國立臺灣大學電機資訊學院生醫電子與資訊學研究所 碩士論文
Graduate Institute of Biomedical Electronics and Bioinformatics College of Electrical Engineering and Computer Science
National Taiwan University Master Thesis
寬頻磁振造影技術在高時空解析度擴散張量影像 之研究
Study of High Temporal and Spatial Resolution Diffusion Tensor Imaging based on Wideband MRI Technology
莊永豪
Yung-Hao Chuang
指導教授：陳志宏 博士、闕志達 博士
Advisors：Jyh-Horng Chen, Ph.D. Tzi-Dar Chiueh, Ph.D.
中華民國 103 年 8 月
August 2014
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誌謝
感謝大家的幫忙，讓我能夠完成這份論文。最感謝的是指導老師，陳志宏教 授和闕志達教授。如果沒有兩位教授的苦口婆心和熱忱指導，讓我自己能夠完成 一項研究並獨當一面的碩士。兩位教授身為聞名中外的學者，研究嚴謹的思維和 源源不斷的創新點子，著實令我佩服。
接著要感謝一直鼓勵和支持我的家人，爸爸媽媽辛苦的賺血汗錢，讓我安穩 的在學校完成學業。在這段日子裡，我感到最慚愧的是奶奶因年邁臥病在床、父 親因病進手術房開刀，我都無法在旁陪伴，希望能夠再多點時間陪伴在你們的左 右。在台北的姑丈、姑姑，也非常感謝他們這段日子對我的照顧。感謝你們把我 當成你們家的一份子。
再來是實驗室的每位好夥伴。筠安學長在研究上給我非常多的鼓勵和無限的 支援，真的讓我非常感謝，對數據的分析還有影像處理的問題都是他在支援我。
相處一年多的胤藏學長，在我的研究規劃上有很大的幫忙。很感謝這兩位學長，
不僅優秀而且實力堅強。還有家偉、孟錡、哲瑋、億澤學長、巧瑩、艾伶、慧芬 學姊在研究和實驗上的幫忙，新知、柏融、曉婷等學弟妹一起聚餐和聊天，以及 助理小麥、Sherry、Carrie、民穎、薰迪、滿旗，感謝你們無時無刻的幫忙和協助。
也非常感謝子豪和志昌學長，在動物實驗上給我的建議以及解剖老鼠的幫忙，不 僅讓我更加了解大鼠的神經結構，也讓整體的研究成果有了更進一步的驗證。
最後、是我的好朋友們。我的室友，吳宗穎又稱無蹤影，快三年再一起生活 的時間大概只有一個月，但每次碰面都能聊到天亮，希望學長到德國後，事事順 心，盡快學成歸國。無敵賈克斯，我的同窗好友，在生活上和研究上相互幫忙和 經驗分享，讓我在這個研究所的階段更能有所增進。還有很多好朋友，期待下次 和你們再聚首的日子。
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中文摘要
擴散磁振造影現今在非侵入式醫學影像應用上，有非常重要的研究和貢獻。
而其中的擴散張量造影，使用磁振造影儀器取得一組影像所花費的時間往往相當 地長，因為至少要取得七張影像或者以上的影像。擴散權重影像 (Diffusion Weighted Image, DWI) 的品質容易受到雜訊的影響。要求的訊雜比不能夠太低，不 開擴散梯度影像的訊雜比至少要 40 左右[1]。目前，已經有非常多不同的技術致力 於克服取得 DWI 花費時間太長的問題，像是選取特定編碼方向來取得更好的 DWI 影像或者減少取樣點縮短掃描時間[2, 3]、使用主磁場較高的磁共振造影機器[4, 5]、
使用表面線圈 (surface coil)和高溫導表面線圈降低熱雜訊來提高訊雜比[6]、以及 平行影像技術 (Parallel Imaging)來縮短掃描時間。本研究是在探討寬頻磁振造影 (Wideband Magnetic Resonance Imaging, Wideband MRI) 技術應用於 DTI 上，達到 縮短取得 DTI 所耗費的時間,或者耗費相同的掃描時間來提高 DWI 影像的解析度。
本實驗室所研發的寬頻磁振造影技術，已成功應用在解剖影像、血管磁振造影影 像和功能性磁振造影影像等。
在本論文中，我們探討 Wideband DTI 以及傳統 DTI 在單一方向神經束的差異 性。藉由 DTI 所常用的資訊包括平均擴散系數指標 (Mean Diffusion Index, MD) 和 非等向性強度指標 (Fractional Anisotropic Index, FA)，這兩個指標分別代表水分子 在空間中平均擴散的速率，以及擴散的非等向性。我們運用去離子水 (DT-Water) 和丙酮 (Acetone) 兩種液體以及健康大鼠來驗證 Wideband DTI 在水分子擴散係數 的一致性和神經構造的對比度。應用在大鼠海馬迴以及胼胝體神經纖維結構上，
最後也使用四倍加速的方式取得小鼠脊椎神經和五倍加速的方式取得大鼠脊椎神 經 DWI 影像，並經由 MIP 影像處理，重建出由大鼠脊椎節和脊椎節中間沿伸出來 的坐骨神經，也經由解剖影像的結果對照技術的可行性。藉此來說明 Wideband MRI 在未來醫學臨床應用以及神經相關研究上的潛力。
關鍵字：寬頻磁振造影、核磁共振影像、擴散張量影像
iv
ABSTRACT
Diffusion magnetic resonance imaging, which is benefit for the non-invasive properties and provides the neural fiber information, has become an essential modality.
Diffusion tensor imaging (DTI) costs a long scan time, since at least 7 diffusion weighted images are required. It needs at less 40 of SNR value in null DWI images.
There are a lot of methods to reduce the scan time, such as partial k-space method, higher magnetic field or using surface coil to generate higher SNR, or parallel imaging method. In this research, we are aiming to implement Wideband MRI on DTI, in order to reduce scan time or trade the scan time for higher spatial resolution. Wideband MRI introduced by our lab was used to accelerate the scan time was successful apply in the anatomy scan, MR angiography, and functional MRI.
In this study, we research the difference in single direction neural fiber between conventional and SCWB DTI. In addition, we compare the mean diffusion index (MD), fractional anisotropic index (FA) and the angle variation acquired by Wideband DTI and conventional DTI with DT-Water, Acetone and healthy rat brain. And we utilize SCWB DTI technique to get higher image resolution in rat hippocampus and corpus callosum.
Finally, we successfully complete to accelerate scan time by W=4 SCWB 3D DTI technique with mouse spine from 12 hours to three hours. And we complete to accelerate scan time by W=5 SCWB 3D DTI technique with rat spine from 22.5 hours to 4.5 hours. After MIP processing, we reconstruct the rat sciatica nerves and compare with anatomy images. It shows the capability and potentiality to the clinical application and the brain neural research.
