substitution on diabetes therapy. Patient Preference and Adherence 2014;8:127-33.

26. Amit G, Rosen A, Wagshal AB, et al. Efficacy of substituting innovator propafenone for its generic formulation in patients with atrial fibrillation. The American journal of cardiology 2004;93:1558-60.

27. Szczotka B, Jaźwińska-Tarnawska E, Wedlarski R, Łapiński Ł, Wiela-Hojeńska A. Evaluation of efficacy and safety of hypertension treatment with original angiotensin-converting enzyme inhibitors. The comparison of original and generic formulations. Polski Merkuriusz Lekarski 2013;34:140-4.

28. Kobayashi H, Obara T, Takahashi N, et al. [Evaluation of efficacy and safety of manidipine hydrochloride among essential hypertensive patients: Substitution from branded product (Calslot) to Generic Product (Manidip)]. Yakugaku zasshi : Journal of the Pharmaceutical Society of Japan 2007;127:2045-50.

29. Trotta F, Da Cas R, Maggini M, Rossi M, Traversa G. Generic substitution of antidiabetic drugs in the elderly does not affect adherence. Annali dellIstituto superiore di sanita 2014;50:333-40.

30. Ahrens W, Hagemeier C, Muhlbauer B, et al. Hospitalization rates of generic metoprolol compared with the original beta-blocker in an epidemiological database study.

Pharmacoepidemiology and drug safety 2007;16:1298-307.

31. Corrao G, Soranna D, La Vecchia C, et al. Medication persistence and the use of generic and brand-name blood pressure-lowering agents. Journal of hypertension 2014;32:1146-53; discussion 53.

32. Swenson C, Fundak G. Observational cohort study of switching warfarin sodium products in a managed care organization. American journal of health-system pharmacy : AJHP : official journal of the American Society of Health-System Pharmacists2000:452-5.

33. Colombo GL, Agabiti-Rosei E, Margonato A, Mencacci C, Montecucco CM, Trevisan R. Off-patent generic medicines vs. off-Off-patent brand medicines for six reference drugs: a retrospective claims data study from five local healthcare units in the Lombardy Region of Italy. PloS one 2013;8:e82990.

34. OBrien EC, McCoy LA, Thomas L, Peterson ED, Wang TY. Patient adher ence to generic versus brand statin therapy after acute myocardial infarction: Insights from the Can Rapid Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes with Early

35. Kaneshige S, Arima N, Matsunaga N, Koyanagi S, Ohdo S, Kamimura H. Pharmaceutical and therapeutic equivalence study of the generic drug containing gliclazide. Japanese

Pharmacology and Therapeutics 2010;38:1133-41.

36. Corrao G, Soranna D, Merlino L, Mancia G. Similarity between generic and brand-name antihypertensive drugs for primary prevention of cardiovascular disease: evidence from a large population-based study. European journal of clinical investigation 2014;44:933-9.

37. Triki N, Greenberg D, Mossinson D, Shani S. What is the impact of generic substitution of rosiglitazone on patient outcomes and treatment costs? An hmo experience. Value in Health 2011;14:A101-A2.

38. Grigoreva N. [Assess ment of therapeutic equivalence of original bisoprolol and its generics in patients with ischemic heart disease with concomitant chronic obstructive pulmonary disease]. Kardiologiia 2012;52:10-4.

39. Witt DM, Tillman DJ, Evans CM, Plotkin TV, Sadler MA. Evaluation of the clinical and economic impact of a brand name-to-generic warfarin sodium conversion program. Pharmacotherapy 2003;23:360-8.

40. Ghate SR, Biskupiak JE, Ye X, et al. Hemorrhagic and thrombotic events associated with generic substitution of warfarin in patients with atrial fibrillation: a retrospective analysis. The Annals of pharmacotherapy 2011;45:701-12.

41. Halkin H, Shapiro J, Kurnik D, Loebstein R, Shalev V, Kokia E. Increased warfarin doses and decreased international normalized ratio response after nationwide generic switching. Clinical pharmacology and therapeutics 2003;74:215-21.