Keyword： Wideband MRI, Diffusion Tensor Imaging, Magnetic Resonance Imaging
v
目錄
口試委員會審定書………....i
誌謝 ... ii
中文摘要 ... iii
ABSTRACT ...iv
圖目錄 ... viii
第 1 章 前言 ... 1
1.1 研究動機 ……….……..1
1.2 研究目的 ………...1
1.3 論文架構 ………...2
第 2 章 文獻探討……..………...4
2.1 擴散磁振造影 ………...4
2.1.1 水分子的擴散 ………...4
2.1.2 擴散張量影像 ………...6
2.2 利用擴散梯度產生擴散張量影像 ……….……..6
2.2.1 擴散梯度 ……….…..6
2.2.2 擴散張量的計算 ……….…..9
2.2.3 擴散因子矩陣(B-matrix)的計算方式 ……….…11
2.2.4 神經纖維追蹤技術的回顧 ……….………15
vi
2.3 寬頻磁振造影 ……….………16
2.3.1 寬頻磁振造影技術 ……….…16
2.3.2 寬頻磁振造影技術應用於擴散張量影像 ……….……19
第 3 章 實驗方法 ... 25
3.1 實驗系統 ……….………25
3.2 單載波寬頻擴散磁振造影 ……….…26
3.2.1 單載波寬頻磁振造影技術提升時間和空間解析度 ……….26
3.2.2 應用在大鼠的海馬迴 ……….27
3.2.3 應用在大鼠的胼胝體 ……….28
3.2.4 應用在小鼠的脊椎神經 ……….…29
3.2.5 應用在大鼠的脊椎神經 ……….30
3.3 資料分析方法 .……….………...31
第 4 章 實驗結果 ... 33
4.1 單載波寬頻磁振造影技術提升時間和空間解析度 .………33
4.2 單載波寬頻磁振造影技術在擴散張量影像的應用 ……….36
4.2.1 應用在大鼠的海馬迴 ……….36
4.2.2 應用在大鼠的胼胝體 ……….…38
4.2.3 應用在小鼠的脊椎神經 ……….40
4.2.4 應用在大鼠的脊椎神經 ……….42
vii
第 5 章 討論 ... 46
5.1 單載波寬頻磁振造影技術提升空間解析度 ………..…………..……...46
5.2 單載波寬頻磁振造影技術在擴散張量影像的應用 ………….….………….46
5.2.1 應用在大鼠的海馬迴 ………..……….…46
5.2.2 應用在大鼠的胼胝體 ……….….……….48
5.2.3 應用在小鼠和大鼠的脊椎神經 ……….….…….…49
5.3 單載波寬頻磁振造影技術在擴散權重影像的訊雜比 ………..……….53
5.4 單載波寬頻磁振造影技術在擴散張量影像的模糊 ………..……….55
第 6 章 結論 ... 60
第 7 章 未來展望 ... 61
參考文獻 ……… 62
viii
圖目錄
圖 2-1 為傳統 spin echo 擴散磁振造影的掃描序列 ... 9
圖 2-2 為 Tau-table，包含計算化簡的結果 ... 12
圖 2-3 (a) q-factor，分別為 qx(u)，qy(u)的計算過程 (b) q-factor 相乘為 qx(u)qy(u)計 算過程 (c) b-factor 的計算過程。 ... 13
圖 2-4 為擴散磁振造影掃描序列中使用的矩形梯度的積分方式。 ... 14
圖 2-5 為 pulse program，計算 b-value 的參考依據。 ... 15
圖 2-5 多載波寬頻磁振造影取得三維膝蓋影像時，會產生黑色的暗帶。………..18
圖 2-7 基於二維自旋回訊的擴散磁振造影掃描序列，分離重疊影像的方式。 ... 18
圖 2-8 為二維單載波寬頻磁振造影技術重建流程示意圖。 ... 18
圖 2-9 為三維單載波寬頻磁振造影技術重建流程示意圖。 ... 19
圖 2-10 基於三維自旋回訊的擴散磁振造影掃描序列，分離重疊影像的方式。….19 圖 2-11 為自製去離子水和丙酮的實驗假體。………23
圖 2-12 為三個不同方向及六個不同 b-value 的擴散權重影像。………...23
圖 2-13 為去離子水和丙酮的訊號衰減曲線圖。……….24
圖 2-14 為去離子水和丙酮在 21.3oC 時，擴散係數比較長條圖。………24
圖 3-1 為硬體系統及所使用的線圈種類和介紹。 ... 25
圖 3-2 此項實驗，切面位置要選擇大鼠鼠腦的海馬迴，對照圖譜位置為 Bregma -4.3 至 -2.3 mm。 ... 27
ix
圖 3-3 此項實驗，切面位置要選擇大鼠鼠腦的海馬迴，對照圖譜位置為 Bregma -4.3
~ -2.3 mm。 ... 27 圖 3-4 為大鼠鼠腦的解剖圖譜對照圖。 ... 28 圖 3-5 此項實驗，主要是選擇大鼠鼠腦，但不包含大鼠嗅球和部分的小腦，對照 圖譜位置為 Bregma -6.0 ~ 1.0 mm。 ... 29 圖 3-6 此項實驗，切面位置要選擇小鼠的脊椎，包含胸椎的 T11~T13、腰椎的 L1~L5 以及薦椎的 S1~S2。 ... 30 圖 3-7 (a) DSI-Studio 軟體 (http://dsi-studio.labsolver.org/) 使用介面和功能簡介。
要先設定全腦範圍的限制數值大小。(b) 接著選擇要分析的重建方法。(c) 根據我 們所需要的條件設定條件和數值。 ... 32 圖 4-1 為七個方向有效 b-value 的長條圖比較結果。 ... 33 圖 4-2 為(a)傳統 DWI (b)SCWB DWI (c)更高 in-plane 解析度 SCWB DWI (d,e)更高 through-plane SCWB DWI 影像，依序分別為( x, y, 0)、( x,-y, 0)、( 0, y, z)、( 0,-y, z)、
( x, 0, z)和(-x, 0, z)等七個不同方向。 ... 34 圖 4-3 為(a)傳統 FA map (b)SCWB FA map (c)更高 in-planar 解析度 SCWB FA map (d)、(e)更高 through-planar SCWB FA map。 ... 35 圖 4-4 為(a)傳統 MD map (b)SCWB MD map (c)更高 in-planar 解析度 SCWB MD map (d)、(e)更高 through-planar 解析度 SCWB MD map。 ... 35 圖 4-5 為大鼠鼠腦的(a)傳統 神經纖維追蹤圖 (b)SCWB 神經纖維追蹤圖 (c)更高
x
in-planar 解析度 SCWB 神經纖維追蹤圖 (d)、(e)更高 through-planar SCWB 神經 纖維追蹤圖。 ... 35 圖 4-6 (a)為 FA 指標長條圖比較的結果 (b)為 MD 指標長條圖比較的結果。 ... 36 圖 4-7 (a)(c)(e)分別為 SCWB 較高解析度 DWI 影像、FA Map 和神經追蹤圖，
(b)(d)(f)分別為傳統低解析度 DWI 影像、FA Map 和神經纖維追蹤圖。 ... 37 圖 4-8 (a)為 FA 指標比較長條圖 (b)為 MD 指標比較長條圖。 ... 38 圖 4-9 為大鼠胼胝體使用 (a) SCWB 高解析度 DTI 和 (b)傳統低解析度 DTI 的 3D 神經追蹤重建的結果，分別從不同的視角呈現。 ... 39 圖 4-10 為(a) SCWB 3D DTI 和 (b)傳統低解析度 3D DTI 神經追蹤重建的結果，由 上而下的俯視圖。 ... 40 圖 4-11 為大鼠鼠腦彩色定量圖的比較結果。………40 圖 4-12 左半部的圖為 SCWB 3D (A)Null DWI (B) MD Map (C)FA Map。右半部的 圖為傳統 2D (D)Null DWI, (E) MD Map 和(F)FA Map。 ... 41 圖 4-13 (a)為小鼠脊椎解剖參考影像，分別從小鼠腰椎 L1~L5。對照參考影像，(b) 為 W=4 SCWB 3D Null DWI 影像放大小鼠脊椎的部分影像，可以比對出腰椎的位 置。(c)為小鼠脊椎神經纖維重建的結果。 ... 42 圖 4-14 為 W=5 SCWB 3D (a) null DWI 影像 (b)擴散梯度沿著(1, 1, 0)方向的 DWI 影像。 ... 43 圖 4-15 (a)為沿著(1,1,0)和(1,-1,0)方向的 DWI 影像 (b)為增加 Mask 去除周圍雜訊
xi
後，在經由 MIP 影像處理之後的結果。 ... 44 圖 4-16 (a)為 SCWB 3D DWI MIP 影像(b)為解剖影像對照比較的結果。能夠對照 出左右兩側的坐骨神經以及 L4 和 L5 延伸出來的脊椎神經，但 L6 脊椎神經相對的 較小條，影像上也較不明顯。………..44 圖 4-17 (a)為 SCWB 3D DWI MIP 影像 (b)為(a)框選位置放大選轉後的 MIP 影像的 結果 (c)為解剖影像的結果，箭頭指的地方即為在大鼠薦椎 S1 兩側的環狀脊椎神 經結構。………..45 圖 4-18 (a)為 SCWB 3D DWI MIP 影像側視圖 (b)為(a)框選放大旋轉後的 MIP 影像 結果 (c)為解剖影像的結果 (d)為解剖影像掀開齒狀韌帶的結果。……….45 圖 5-1 (a)為傳統高解析度 Null DWI 影像 (b)為傳統高解析度 FA Map (c)為傳統高 解析度神經纖維追蹤圖。……….……….48 圖 5-2 為比較大鼠海馬迴相同解析度的 SCWB DTI 和傳統 DTI 的結果。……….48 圖 5-3 為小鼠脊椎神經重建的結果。……….51 圖 5-4 為不同單一擴散梯度方向 DWI 影像經由 MIP 處理的結果。………..51 圖 5-5 為兩個同時開啟的不同擴散梯度方向 DWI 影像經由 MIP 處理的結果。...52 圖 5-6 為目前使用 SCWB 3D DWI MIP 結果，不容易看出來的微小神經結構。….52 圖 5-7 為大鼠脊椎的 Null DWI Sagittal 切面圖。………53 圖 5-8 為大鼠脊椎的 DWI、MD 和 FA 定量圖的 Axial 切面圖。………..53 圖 5-9 將四個通道的 FID 經由不同斜率的 mask 來模擬加速的影像。………57
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圖 5-10 經由不同斜率的 Mask 模擬出不同模糊程度的 Null DWI 和 FA Map。……..56 圖 5-11 經由不同斜率的 Mask 模擬出不同模糊程度的 MD 和 Track Map。…….…57 圖 5-12 不同模糊程度的角度差異標準差的趨勢圖。……….…………57 圖 5-13 減少相位的變化，就能夠減少影像的模糊。………...………...58
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第 1 章 前言
1.1 研究動機
近年來，MRI 相關技術已逐漸成熟。由於穩定性高，且非侵入式診察方法，
逐漸廣為臨床診斷所使用。目前有非常多磁振造影技術應用在臨床上，例如磁振 血管造影 (Magnetic Resonance Angiography, MRA)、擴散磁振造影 (Diffusion MRI)、磁振頻譜技術 (Magnetic Resonance Spectrum, MRS)、以及人體軟組織(韌帶、
大腦灰白質)的結構掃描。在擴散磁振造影之中，主要為：第一類是神經疾病的診 察，像失智症、老年退化、阿茲海默症、腦中風及精神疾病狀況之診療 [7, 8]，已 經能夠利用磁振擴散影像，來判斷或者定期追蹤；然而，需要擴散磁振造影技術 來達到更準確的神經走向是建立在不開擴散梯度的擴散權重影像訊雜比在 40 以上，
因此伴隨而來的最大問題是取得影像的過程中過於耗時。
本實驗室所研發的寬頻磁振造影技術 (Wideband Magnetic Resonance Imaging, Wideband MRI)是屬於改變序列的作法而且不用添加額外的硬體設施，可以同時取 得影像中不同空間的訊息，因此可以用來加速掃描。目前寬頻磁振造影在一般解 剖影像上，已可穩定加速 2-8 倍。但對不同掃描的位置以及不同的參數仍有需要考 量的因素，在第二章節將有更多的介紹。本論文的研究動機是希望能夠使用寬頻 磁振造影技術來達到提升影像空間解析度，進而能夠在一致的掃瞄時間下獲得更 多影像細節和資訊。
1.2 研究目的
本論文的研究目的分成三個部分。第一部分，藉由正常大鼠鼠腦模型來說明 單載波寬頻磁振造影技術在擴散張量影像的實際效益，能夠提高同一平面和穿透 平面影像的解析度。第二部分，藉由量測去離子水和丙酮兩種純溶液的擴散係數，
來說明單載波寬頻磁振造影技術增加分離梯度後並不會影響擴散係數。第三部分，
說明單載波寬頻磁振造影技術實際在擴散張量影像的三個應用。第一個應用，我
2
們使用健康大鼠為模型，並觀測海馬迴的神經纖維追蹤圖(Track map)。在相同的 掃描時間下，二維單載波寬頻磁振造影技術可以提高影像解析度，來改善大鼠海 馬迴擴散張量影像的結果。第二個應用，我們使用健康大鼠為模型，並觀測胼胝 體的三維神經纖維追蹤重建圖(3D nerve fiber tractography)，在相同的掃描時間下，
三維單載波寬頻磁振造影技術可以提高影像解析度，來提升大鼠胼胝體的三維神 經纖維重建。第三個應用，我們使用活體小鼠和大鼠為模型並觀測脊椎神經的擴 散張量相關定量圖以及經由 MIP 處理得到的影像，克服傳統三維掃描時間耗時太 久而無法應用於脊椎的限制。
1.3 論文架構
本論文共分七章。
第一章為前言，概述有關擴散磁振造影和寬頻磁振造影的簡介。描述目前臨 床上使用擴散張量造影技術，在取得影像時過於費時是主要動機。並說明寬頻磁 振造影技術能應用在擴散張量影像來減少掃描時間或者增加影像空間解析度來獲 得更多的神經纖維資訊之目的。
第二章為文獻回顧，分成三部分介紹。一、擴散磁振造影的基本原理；二、
利用擴散梯度產生擴散張量影像；三、寬頻磁振造影的基本原理以及如何將寬頻 磁振造影技術應用到擴散磁振造影上的論述。
第三章為實驗方法，內容包括一、本論文所使用的 MRI 掃描系統及硬體設施；
二、寬頻磁振造影技術的實驗流程與架設；三、量測液體擴散係數的實驗流程與 架設；四、說明實驗流程，影像重建和資料分析方法。
第四章為實驗結果，內容包括一、單載波寬頻磁振造影技術提高空間解析度 的結果；二、量測液體擴散係數的實驗結果；三、應用在大鼠海馬迴的結果；四、
應用在大鼠胼胝體的結果；五、應用在小鼠和大鼠脊椎神經的結果。
第五章為討論，內容包括一、討論單載波寬頻磁振造影技術提高空間解析度
3
的實驗結果；二、討論量測液體擴散係數的實驗結果；三、討論應用在大鼠海馬 迴的結果；四、討論應用在大鼠胼胝體的結果；五、討論應用在小鼠和大鼠脊椎 神經的結果；六、討論單載波寬頻磁振造影技術在影像模糊的模擬結果。
第六章為結論，綜合以上各項實驗結果和討論，不僅影像訊雜比的一致性、
擴散係數和模擬結果都沒有明顯差異。並說明單載波寬頻磁振造影技術應用在擴 散張量影像上的可行性，但還是需要更進階的去模糊技術來減少模糊的影響。
第七章為未來展望，以本研究的研究過程和結論，來探討單載波寬頻振造影 技術在未來的改進與發展的方向，加速後影像的模糊是需要克服。但在未來如果 能夠提升更高影像解析度或者更高的加速倍率，寬頻磁振造影技術將會是新世代 磁振造影技術。
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第 2 章 文獻探討
2.1 擴散磁振造影
2.1.1 水分子的擴散
水分子的擴散可通稱為布朗運動 (Brownian motion) [23]，主要是因為水分子 中的能量相互作用以致於分子產生隨機擴散運動。由過去的文獻我們可以知道，
有三種測量方法用來觀測水分子的擴散，依序是放射活性示蹤劑 (radioactive tracer measurement)、中子散射光譜 (neuron scattering) 以及脈衝梯度核磁共振 (pulse gradient NMR)，而目前脈衝梯度磁振造影技術已經可以在臨床上做應用[62, 63]。
放射活性示蹤劑和中子散射光譜，雖然可以應用在生物系統研究上，但屬於侵入 式方法，所以無法實用在人體研究上。所在這個前提之下，磁振造影技術便擁有 最佳的優點。
磁振造影主要是利用水分子作為追蹤劑，可用來量測的擴散長度，等級範圍 由幾百埃至幾百微米。這個偵測範圍剛好是用於生物體組織的尺寸。換句話說，
擴散磁振造影可針對不同組織中水分子不同的擴散程度的特性，來取得不同權重 對比的擴散影像。同時，生物體內的擴散作用，會與較大的巨分子比如細胞膜以 及細胞纖維產生碰撞、交互作用等複雜的現象，用擴散磁振造影的技術就能有效 觀察出在此之間不同訊號強度的變化。因此擴散磁振造影能夠用來研究微細的生 物體構造，像神經纖維，腫瘤等。
最早在西元 1950 年，Hahn et al.發現了磁振原理的訊號衰減和水分子擴散有非 常大的相關性 [24]。在西元 1954 年，Carr et al.接續了相同的擴散基本概念，使用 多重回訊(multi-echo)的方式來減少水分子擴散的影響 [25]。西元 1956 年，磁流的 方式被 Torrey et al.證明出來以後，做法差異主要在 Bloch 等式中多加了擴散項，
推導出磁振訊號的衰減和擴散作用隨時間變化的關係式[15]。在西元 1964 年，
Stejskal 和 Tanner et al.利用了雙極性脈衝梯度自旋序列(biopolar pulsed gradient spin echo sequence)來量測水分子擴散現象，簡稱為 PGSE 序列，詳細地推論出磁振訊
5
號衰減的理論概念[27]。
到了 1980 年代的中期，大部分擴散磁振造影的原理才開始陸陸續續提出，主 要是結合擴散磁振造影技術和 PGSE 序列測量水分子擴散的相關概念 [28, 29]。在 1986 年，Le Bihan et al.希望擴散磁振造影技術可以應用於臨床醫學的研究，認為 水分子在毛細管中會受到擴散及灌流的影響，會對自旋回訊的磁振造影訊號衰減。
這個研究探討提升了磁振造影能實際應用在臨床病症診斷 [30]。1990 年代初期，
Moseley et al.也使用擴散磁振造影檢查貓大腦的局部血塊，這是擴散磁振造影應用 最常提出的實際例子，認為大腦腦區有局部缺血將會導致磁振訊號衰減的效果，
更能早期診斷出中風病患的徵兆，達到及時治療的效果 [31]。DTI 在同一方向的 纖維，可明確的透過第一特徵向量來表示神經走向。但在交錯複雜的神經纖維就 無法使用 DTI 來準確地追蹤神經走向。Hagmann et al.[42] 利用機率密度函數的概 念來重建出交錯的神經走向。Tuch et al.[43] 和 Wedeen et al.[44] 分別使用高角度 解析度擴散影像 (High Angular Resolution Diffusion Imaging，HARDI) [20]，透過 不同強度和方向變化的擴散梯度以及 Grid 或者 Shell 的取樣模式來處理交錯複雜的 神經走向。Wedeen et al.[44] 提出了擴散頻譜影像 (Diffusion Spectrum Image, DSI)，
使用 Shell 的取樣模式，將水分子的訊號和機率密度函數經過傅立葉轉換以後，就 能將每個像素用方向密度函數 (Orientational Density Function, ODF) 的方式來表 示交錯神經細節的方向。在 Tuch et al.[19] 是提到 Q-Ball 重建技術 (Q-Ball Image, QBI)，使用 Shell 的取樣模式，經由內插和 RBF (Radial Basis Function) 的處理，
在經過 FRT 轉換成為 ODF，最後經由正規化處理之後，就能將每個像素用 ODF 的方式來表示交錯神經細節的方向。目前已經有很多種不同的 HARDI 重建方式，
都可以有效解決神經交錯的神經走向，但減少掃描時間和提高影像訊雜比也是非 常重要的。
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2.1.2 擴散張量影像
水分子在三維空間裡頭做可以自由的隨機擴散運動，但在細胞組織中，水分 子擴散路徑受到細胞組織的阻礙而無法自由擴散運動。例如神經纖維、障礙物的 限制將導致水分子做非等向性的擴散現象。過去使用脈衝梯度磁場來取得擴散權 重影像，只能觀測到與擴散梯度磁場一樣方向的擴散狀況。換句話說，使用不同 方向的擴散梯度，就能夠觀測出水分子在非等向性組織裡頭的擴散方向。最早非 等向性的研究可以追溯到 1976 年，Cleveland et al.第一個提出有關骨骼肌組織研究 [32]，隨後有脊椎、大腦白質、人類嬰兒大腦等相關研究陸續被驗證。也因為水分 子的擴散運動在沿著神經纖維方向會比垂直神經纖維的方向快很多倍，Douek et al.