42. Sicras Mainar A, Navarro Artieda R. Influence of substitution of brand name for generic drugs on therapeutic compliance in hypertension and dyslipidemia. Gaceta Sanitaria 2010;24:473-82. 43. Gagne JJ, Choudhry NK, Kesselheim AS, et al. Comparative effectiveness of generic and

brand-name statins on patient outcomes: a cohort study. Annals of internal medicine 2014;161:400-7.

44. Trusell H, Sundell KA. Effects of generic substitution on refill adherence to statin therapy: a nationwide population-based study. BMC health services research 2014;14:626.

45. Van Wijk BL, Klungel OH, Heerdink ER, de Boer A. Generic substitution of antihypertensive drugs: does it affect adherence? The Annals of pharmacotherapy 2006;40:15-20.

46. Ude M, Schuessel K, Quinzler R, Leuner K, Muller WE, Schulz M. Generic switch after ramipril patent expiry is not associated with decreased pharmacy refill compliance: a retrospective study using the DAPI database. Journal of hypertension 2011;29:1837-45.

47. Helin-Salmivaara A, Korhonen MJ, Alanen T, Huupponen R. Impact of out-of-pocket expenses on discontinuation of statin therapy: a cohort study in Finland. Journal of clinical pharmacy and therapeutics 2012;37:58-64.

48. Gagne JJ, Polinski JM, Jiang W, et al. Outcomes Associated with Generic Drugs Approved Using Product-Specific Determinations of Therapeutic Equivalence. Drugs 2017;77:427-33. 49. Briesacher BA, Andrade SE, Fouayzi H, Chan KA. Medication adherence and use of generic

drug therapies. The American journal of managed care 2009;15:450-6.

50. Caldeira D, Fernandes RM, Costa J, David C, Sampaio C, Ferreira JJ. Branded versus generic clopidogrel in cardiovascular diseases: a systematic review. Journal of cardiovascular

pharmacology 2013;61:277-82.

51. Cheng CL, Chien HC, Lee CH, Lin SJ, Yang YH. Validity of in-hospital mortality data among patients with acute myocardial infarction or stroke in National Health Insurance Research Database in Taiwan. International journal of cardiology 2015;201:96-101.

52. 2001 年 ICD-9-CM 疾病碼一覽表. 2001. at

https://www.nhi.gov.tw/Content_List.aspx?n=B2F4F9610CEB71C0&topn=D39E2B72B0BDF A15

研究計畫期末報告. 2018.

54. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. The New England journal of medicine 2005;353:1209-23. 55. Gautier JF, Martinez L, Penfornis A, et al. Effectiveness and Persistence with Liraglutide

Among Patients with Type 2 Diabetes in Routine Clinical Practice--EVIDENCE: A

Prospective, 2-Year Follow-Up, Observational, Post-Marketing Study. Advances in therapy 2015;32:838-53.

56. Pozzi M, Pisano S, Bertella S, et al. Persistence in Therapy With Risperidone and Aripiprazole in Pediatric Outpatients: A 2-Year Naturalistic Comparison. The Journal of clinical psychiatry 2016;77:e1601-e9.

57. Kuwayama Y, Hashimoto M, Kakegawa R, Nomura A, Shimada F. Prospective Observational Post-Marketing Study of Tafluprost for Glaucoma and Ocular Hypertension: Effectiveness and Treatment Persistence. Advances in therapy 2017;34:1411-25.

58. Shao SC CY, Kao Yang YH, et al. The Chang Gung Research Database - a Multi-Institutional Electronic Medical Records Database for Real-World Epidemiological Studies in Taiwan. Pharmacoepidemiology and drug safety 2018.

59. 藥事法. 2018. at https://law.moj.gov.tw/LawClass/LawAll.aspx?PCode=L0030001

60. DiMatteo MR, Lepper HS, Croghan TW. Depression is a risk factor for noncompliance with medical treatment: meta-analysis of the effects of anxiety and depression on patient adherence. Archives of internal medicine 2000;160:2101-7.