在 1991 年的時候以彩色編碼的方式代表大腦白質纖維的方向 [33]。在 1993 年的 時候，由 Basser P. J. et al.的推論得知擴散張量的基礎理論，並且推導出擴散非等 向性的概念，這個技術統稱為擴散張量造影[14, 34]。
擴散張量造影技術主要應用是神經纖維追蹤，其假設擴散張量的第一特徵向 量就是水分子擴散最顯著的方向，可代表神經纖維束的方向。DTI 對應到神經纖維 追蹤方向的精確度和限制性目前有非常多的討論，重建神經纖維追蹤分析的過程，
在擴散張量造影中會因為某些限制的因素，像 MRI 本身的雜訊、渦電流假影、DTI 的編碼取樣方式等等因素，往往會影響到擴散張量結果和量測，所以有可能導致 神經纖維追蹤重建的誤差。
2.2 利用擴散梯度產生擴散張量影像
2.2.1 擴散梯度
本節探討脈衝梯度磁旋回訊造影(Pulse Gradient Spin Echo NMR, PGSE NMR) 方式。NMR 信號為大量磁旋所組合，而後觀察的結果，所以我們用一種組合平均 的觀點來敘述整個 NMR 的擴散現象。分子擴散在化學以及生物系統中是最基本的 一種傳輸方式，脈衝梯度磁振造影更是研究擴散現象的最佳工具，應用在擴散磁
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振造影上更可以讓我們對組織細胞的尺寸、方向性等各種資訊有更多的了解。由 於需要的資訊都可以由活體的磁振造影實驗中取得，這在早期傳統醫學研究的領 域是無法達成的。也因為擴散磁振造影技術的發展，許多大腦神經的疾病都可以 獲得更進多的解釋及治療，不管是在神經科學研究或者臨床應用上，都扮演了重 要的角色。
擴散主要是由於熱能量擾動而產生的隨機運動，我們亦稱為布朗運動。一般 而言，分子 i 的運動可以被時間相關的距離函數 ri(t)描述，這個函數可以隨著不同 的分子而變動，必須用一些統計的觀念去描述。我們定義水分子在 t 時間內由 r 擴 散至 r’得條件機率為𝑃𝑠(𝑟⃑|𝑟⃑′, 𝑡)，這是一個擴散機率的微觀描述。另外我們可以在 定義一個總機率，
φ(𝑟⃑′, 𝑡) = ∫ 𝜑(𝑟⃑′, 0)𝑃𝑠(𝑟⃑|𝑡)𝑑𝑟⃑
其中，φ(𝑟⃑′, 𝑡)為在 t 時間位於 r’位置可以找到粒子的機率，而φ(𝑟⃑′, 0)即為粒子的 密度ρ(𝑟⃑)。
利用 Fick’s law，說明了粒子的流束(flux, 單位時間及面積內)是和粒子的濃度 梯度成正比。對於自擴散(self-diffusion)的觀點來說，缺少淨濃度梯度，由初始條 件𝑃𝑠(𝑟⃑|𝑟⃑′, 𝑡) = δ(𝑟⃑′− 𝑟⃑)，我們可以得到J = −D∇′𝑃𝑠，其中 J 為條件機 率 流束 (conditional probability flux)，因為總條件機率是守恆的，我們可以獲得 Fick’s second law，∂𝑃𝜕𝑡𝑠= 𝐷∇′2𝑃𝑠，其中 D 為分子自擴散係數(molecular self-diffusion coefficient)。
當受到非限制性自擴散時，即當𝑟′趨近於無限大時，𝑃𝑠趨近為零。我們可以得到 𝑃𝑠(𝑟⃑|𝑟⃑, 𝑡) = (4𝜋𝐷⃑⃑⃑𝑡)−32𝑒{−(𝑟⃑−𝑟⃑′)2/4𝐷⃑⃑⃑𝑡}。我們可以發現到𝑃𝑠只與淨位移，也就是與 R = r − r′有關，與起始位置並無關。所以應用 PGSE NMR 觀察分子擴散運動的空 間等級可以到達組織的層次，可以用來觀察有組織性的結構，像是晶體以及生物 體內的組織。對自旋回訊而言，在假設脈衝梯度時間遠小於擴散時間的前提之下，
也就是說擴散梯度開啟時間遠小於擴散梯度間格時間(δ ≪ ∆)。脈衝梯度 g 將產生 相 位 的 變 化 ， 在 位 置 r 的 磁 旋 ， 可 以 得 到 相 位 變 化γδgr ， 其 中 γ 是 旋 磁 比
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(Gyromagnetic ratio)。
而在經由擴散時間Δ之後，磁旋會慢慢經由位置 r 擴散一直到位置 r’，將會得 到一個淨相位移γδgr′。磁旋出現在Δ時間內經由位置 r 一直到位置 r’的機率，用 P𝑠(𝑟|𝑟′, ∆) 直 接 乘 上 磁 旋 密 度 ρ (𝑟) 來 表 示 。 得 到 回 訊 信 號 E(g) ， E(g) = ∫ ∫ 𝜌(𝑟⃑)𝑃𝑠(𝑟⃑|𝑟⃑, 𝛥)𝑒𝑥𝑝[𝑖𝛾𝛿𝑔 ∗ (𝑟⃑ − 𝑟⃑′)]𝑑𝑟⃑′ 𝑑𝑟⃑，可以對應得知，擴散回訊信號 E(g) 就 是P𝑠(𝑅, ∆) 經 由 傅 立 葉 轉 換 的 關 係 ， 即 E(𝑔) = 𝑒𝑥𝑝[−𝛾2𝛿2𝑔𝑇𝐷𝑔∆] = 𝑒𝑥𝑝[−4𝜋2𝑘𝑇𝐷𝑘∆]，在這之中，k = (1/2𝜋)𝛾𝛿𝑔。
最後可以得知，擴散運動導致信號衰減的現象是可以憑藉擴散梯度強度的比 例改變，就可由A(𝑇𝐸)/𝐴(0)這個關係式表示。
如果脈衝梯度是一個短暫的脈衝，相當短的時間，分子擴散時間δ可以被忽 略。但是，如果因為對非理想的分子擴散時間δ來說，就需要考慮磁化的相位移，
可以用exp[𝑖2𝜋𝑘(𝑡)𝑟] 這個式子來取代 exp[𝑖𝛾𝛿𝑔𝑟]，所以回訊訊號可以被替換為 E(𝑔) = 𝑒𝑥𝑝 [− ∫ 4𝜋2𝑘(𝑡)𝑇𝐷𝑘(𝑡)𝑑𝑡
∆ 0
]
也就是說，所有改變的磁化導致的擴散衰減現象。因此，等向性介質的回訊訊號 就可以寫成
E(𝑔) = 𝑒𝑥𝑝[𝐷(−𝛾2𝛿2𝑔𝑇𝑔∆)] = 𝑒𝑥𝑝 [−(𝛾𝑔𝛿)2(∆ −𝛿
3) 𝐷] = 𝑒𝑥𝑝[−𝑏𝐷]
從公式就可以得知，D 是介質的擴散係數，b 值為擴散因子，b = (𝛾𝑔𝛿)2(∆ −𝛿3) 控制擴散梯度的開啟關閉就可用來量測擴散現象，使用不同的梯度方向與不 同的開啟時間還有梯度強度，這樣即可觀察到不同擴散的程度以及方向的擴散衰 減效果。
圖[2-1] 為傳統擴散磁振造影的掃描序列，至今仍引領大腦神經科學和醫學臨 床應用研究不斷地向前邁進。
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圖[2-1]為傳統 spin echo 擴散磁振造影的掃描序列，分別為 90 度和 180 度射頻脈衝 所開啟的梯度、編碼梯度和擴散梯度。
2.2.2 擴散張量的計算
在 1994 年，Basser et. al.推出擴散張量磁振造影的研究技術，是為了量測出神 經纖維中水分子在生物組織中的方向性。這個技術是運用取得擴散張量磁振造影 的影像，接著將每個像素中水分子的有效擴散張量計算出來，即可在每個像素中 計算出擴散張量的三個特徵值和對應的特徵向量。得到擴散橢圓的三個互相垂直 的主軸，將三軸中的最長軸定義為水分子在神經纖維中擴散的主要方向，至少需 要六個不同擴散梯度的方向，對應到六張不同方向的擴散權重影像。現今也有不 少研究應用更多不同的擴散梯度方向，更多的擴散梯度方向將能夠重建出所要的 擴散張量影像。這些不同方向的擴散影像必須再加上一張沒有開啟任何擴散梯度 的影像，即可有效解出擴散張量矩陣。由先前的回訊訊號公式結果可以得到
E(𝑔) = 𝑒𝑥𝑝[−𝛾2𝛿2𝑔𝑇𝐷𝑔∆] = 𝑒𝑥𝑝[−4𝜋2𝑘𝑇𝐷𝑘∆]
接著可以改寫為
ln[𝐴(𝑇𝐸)/𝐴(0)] = −4𝜋2𝑘𝑇𝐷𝑘∆= −𝑏𝑇𝑑
d 為求得的有效擴散張量 Dij 中的六個元素，而d = {𝐷11, 𝐷22, 𝐷33, 𝐷12, 𝐷13, 𝐷23}，可 組成擴散矩陣(3x3)。b 為擴散因子矩陣4𝜋2∆{𝑘𝑥𝑘𝑥, 𝑘𝑦𝑘𝑦, 𝑘𝑧𝑘𝑧, 𝑘𝑥𝑘𝑦, 𝑘𝑥𝑘𝑧, 𝑘𝑦𝑘𝑧}，其
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中k𝑖 = (2𝜋1) 𝛾𝛿𝑔𝑖，𝑔𝑖為在直角坐標系中的梯度磁場分量，i = x, y, z。不同方向的擴 散 梯 度 磁 場 得 到 六 組 不 同 方 向 且 不 同 訊 號 衰 減 程 度 的 擴 散 影 像 (a = {𝑎1, 𝑎2, 𝑎3, 𝑎4, 𝑎5, 𝑎6})對應於六組不同方向的 b-vector (𝑏𝑛, 𝑛 = 1~6)，b-vector 可從 b-matrix 得知，再由 a 以及 bn 來求得擴散矩陣 d 的解，可以得到
d = {𝑏1𝑇, 𝑏2𝑇, 𝑏3𝑇, 𝑏4𝑇, 𝑏5𝑇, 𝑏6𝑇}−1𝑎
從上式即可得到六個 d 元素重組成為一個對稱擴散矩陣 D，對應特徵方程式的解 到在每個像素中的擴散張量模型上，可直接對應於整張影像中的每個像素運算，
由運算結果可看出每個像素裡頭水分子擴散的主要方向。
最常使用的量化指標有兩個，分別是平均擴散係數和擴散非等向性強度指標，
各別表示的是水分子的平均擴散速率和在空間中的擴散非等向性。而這兩個量化 指標皆可由擴散張量所計算出的特徵值衍生組合公式做計算，同樣也必須滿足水 分子擴散的物理意義。現在假設三個特徵值分別為𝜆1、𝜆2、𝜆3，(𝜆1 > 𝜆2 > 𝜆3)。
Mean Diffusion coefficient 為這三個特徵值的平均值，分別是對應到水分子擴散往 三個主要方向的平均擴散係數，也就是代表著平均的擴散速率，公式為
MD =𝜆1+𝜆32+𝜆3 = 〈𝜆〉…………...………公式(1) 擴散非等向性可以定義為擴散橢圓偏離球體的大小程度，以三個特徵值作為考量，
可以得到公式為
FA = √3((𝜆1−〈𝜆〉)22(𝜆+(𝜆2−〈𝜆〉)2+(𝜆3−〈𝜆〉)2)
12+𝜆22+𝜆32) ………..公式(2) 當三個特徵值相同時，FA 最小為 0，相反地，當最大之特徵值為 1，其餘兩個特 徵值為 0 時，就能得到擴散非等向性最大值為 1。從 FA 指標定義偏離正球體的比 例大小，藉由這個指標代表在每個像素中水分子往三個主軸方向擴散的比例，當 神經纖維整體方向接近一致的方向。所以當 FA 數值較大的話，即代表有較大的擴 散非等向性，相反的，FA 數值較小的話，即代表較小的擴散非等向性[36, 37]。
通常我們會再計算出每個像素中的差異角度，如下列公式為
𝜃 = 𝑐𝑜𝑠−1(|𝑣1∙ 𝑣2|) ∙ 𝑠𝑖𝑔𝑛((𝑣1× 𝑣2) ∙ 𝑒3)………..…..公式(3)
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𝑣1、𝑣2為兩個像素的第一特徵值，𝑒3為空間中的單位法向量。就能夠算出每個像素 中的角度差異和角度差異的標準差。
2.2.3 擴散因子矩陣(B-matrix)的計算方式
這個部分主要介紹本研究中所參考運算 b-matrix 的計算方式[38-40]，並實際 從掃描序列圖中計算出 b-matrix 的每個元素。在 2.1 節說明了 B-factor 計算的一般 式，而本節將說明 B-matrix 中的每個元素 bxx、byy、bzz、bxy、bxz 和 byz 的公式。
首先，圖[2-3] (a)顯示 G、q 的波形，將擴散梯度 Gx(t)，Gy(t)對時間積分後，分別 可以得到 qx(u)，qy(u)；圖[2-3] (b)顯示在相同的時間區間裡，將 q-factor 相乘可以 得到 qx(u)qy(u)；最後在圖[2-3] (c)說明在將 q-factor 乘積在積分，就可以得到 B-factor。
圖[2-4] 說明對矩形梯度積分得到 F-factor。其中 Gi包含 Gx， Gy， Gz三個方向的 梯度，將 Gi積分可以得到 Fi，f 為在 1
2∗ TE 時 f-factor，根據擴散訊號衰減的公式 (4)：
ln (𝑆𝑆
0) = −𝛾2∗ ∫ [𝐹(𝑡) − 2 ∗ 𝑎(𝑡) ∗ 𝑓] ∗ 𝐷 ∗ [𝐹(𝑡) − 2 ∗ 𝑎(𝑡) ∗ 𝑓]0𝑇𝐸 𝑇∗ 𝑑𝑡…...公式(4) γ 為磁旋比，TE 是 echo time。在 t < 12∗ TE的時候，a(𝑡) = 0；在 t >12∗ TE的時 候，a(𝑡) = 1。D 為擴散係數，b 即為下列公式 (5)：
𝑏 = −𝛾2∗ 0𝑇𝐸[𝐹(𝑡) − 2 ∗ 𝑎(𝑡) ∗ 𝑓]𝑇∗ [𝐹(𝑡) − 2 ∗ 𝑎(𝑡) ∗ 𝑓] ∗ 𝑑𝑡……….公式(5) 對 spin echo 來說，矩形梯度所產生的 b 為下列
b = 𝛾2∗ 𝐺𝑖 ∗ 𝐺𝑗∗ 𝛿2∗ (∆ −13∗ 𝛿) ………...公式(6) 圖[2-1] 說明我們所使用的擴散掃描序列，包含時間點、時間區間和所有開啟的梯 度。由一維方向推廣到三維方向，B-matrix 的所有元素可用公式 (7) 來表示。經 由化簡以後，可以整理出 Tau-table 如圖[2-2]。最後將全部的梯度強度和𝜏𝑖𝑗值帶入 公式 (7)，即可以得到 B-matrix 的六個元素，如最後面所示的公式 (8) ~ (13)。
按照上述的 b-value 計算概念，在西元 1994 年，Mattiello et al. 詳細地推導出
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B-matrix 中每個元素的計算通式為 bij，以及代入每個τij，就能把每個元素計算出 來。而在 1990 年，Neeman et al. 以初步的推算出 b-value 的化簡公式並量測液體 的擴散係數[41]。本論文會先從 pulse program 裡頭如圖[2-5] 讀取每段不同的時間 區間，先不考慮每個梯度的強度大小，所以同時將 Gij設定為預設值 1，帶入公式 (7)後即可求得τ。tij可計算求得數值。再從每筆掃描影像資料中的參數資料 method 和 acqp 檔案裡頭讀取不同梯度所開啟的梯度強度百分比並乘上系統梯度強度的最 大值 67.7 G/cm，即為每個梯度的強度大小。最後將τ和每個 Gij梯度強度都帶入，
就可以算出 B-matrix 的六個元素，如公式(7)：
…公式(7)
圖[2-2] Tau-table，其中包含了所有𝜏𝑖𝑗值、五個Δ和七個δ計算化簡的結果。
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圖[2-3] (a)將擴散梯度 Gx(t)，Gy(t)對時間積分可以得到 q-factor，分別為 qx(u)、qy(u)。
(b)再將相同時間區間的 q-factor 相乘為 qx(u)qy(u)。(c)最後，再將每段時間區間的 q-factor 乘積做積分，即可得到 b-factor。
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圖[2-4]為擴散磁振造影掃描序列中使用的矩形梯度，Gi為沿著第 i 個方向的梯度強 度，Fi為沿著第 i 個方向的梯度積分。
B-matrix 六個元素的計算公式 (8) ~ (13) 如下：
brr = 𝛾2∗ (𝐺𝑑𝑟2∗ 𝜏33+ 2 ∗ 𝐺𝑑𝑟 ∗ 𝐺𝑟𝑠𝑝𝑜 ∗ 𝜏34+ 𝐺𝑟𝑠𝑝𝑜2∗ 𝜏44+ 𝐺𝑟𝑑𝑝2 ∗ 𝜏66+ 𝐺𝑟𝑜2∗ 𝜏77+ 2 ∗ 𝐺𝑟𝑜 ∗ 𝐺𝑟𝑑𝑝 ∗ 𝜏67) ………公式(8) bpp = 𝛾2∗ (𝐺𝑑𝑝2∗ 𝜏33+ 𝐺𝑝𝑠𝑝𝑜2∗ 𝜏44+ 2 ∗ 𝐺𝑑𝑝 ∗ 𝐺𝑝𝑠𝑝𝑜 ∗ 𝜏34+ 𝐺𝑝𝑒2∗ 𝜏66) … 公式(9)
b = 𝑟2∗ (𝐺𝑠 2 ∗ (𝜏11+12∗ 𝜏15+14∗ 𝜏55) + 2 ∗ 𝐺𝑠 ∗ 𝐺𝑠𝑟𝑓 ∗ (𝜏12+12∗ 𝜏25) + 2 ∗