61. Ko DT, Krumholz HM, Tu JV, et al. Clinical Outcomes of Plavix and Generic Clopidogrel for Patients Hospitalized With an Acute Coronary Syndrome. Circulation Cardiovascular quality and outcomes 2018;11:e004194.

62. 林姿妙. 臺灣地區治療心血管疾病之原廠藥與學名藥使用趨勢--以 Amlodipine 為例. 2012.

63. Colin D. Mathers CS, Doris Ma Fat, Chalapati Rao,, Mie Inoue NT, Christina Bernard, Alan D Lopez CJLM. Global Burden of Disease 2000: Version 2 methods and results. World Health Organization 2002.

64. Brody DJ, Pratt LA, Hughes JP. Prevalence of Depression Among Adults Aged 20 and Over: United States, 2013-2016. NCHS data brief 2018:1-8.

65. Fornaro M, Anastasia A, Valchera A, et al. The FDA "Black Box" Warning on Antidepressant Suicide Risk in Young Adults: More Harm Than Benefits? Frontiers in psychiatry

2019;10:294.

66. 吳肖琪、李玉春、康端嚴、郭德貞. 總額支付制度下建立基層與醫院門診分級醫療指標 之研究. 2004.

67. Fehse K, Maikowski L, Simmank F, Gutyrchik E, Meissner K. Placebo Responses to Original vs. Generic ASA Brands During Exposure to Noxious Heat: A Pilot fMRI Study of

Neurofunctional Correlates. Pain medicine (Malden, Mass) 2015;16:1967-74.

68. Li YH, Wang YC, Wang YC, et al. 2018 Guidelines of the Taiwan Society of Cardiology, Taiwan Society of Emergency Medicine and Taiwan Society of Cardiovascular Interventions for the management of non ST-segment elevation acute coronary syndrome. Journal of the Formosan Medical Association = Taiwan yi zhi 2018;117:766-90.

69. Chiang FT, Shyu KG, Wu CJ, et al. Predictors of 1-year outcomes in the Taiwan Acute Coronary Syndrome Full Spectrum Registry. Journal of the Formosan Medical Association = Taiwan yi zhi 2014;113:794-802.

70. Zainab E. Jassim AAH. Dissolution method development and enhancement of solubility of clopidogrel bisulfate. International Research Journal of Pharmacy 2017;8.

College of Cardiology 2010;56:919-33.

柒、表、圖

表1 研究相關疾病定義與診斷碼(ICD-9-CM)

疾病 Disease ICD-9 code

精神相關疾病 Depression 296.2, 296.3, 300.4, 311 Dementia 290, 294, 331.0-331.2, 331.7-331.9 Delirium 292, 293, 780.09 Schizophrenia 295 Bipolar 296.0, 296.1, 296.4, 296.5, 296.6, 296.7, 296.80, 296.89 Anxiety 300.0, 300.2, 300.3, 293.84 Suicide attempt E950-959, E980-989 非精神相關之疾病

急性冠心病 Acute coronary syndrome 410, 411

高血壓 Hypertension 401-405 糖尿病 Diabetes mellitus 250 高血脂 Hyperlipidemia 272 缺血性心臟病 IHD 410-414 中風 Stroke 430-438 心衰竭 CHF 398.91, 402.11, 402.91, 404.11, 404.13, 404.91, 404.93, 428 心房震顫 Atrial Fibrillation 427.31 潰瘍 Ulcer 531-534

慢性肺部疾病 Chronic lung disease 490-496

癌症 Cancer 140-239

肝臟疾病 Liver disorders 571-573

腎臟疾病 Renal diseases 580-589

癲癇 Epilepsy 345

表2 研究藥品定義與 ATC-code 對照

藥物 Drug ATC-code

降血糖藥品 Blood sugar lowering agents A10

利尿劑 Diuretics C03

乙型接受體阻斷劑 Beta-blocker C07

鈣離子通道阻斷劑 Calcium channel blocker，CCB C08

RAAS ACEI/ARB C09

降血脂藥物 Lipid lowering drug C10

抗心律不整藥物 Anti-arrhythmia drugs C01B

抗血栓藥物 Anti-thrombotic drugs B01A

Warfarin B01AA03

Heparin B01AB

Clopidogrel B01AC04

Prasugrel B01AC22

Ticagrelor B01AC24

次級預防藥物 Secondary prevention drugs

Aspirin B01AC06

Beta-blocker C07

ACEI/ARB C09

Statin C10AA, C10BA, C10BX

非類固醇消炎止痛藥物 Non-steroidal Anti-inflammatory drugs M01A (exclude

M01AX05, 25, 26, 68) 抗精神病藥物 Antipsychotics N05A 雙磷酸鹽類藥物 Bisphosphonates M05BA, M05BB 抗痙攣藥物 Anticonvulsants N03A 安眠與抗焦慮藥 Hypnotics or anxiolytics Anxiolytics - BZD N05BA

Hypnotics and sedatives - BZD N05CD

Z drugs N05CF

失智症藥物 Antidementia N06D

口服避孕藥 Oral contraceptives G03A

賀爾蒙製劑 Hormone replacement therapy G03C, G03D, G03F

表3 研究名詞、研究變項與操作定義

研究名詞或研究變項 操作定義

一、 納入和排除條件

Clopidogrel 使用者 病患於住院醫令明細檔中具有ATC代碼為B01AC04之藥品代碼 Fluoxetine 使用者 病患於門診醫令明細檔或藥局醫令明細檔中具有_{N06AB03藥品代碼} ATC代碼為 指標日期 (Index date) 在研究期間，首次開立目標藥品之處方日期。 年齡小於20 歲者 年齡計算係指標年份減去出生日期年。 若小於20歲，則予以排除。 精神相關疾病或癌症 回溯研究對象指標日期前1年至指標日期(含)， ICD-9碼出現至少 一次所定義之精神相關疾病或癌症。疾病與診斷碼對照見表1。 二、 病患基本資料分析 年齡 (Age) 利用指標日期之年份減去出生日期前四碼(出生年代)換算而來。 指標年份 (Index year) 即指標日期之年份。 共病症 (Comorbidities) (1) 回溯研究對象指標日期前1年至指標日期(含)，出現至少一次 所定義之共病症。 (2) 另定義「共病症數(number of comorbidities)」為病患在所定義 之共病症中，同時具有的共病症總數。 (3) Clopidogrel研究共病症包括：高血壓(hypertension)、糖尿病 (diabetes mellitus)、高血脂 (dyslipidemia)、中風 (stroke)、缺 血性心臟病 (IHD)、鬱血性心衰竭 (CHF)、心房振顫(Atrial Fibrillation) 、 慢 性 肺 臟 疾 病 (Chronic lung disease) 、 潰 瘍 (Ulcer)、肝臟疾病 (liver disorders)、腎臟疾病 (renal disease)，

疾病與診斷碼對照見表1。

(4) Fluoxetine研究共病症包括：Charlson Comorbidity Index所包 含 疾 病 ( 除 癌 症 外 ) 及 Delirium, Schizophrenia, Epilepsy, Parkinson’s disease, Anxiety, Bipolar, Suicide attempt等精神類

相關疾病，疾病與診斷碼對照見表1。 併用藥物 (Comedication) (1) 回溯研究對象指標日期前 1 年至指標日期(含)，出現至少一次 所定義之藥品，而且該給藥期間有涵蓋指標日期。 (2) 另定義「併用藥物數(number of comedications)」為病患在指標 日期當日所有有效處方箋中，相異ATC 代碼的總數。 (3) Clopidogrel 研究合併藥物包括：

(4) Fluoxetine 研究合併藥物包括： 降血脂藥物(Statins)、非類固醇消炎止痛藥物(Non-steroidal Anti-inflammatory drugs)、抗血栓藥物(Antithrombotic)、降血 壓藥物(Antihypertensive drugs)、抗精神病藥物 (Antipsychotics)、雙磷酸鹽類藥物(Bisphosphonates)、抗痙攣 藥物(Anticonvulsants)、安眠與抗焦慮藥(Hypnotics or anxiolytics)、失智症藥物(Antidementia)、口服避孕藥(Oral contraceptives)、賀爾蒙製劑(Hormone replacement therapy)、 干擾素(Interferons)等 檢驗數值 (Laboratory data) (1) 回溯研究對象指標日期前 1 年至指標日期(含)，最接近指標 日期之檢驗結果。 (2) 檢驗數值包括：收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、糖化血色素 (HbA1c)、低密度脂蛋白(LDL)。 醫療層級 (Hospital level) 以研究對象指標日期當次之門診檔連結醫事機構檔之特約類別。 三、 研究結果測量 觀察期間 (observation period) 各組研究對象將觀察365 天，即為「指標日期」至「指標日期+365 天」。 追蹤終點