𝐺𝑠 ∗ 𝐺𝑑𝑠 ∗ (𝜏13+12∗ 𝜏35) + 𝐺𝑠𝑟𝑓2 ∗ 𝜏22+ 2 ∗ 𝐺𝑑𝑠 ∗ 𝐺𝑠𝑟𝑓 ∗ 𝜏23+ 𝐺𝑑𝑠2∗ 𝜏33+ 2 ∗ 𝐺𝑠 ∗ 𝐺𝑠𝑠𝑝𝑜 ∗ 𝜏14+ 2 ∗ 𝐺𝑠𝑟𝑓 ∗ 𝐺𝑠𝑠𝑝𝑜 ∗ 𝜏24+ 2 ∗ 𝐺𝑑𝑠 ∗ 𝐺𝑠𝑠𝑝𝑜 ∗ 𝜏34+ 𝐺𝑠𝑠𝑝𝑜2 ∗ 𝜏44+ 2 ∗ 𝐺𝑠𝑠𝑝𝑜 ∗12∗ 𝐺𝑠 ∗ 𝜏45) ………公式(10) brp = 𝛾2∗ (𝐺𝑑𝑟 ∗ 𝐺𝑑𝑝 ∗ 𝜏33+ 𝐺𝑑𝑟 ∗ 𝐺𝑝𝑠𝑝𝑜 ∗ 𝜏34+ 𝐺𝑟𝑠𝑝𝑜 ∗ 𝐺𝑑𝑝 ∗ 𝜏34+ 𝐺𝑟𝑠𝑝𝑜 ∗ 𝐺𝑝𝑠𝑝𝑜 ∗ 𝜏44+ 𝐺𝑟𝑑𝑝 ∗ 𝐺𝑝𝑒 ∗ 𝜏66+ 𝐺𝑟𝑜 ∗ 𝐺𝑝𝑒 ∗ 𝜏67) ………...公式(11) br = 𝛾2∗ (𝐺𝑠 ∗ 𝐺𝑟𝑑𝑝 ∗ (𝜏16+12∗ 𝜏56) + 𝐺𝑠 ∗ 𝐺𝑑𝑟 ∗ (𝜏13+12∗ 𝜏35) + 𝐺𝑟𝑜 ∗ 𝐺𝑠 ∗ 𝜏17+ 𝐺𝑠𝑟𝑓 ∗ 𝐺𝑟𝑑𝑝 ∗ 𝜏26+ 𝐺𝑑𝑟 ∗ 𝐺𝑠𝑟𝑓 ∗ 𝜏23+ 𝐺𝑑𝑠 ∗ 𝐺𝑟𝑑𝑝 ∗ 𝜏36+ 𝐺𝑟𝑜 ∗ 𝐺𝑠𝑟𝑓 ∗ 𝜏27+ 𝐺𝑑𝑠 ∗ 𝐺𝑑𝑟 ∗ 𝜏33+ 𝐺𝑟𝑜 ∗ 𝐺𝑑𝑠 ∗ 𝜏37+12∗ 𝐺𝑠 ∗ 𝐺𝑟𝑜 ∗ 𝜏57+ 𝐺𝑠 ∗ 𝐺𝑟𝑠𝑝𝑜 ∗ 𝜏14+
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𝐺𝑠𝑟𝑓 ∗ 𝐺𝑟𝑠𝑝𝑜 ∗ 𝜏24∗ +𝐺𝑑𝑠 ∗ 𝐺𝑟𝑠𝑝𝑜 ∗ 𝜏34+ 𝐺𝑠𝑠𝑝𝑜 ∗ 𝐺𝑟𝑠𝑝𝑜 ∗ 𝜏44+12∗ 𝐺𝑠 ∗ 𝐺𝑟𝑠𝑝𝑜 ∗ 𝜏45) ……….公式(12)
bp = 𝛾2∗ (𝐺𝑠 ∗ 𝐺𝑝𝑒 ∗ (𝜏16+12∗ 𝜏56) + 𝐺𝑠 ∗ 𝐺𝑑𝑝 ∗ (𝜏13+12∗ 𝜏35) + 𝐺𝑠𝑟𝑓 ∗ 𝐺𝑝𝑒 ∗ 𝜏26+ 𝐺𝑑𝑠 ∗ 𝐺𝑝𝑒 ∗ 𝜏36+ 𝐺𝑑𝑝 ∗ 𝐺𝑠𝑟𝑓 ∗ 𝜏23+ 𝐺𝑑𝑠 ∗ 𝐺𝑑𝑝 ∗ 𝜏33+ 𝐺𝑠 ∗ 𝐺𝑝𝑠𝑝𝑜 ∗ 𝜏14+ 𝐺𝑠𝑟𝑓 ∗ 𝐺𝑝𝑠𝑝𝑜 ∗ 𝜏24+ 𝐺𝑑𝑠 ∗ 𝐺𝑝𝑠𝑝𝑜 ∗ 𝜏34+ 𝐺𝑠𝑠𝑝𝑜 ∗ 𝐺𝑑𝑝 ∗ 𝜏34+ 𝐺𝑠𝑠𝑝𝑜 ∗
𝐺𝑝𝑠𝑝𝑜 ∗ 𝜏44+12∗ 𝐺𝑠 ∗ 𝐺𝑝𝑠𝑝𝑜 ∗ 𝜏45) ………...公式(13) 推導出傳統 B-matrix 的六個元素 brr、bpp、bss、brp、brs 和 bps 每個元素。
圖[2-5]為 pulse program，裡頭可以得到每個梯度的強度百分比(藍色框框)，但準確 位數只到小數點後一位，所以由參數資料 method 和 acqp 檔可以讀取準確位數到小 數點後第四位。同時也能讀取每段不同的時間區間(綠色框框)，共取 19 個時間點，
18 段時間區間，單位為秒(s)。
2.2.4 神經纖維追蹤技術的回顧
在 3D 神經纖維追蹤技術的研究中，第一個成功重建出連續神經走向是在 Mori et al.[45] 提出了 FACT (Fiber Assignment by Continuous Tracking)，根據每個像素中
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第一個特徵向量的夾角、FA 數值的大小來做方向追蹤和辨識。在 Lazar et al.[46] 也 提出了 TEND (TENsor Deflection) 的方法，利用第一特徵向量當作區域的神經走 向，這會和影像的雜訊大小、非等向性衰減的程度和部分體素的影響。在 Parker G.J.M. et al[47] 提到 Fast marching method，利用類似區域發展 (Region grow) 的概 念，考慮區域內部和外部的能量來判斷神經走向。這些方法都是常用來重建 3D 神 經纖維走向。而 FACT 的重建概念，是先由所圈選種子點(Seed point)向周圍的每個 像素進行計算，根據所設定的追蹤條件例如非等向性強度、第一特徵向量夾角等。
像素和像素之間的計算結果符合所設定的條件，即能夠建立連線達到追蹤的效果。
還可以使用圈選神經會通過的位置(ROI)或者神經不會通過的位置(ROA)來進一步 追蹤出所要的神經束。若不符合追蹤條件就不產生連線，也就是不會追蹤出神經 纖維。在本論文研究裡頭，將會使用 DSI-studio (Carnegie Mellon University, U.S.A ) 軟體來分析，並使用 FACT 的概念來重建 3D 神經纖維。
2.3 寬頻磁振造影 2.3.1 寬頻磁振造影技術
寬頻磁振造影技術，在本論文中主要是為使用和傳統擴散權重影像序列相同 的無線射頻脈衝，同時激發整塊區塊(slab)後，改變在收取影像時的編碼方式，並 同時收取不同位置的訊號，我們稱為單載波寬頻磁振造影技術(Single Carrier Wideband MRI, SCWB MRI) [48]。在西元 2009 年的寬頻磁振造影技術，我們實驗 室是使用多載波寬頻磁振造影技術。但在三維掃描影像時，由於激發脈衝波型的 關係，影像上會產生黑色的暗帶，例如圖[2-6]由人類膝蓋的解剖影像。所以在本 論文中，使用的都是單載波寬頻磁振造影技術。在使用單載波寬頻磁振造影技術 時，由於開啟了分離梯度將導致影像歪斜，這種歪斜就像是影像上下受到外力而 產生的型變，所以需要在收取影像後再進行重建。在 2013 年，我們成功使用十二 倍加速的單載波寬頻磁振造影技術來取得大鼠脊椎的解剖影像。在 2014 年，我們
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成功使用單載波寬頻磁振造影技術來應用在大鼠鼠腦的功能性磁振造影，並提高 影像解析度和時間解析度來獲得更多的訊息。以下概述單載波寬頻磁振造影技術，
圖[2-7] 說明基於二維自旋回訊的擴散磁振造影掃描序列，在收取影像的同時，開 啟 phase 方向的分離梯度。在兩倍加速時，我們會將 readout 編碼點數和 readout 的 FOV 大小增加為兩倍，同時減少 phase 的編碼點數和 phase 的 FOV 大小為原本 的一半。這樣的做法，將有效減少原本在 phase 方向編碼的時間，所以整體掃描時 間也能夠減少一半，達到加速兩倍的效果。但也由於編碼時，在 phase 方向開啟一 個分離梯度，會造成所收取的 k-space 歪斜的現象，經過傅立葉轉換以後，影像仍 然呈現歪斜的結果。所以，在使用二維單載波寬頻磁振造影技術的加速方式之後，
可以在影像空間將歪斜的影像校正為正立的影像。圖[2-8] 顯示傳統和二維單載波 寬頻磁振造影擴散權重影像校正前後的差異。將 k-space 做內插、重排位置和傅立 葉轉換之後，就能把歪斜的影像校正為正立的影像，即為二維單載波寬頻磁振造 影擴散權重影像。此時，加速以後，影像所考慮到的模糊程度可由公式計算得知：
Blur = FOVy
𝐹𝑂𝑉𝑥∗ 𝑊 = 2 (𝑝𝑖𝑥𝑒 )
依照不同模糊程度，可用去模糊的方式，來降低在加速時所產生的模糊現象 [48]。同時，Gpsep 強度大小和 Gpsepr 強度大小分別為 Gro 強度大小以及 Grdp 強 度大小的兩倍。圖 [2-9] 說明在 readout 和切面選擇(slice-selection)的方向將 k-space 做內插、重排位置和傅立葉轉換之後，就能把同時取得的影像重建為我們想要的 影像，即為三維單載波寬頻磁振造影擴散權重影像。圖[2-10] 說明基於自旋回訊 的擴散磁振造影掃描序列，在收取影像的同時，開啟切面選擇方向的分離梯度，
這樣就能將原本重疊的影像分離。
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圖[2-2]使用多載波寬頻磁振造影取得三維膝蓋影像時，由於激發脈衝的波形關係 導致產生黑色的暗帶。
圖[2-7]基於自旋回訊的擴散磁振造影掃描序列，在收取影像的同時，開啟 phase 方 向的分離梯度 Gpsep 和分離梯度的重新聚焦梯度 Gpsepr，這樣即可將原本重疊的 影像分離。