(follow-up end point)

(2) Fluoxetine：研究對象停止使用指標藥物。且自指標藥物之「最 後一個處方日期+給藥天數」算起，持續追蹤 90 天內並無任 何fluoxetine 藥物之處方者。 2. 換藥事件 (switching) (1) Clopidogrel：研究對象停止使用指標藥物。且自指標藥物之 「最後一個處方日期+給藥天數」算起，持續追蹤 30 天內有 prasugrel、ticagrelor 藥品之處方者。 (2) Fluoxetine：研究對象停止使用指標藥物。且自指標藥物之「最 後一個處方日期+給藥天數」算起，持續追蹤 90 天內有其他 抗憂鬱藥品之處方者。 3. 加藥事件 (augmentation) Fluoxetine： (1) 指標藥物並未停止使用，而有其他抗憂鬱藥品(如表 4)之處方 者，且二藥物併用超過56 天以上者。若併用未超過 56 天以上 則視為換藥者。 (2) 其追蹤終點為新併用之其他抗憂鬱藥品之處方日期。 臨床事件 (clinical event) Clopidogrel

1. ACS 住院 研究對象有住院之紀錄，並有急性冠心病之_{且有使用heparin (B01AB)紀錄者。} ICD-9 碼: 410-411， 2. 急診 revascularization 急診診斷為 36.0 者。

3. All-cause mortality 追蹤一年內有死亡紀錄者。 Fluoxetine

1. 自殺傾向就醫 研究對象有就醫之紀錄，並有自殺傾向之_E980-989。 ICD-9 碼: E950-959,

2. 精神科住院 研究對象有住院之紀錄，且就醫科別為精神科者。

表4 Fluoxetine 研究中其他抗憂鬱劑藥品與 ATC code

藥理分類 藥名 ATC code

Non-selective monoamine reuptake inhibitors

Imipramine, Amitriptyline, Doxepin, Dosulepin, Maprotiline, Clomipramine

N06AA02, N06AA09, N06AA12, N06AA16, N06AA21, N06AA04 Selective serotonin reuptake

inhibitors

Citalopram, Paroxetine, Sertraline, Fluvoxamine, Escitalopram

N06AB04, N06AB03, N06AB06, N06AB08, N06AB10

Monoamine oxidase A

inhibitors Moclobemide N06AG02

Serotonin-norepinephrine

reuptake inhibitors Duloxetine, Milnacipran, Venlafaxine

N06AX16, N06AX17, N06AX21

Others Oxitriptan, Trazodone, Mirtazapine,

Bupropion, Agomelatine, Vortioxetine

N06AX01, N06AX05, N06AX11, N06AX12, N06AX22,

表5 Clopidogrel 研究對象之人口學特性

Original cohort (n=7,937) PS-matched cohort* (n=2,174)