圖[2-8] (a)傳統 2D DWI 取得的影像。(b)SCWB 2D DWI 重建前的影像。在 readout 和 phase 的方向將 k-space 做 interpolation，re-grid，and FFT 之後，在裁切影像並 重新排列處理後，就能把歪斜的影像校正為正立的影像，即(c)為二維單載波寬頻
50 100 150 200 250
50
100
150
200
250
300
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磁振造影擴散權重影像。
圖[2-9] (a)傳統 3D DWI 取得的影像。(b)SCWB 3D DWI 重建前的影像。在 readout 和切面選擇的方向將 k-space 做 interpolation，re-grid，and FFT 之後，在裁切影像 並重新排列成所要的切塊後，就能把同時收取每張的影像校正為所要的影像，即(c) 為三維單載波寬頻磁振造影擴散權重影像。
圖[2-10]基於自旋回訊的擴散磁振造影掃描序列，在收取影像的同時，開啟切面選 擇方向的分離梯度 Gsep 和分離梯度的重新聚焦梯度 Gsepr，這樣即可將原本重疊 的影像分離。
2.3.2 寬頻磁振造影技術應用於擴散張量影像
經由計算 B-matrix 的計算，如前二小節所示，使用二維單載波寬頻磁振造影 技術時，需要開啟額外相位方向的分離梯度(Gpsep)以及重新聚焦梯度(Gpsepr)，如 圖[2-7]。因此在計算擴散張量時，需要了解 Gpsep 和 Gpsepr 對 B-matrix 的影響。
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根據 2.2.3 的 B-matrix 計算方式，重新考慮加上 Gpsep 和 Gpsepr 之後，並由 圖[2-2] 帶入τ後，而 B-matrix 六個元素的公式必須要增加校正項為下列公式 (14)
~ (19)：
B-matrix 六個元素的校正項計算公式如下：
brrCompensate = 0 ………公式(14)
bppCompensate= 𝛾2∗ (𝐺𝑝𝑒2∗ 𝜏66+ 2 ∗ 𝐺𝑝𝑒 ∗ 𝐺𝑝𝑠𝑒𝑝 ∗ 𝜏67+ 𝐺𝑝𝑠𝑒𝑝2∗ 𝜏77) .公式(15)
b Compensate = 0 ………公式(16)
brpCompensate = 𝛾2∗ (𝐺𝑟𝑑𝑝 ∗ 𝐺𝑝𝑒 ∗ 𝜏66+ 𝐺𝑟𝑜 ∗ 𝐺𝑝𝑒 ∗ 𝜏67+ 𝐺𝑟𝑑𝑝 ∗ 𝐺𝑝𝑠𝑒𝑝 ∗ 𝜏67+ 𝐺𝑟𝑜 ∗ 𝐺𝑝𝑠𝑒𝑝 ∗ 𝜏77) ………..公式(17)
br Compensate= 0 ………公式(18)
bp Compensate = 𝛾2∗ (𝐺𝑠 ∗ 𝐺𝑝𝑒 ∗ (𝜏16+12∗ 𝜏56) + 𝐺𝑠𝑟𝑓 ∗ 𝐺𝑝𝑒 ∗ 𝜏26+ 𝐺𝑑𝑠 ∗ 𝐺𝑝𝑒 ∗ 𝜏36+ 𝐺𝑠 ∗ 𝐺𝑝𝑠𝑒𝑝 ∗ (𝜏17+12∗ 𝜏57) + 𝐺𝑠𝑟𝑓 ∗ 𝐺𝑝𝑠𝑒𝑝 ∗ 𝜏27+ 𝐺𝑑𝑠 ∗ 𝐺𝑝𝑠𝑒𝑝 ∗ 𝜏37+ 𝐺𝑠𝑠𝑝𝑜 ∗ 𝐺𝑝𝑠𝑒𝑝 ∗ 𝜏47) ………..公式(19)
寬頻擴散磁振造影掃描序列加了 Gpsep 和 Gpsepr 以後，可以推導 B-matrix 六 個元素必須增加的校正項。得知只和 phase 編碼方向有關的元素會受到 Gpsep 和 Gpsepr 的影響。
而使用 3D 單載波寬頻磁振造影技術時，需要開啟額外切面選擇方向的分離梯 度(Gsep)以及重新聚焦梯度(Gsepr)，如圖[2-10]。因此在計算擴散張量時，需要了 解 Gsep 和 Gsepr 對 B-matrix 的影響。
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根據 2-2-3 的 B-matrix 計算方式，重新考慮加上 Gsep 和 Gsepr 之後，並由圖 [2-2] 帶入τ後，而 B-matrix 六個元素的公式必須要增加校正項為下列公式 (20) ~ (25)：
B-matrix 六個元素的校正項計算公式如下：
brrCompensate = 0 ………公式(20)
bppCompensate= 0 ………...公式(21)
b Compensate = 𝛾2∗ (2 ∗ 𝐺𝑠 ∗ 𝐺𝑠𝑒𝑝𝑟 ∗ (𝑇16 +12∗ 𝑇 ) + 2 ∗ 𝐺𝑠 ∗ 𝐺𝑠𝑒𝑝 ∗ (𝑇1 +12∗ 𝑇 ) + 2 ∗ 𝐺𝑠𝑟𝑓 ∗ 𝐺𝑠𝑒𝑝𝑟 ∗ 𝑇26 + 2 ∗ 𝐺𝑠𝑟𝑓 ∗ 𝐺𝑠𝑒𝑝 ∗ 𝑇2 + 𝐺𝑠𝑒𝑝𝑟2∗ 𝑇66 + 2 ∗ 𝐺𝑠𝑒𝑝 ∗ 𝐺𝑠𝑒𝑝𝑟 ∗ 𝑇6 + 𝐺𝑠𝑒𝑝2 ∗ 𝑇 ) ………...公式(22)
brpCompensate = 0 ………...公式(23)
br Compensate= γ2∗ ( rdp ∗ epr ∗ T26 + rdp ∗ ep ∗ T6 + epr ∗ r ∗ T6 + r ∗ ep ∗ T ) ………公式(24)
bp Compensate = 0 ………...公式(25)
寬頻擴散磁振造影掃描序列加了 Gsep 和 Gsepr 以後，可以推導 B-matrix 六個 元素必須增加的校正項。得知只和 slice-selection 編碼方向有關的元素會受到 Gsep 和 Gsepr 的影響，而 bps 的補償項因為 phase 編碼的梯度強度極小可以忽略，所以 計算結果為零。
我們取得去離子水和丙酮兩種溶液的擴散權重影像之後，計算出常用的 readout、
phase、slice-selection 三個方向的擴散係數，來探討三個方向的差異。由於使用寬
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頻磁振造影技術需要在相位編碼方向使用額外的分離梯度和分離梯度的重新聚焦 梯度，所以需要考量這兩個梯度對水分子擴散所造成的影響。由擴散係數量測的 實驗，驗證傳統和 SCWB DWI 兩種方式所量測到的擴散係數是否一致。經過我們 的實驗與計算，每個方向的有效 B-value 並沒有太大的改變，大約只有 1%的變化，
並且只影響相位編碼方向，頻率編碼方向和切面選擇方向不會造成影響，這和我 們預期的結果是一致的。並由實驗計算出去離子水與丙酮的擴散係數，量測出去 離子水的平均擴散係數約為 2.118 x 10-3 mm2/s, 丙酮的平均擴散係數約為 4.240 x 10-3 mm2/s，差異各為 0.38%和-0.05%，和文獻的數據一致[58]。因此，單載波寬頻 磁振造影擴散權重影像額外增加的分離梯度和分離梯度的重新聚焦梯度並不會影 響擴散係數量測的結果。量測擴散係數實驗如下述：先將去離子水(DT-Water)和丙 酮(Acetone)裝入 5 ml 的樣品管裡，把兩個裝有不同溶液的樣品管黏合成一個假體。
架設假體在托架上後，置入磁場中心，即可開始進行實驗。如圖[2-11] 說明所掃 的切面在假體中心位置，傳統 DWI 和相同解析度的 SCWB DWI 分別所使用的參 數為 FOV：3.5 x 3.5 cm2、3.5 x 3.5 cm2；Matrix size：128 x 128、128 x 128；掃描 時間：25 m 36 s、12 m 48 s；分離梯度強度：0 G/cm、3.3504 G/cm；分離梯度的 重新聚焦梯度：0 G/cm、-15.0769 G/cm。其他相同的參數為解析度：0.273 x 0.273 um2；頻寬：50000 Hz；厚度：6 mm；切面張數：4 張；平均次數：2 次；TR/TE：
1000/18.172 ms； ∆：8.258 ms 和𝛿：3 ms；模糊指標：2 pixel。分別沿著 readout、
phase 以及 slice-selection 方向，開啟不同強度的擴散梯度，也就是不同的 b-value，