變項名稱 原廠藥 學名藥 SMD # _{原廠藥 學名藥 SMD}# (n=7,499) (n=438) (n=1,736) (n=438) 性別, n (%) -0.04 -0.01 男性 5554 (74.1) 317 (72.4) 1265 (72.9) 317 (72.4) 年齡, mean[SD] 0.01 0.02 64.4 (13.9) 64.6 (14.9) 64.2 (14.6) 64.6 (14.9) 醫療層級, n (%) 0.91 0.83 醫學中心 2954 (39.4) 44 (10) 634 (36.5) 44 (10) 區域醫院 4008 (53.4) 272 (62.1) 960 (55.3) 272 (62.1) 地區醫院+基層診所 537 (7.1) 122 (27.8) 142 (8.2) 122 (27.8) 指標年份, n (%) 1.04 0.06 2008-2009 981 (13.1) 12 (2.8) 7 (0.4) 12 (2.8) 2010 995 (13.3) 31 (7.1) 120 (6.9) 31 (7.1) 2011 1019 (13.6) 49 (11.2) 182 (10.5) 49 (11.2) 2012 1043 (13.9) 40 (9.1) 164 (9.4) 40 (9.1) 2013 1002 (13.4) 85 (19.4) 363 (20.9) 85 (19.4) 2014 759 (10.1) 111 (25.3) 441 (25.4) 111 (25.3) 2015-2016 684 (9.2) 110 (25.1) 417 (24.0) 110 (25.1) 共病症, n (%) 高血壓 4349 (58) 261 (59.6) 0.03 983 (56.6) 261 (59.6) 0.06 糖尿病 2522 (33.6) 154 (35.2) 0.03 588 (33.9) 154 (35.2) 0.03 高血脂 2227 (29.7) 112 (25.6) -0.09 429 (24.7) 112 (25.6) 0.02 缺血性心臟疾病 2331 (31.1) 139 (31.7) 0.01 531 (30.6) 139 (31.7) 0.02 中風 864 (11.5) 55 (12.6) 0.03 210 (12.1) 55 (12.6) 0.01 鬱血性心衰竭 849 (11.3) 50 (11.4) 0 180 (10.4) 50 (11.4) 0.03 心房震顫 224 (3) 15 (3.4) 0.02 57 (3.3) 15 (3.4) 0.01 潰瘍 1075 (14.3) 60 (13.7) -0.02 222 (12.8) 60 (13.7) 0.03 慢性肺部疾病 1215 (16.2) 74 (16.9) 0.02 275 (15.8) 74 (16.9) 0.03 肝臟疾病 603 (8) 23 (5.3) -0.11 94 (5.4) 23 (5.3) -0.01 腎臟疾病 989 (13.2) 44 (10) -0.1 165 (9.5) 44 (10) 0.02 併用藥物數&, n (%) 0.19 0.19 0 2296 (30.6) 137 (31.3) 586 (33.8) 137 (31.3) 1 774 (10.3) 50 (11.4) 166 (9.6) 50 (11.4) ≥2 4429 (59.1) 251 (57.3) 984(56.7) 251(57.3) 次級預防藥物使用+ 有併用, n (%) 6895 (91.9) 396 (90.4) -0.05 1619(93.3) 396(90.4) -0.1

# _{SMD: standard mean difference}

*_{使用性別、年齡、指標年份、併用藥物數、共病症、PCI 進行傾向分數配對}

&_計算病患ACS 前一年內使用之藥物數，不包含 ACS 後使用之次級預防藥物

表6 Clopidogrel 各組治療改變事件及臨床事件數

事件

事件數 n (%)

Original cohort (n=7,937) PS-matched cohort (n=2,174)

原廠藥 學名藥 原廠藥 學名藥 (n=7,499) (n=438) (n=1,736) (n=438) 治療改變 5473 (72.98) 325 (74.2) 1306 (75.23) 325 (74.2) 停藥 4235 (56.47) 269 (61.42) 1007 (58.01) 269 (61.42) 換藥 179 (2.39) 40 (9.13) 92 (5.3) 40 (9.13) #_{臨床事件 1573 (20.98) 107 (24.43) 350 (20.16) 107 (24.43)}

#ACS 再住院或急診 revascularization 或 all-cause mortality

表7 Clopidogrel 使用學名藥較使用原廠藥發生事件之風險比 事件 粗風險比 (95%信賴區間) _{校正後風險比 (95%信賴區間)}* Original cohort (n=7,937) PS-matched cohort (n=2,174) PS-matched cohort (n=2,174) 治療改變 1.08 (0.97-1.21) 0.99 (0.87-1.11) 0.91 (0.80-1.04) #_{臨床事件 1.19 (0.98-1.44) 1.24 (1-1.54) 1.13 (0.90-1.43)}