分別為 0、125、250、375、500 和 625 s/mm2。圖[2-12] 為去離子水和丙酮兩種溶 液的傳統和 SCWB DWI 影像，影像較亮的是去離子水，較暗的則為丙酮。訊雜比 量測的結果有一致的變化趨勢。去離子水和丙酮在 phase 方向不同有效 b-value 的 訊號衰減曲線，衰減的變化程度都一致的。圖[2-13] 我們將訊號衰減曲線局部放 大來觀察，在(a)和(b)的結果中，實際量測的數值和 fitting-curve 都非常接近，說明 由傳統和 SCWB DWI 在 phase 方向有一致的訊號衰減曲線結果。最後，圖[2-14] 量 測出兩種溶液在 21.3 oC 的擴散係數，分別約為 2.110 x 10-3和 4.242 x 10-3 mm2/s。
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而在校正過 B-matrix 之後，我們可以得到更準確的有效 b 值，量測出去離子水的 平均擴散係數約為 2.118 x 10-3 mm2/s, 丙酮的平均擴散係數約為 4.240 x 10-3 mm2/s，
差異各為 0.38%和-0.05%，也就是說 SCWB 和傳統 DWI 在 21.3oC 時，有一致的擴 散係數。
圖[2-11]實驗中所使用的去離子水和丙酮兩種液體作為實驗假體。
圖[2-12]為三個方向(readout, phase, slice selection)輸入不同 b-value 的傳統 DWI 和 SCWB DWI 影像。每欄左邊較亮的影像為去離子水，右邊較暗的影像為丙酮。每 張影像分別標有訊雜比值，由訊雜比的比較得知傳統 DWI 和 SCWB DWI 影像有 一致的訊雜比。
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圖[2-13]我們將訊號衰減曲線局部放大來觀察，在(a)和(b)的結果中，實際量測的數 值和 fitting-curve 都非常接近，說明由傳統和 SCWB DWI 在 phase 方向有一致的訊 號衰減曲線結果。
圖[2-14]為 (a)去離子水和 (b)丙酮的平均擴散係數比較長條圖。由比較的結果 得知，傳統 DWI 和校正前後的 SCWB DWI 有一致的平均擴散係數。在 21.3 oC 時，
去離子水的平均擴散係數約為 2.110 x 10-3 mm2/s, 丙酮的平均擴散係數約為 4.242 x 10-3 mm2/s。而在校正過 B-matrix 之後，我們可以得到更準確的有效 b 值，量測 出去離子水的平均擴散係數約為 2.118 x 10-3 mm2/s, 丙酮的平均擴散係數約為 4.240 x 10-3 mm2/s，差異各為 0.38%和-0.05%。
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第 3 章 實驗方法
3.1 實驗系統
在本論文中，所使用的系統為德國 Bruker (Ettlingen, Germany)公司製造的 7Tesla MRI 動物磁振造影儀器 (型號：BRUKER BioSpec 70/30 USR)。儀器的主磁 場孔徑為 30 cm、長度為 70 cm、最大梯度磁場強度為 67.6 G/cm。7T MRI 儀器除 了擁有更高的空間分辨率，還可以看到更多我們所想要觀察的影像細節。最主要 的原因就是 7T 高磁場會相對於低磁場擁有更強的訊雜比。在本論文中，圖[3-1] (a) 為實驗中使用到 7T MRI 之主要造影系統和線圈，使用到的線圈規格為圖[3-1] (b) 1H Transmiter & Receiver Coil，Do：112 mm，Di：72 mm， length：315 mm；圖 [3-1] (c) Rat Brain receive only phase array coil，Length：107 mm，Width：60 mm，
Height：24 mm ;圖[3-1] (d) 1H Transmiter Coil，Do：112 mm，Di：72 mm，length：
315 mm；圖[3-1] (e) Rat Heart/Spinal Coil，Length：115 mm，Width：40 mm，Height：
30 mm。
圖[3-1] (a)Bruker 7T BioSpec 70/30 MRI Scanner (b)Transmit & Receiver Coil (c)Rat Brain Phase Array Coil (d)Transmit only Coil (e)Rat Heart/Spinal Coil。
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3.2 單載波寬頻擴散磁振造影
3.2.1 單載波寬頻磁振造影技術提升空間解析度
此項實驗我們所使用的是 Sprague Dawley 大鼠 (雌性, 250~350g)。在做大鼠實 驗時，要維持大鼠生理狀況的穩定度，盡可能避免大鼠鼠腦 motion 假影的產生。
在實驗之前，會使用 3% isoflurane (ISO) 混合純氧 (O2)，麻醉老鼠。7 分鐘後，將 大鼠移至掃描室並固定在大鼠專用拖架上，並用齒咬棒(bite-bar)、固定耳朵的支架 (ear-bar)和面罩來三點固定大鼠鼠腦。 托架內設有 49oC 的溫水循環系統，可以保 持大鼠的體溫。
圖[3-2] 為此項實驗切面位置，涵蓋大鼠鼠腦海馬迴。傳統 DWI、較高解析度 和增加為兩倍張數的 SCWB DWI 分別所使用的參數為 FOV：3.0 x 3.0 cm2、3.0 x 3.0 cm2、3.0 x 3.0 cm2；Matrix size：220 x 220、330 x 330、220 x 220；解析度：136 x 136 um2、91 x 91 um2、136 x 136 um2；掃描時間：2 h 34 m、2 h 53 m 15 s、2 h 34 m；頻寬：15kHz、20kHz、15kHz；厚度：1 mm、1 mm、0.5 mm；切面張數：6 張、6 張、12 張；平均次數：4 次、6 次、4 次；TR/TE：1500/42.385 ms、1500/46.652 ms、3000/42.385 ms；分離梯度強度：0 G/cm、-29.3545 G/cm、-29.6703 G/cm；分 離梯度的重新聚焦梯度：0 G/cm、1.5635 G/cm、1.1727 G/cm。其他相同的參數為 b-value：1000 s/mm2；𝛿：3 ms 和∆：8.258 ms；模糊指標：2 pixel。擴散梯度則是 沿著七個方向分別為( 0, 0, 0)、(+x,+y, 0)、(+x,-y, 0)、( 0,+y,+z)、(0,-y,+z)、(+x, 0,+z) 以及(-x, 0,+z)，總共是一張無擴散權重影像和六張不同擴散梯度方向的擴散權重影 像。
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圖[3-2]此項實驗，切面位置要選擇大鼠鼠腦的海馬迴，對照圖譜位置為 Bregma -4.3 至 -2.3 mm。
3.2.2 應用在大鼠的海馬迴
架設老鼠的步驟和第一項實驗相同，圖[3-3]為此項實驗切面位置，在大鼠鼠 腦海馬迴的附近。傳統低解析度和 SCWB 高解析度 DWI 分別所使用的參數為 FOV：
3.6 x 3.6 cm2、3.6 x 3.6 cm2；Matrix size：200 x 200、300 x 300；解析度：180 x 180 um2、120 x 120 um2；掃描時間：1 h 10 m 0 s、1 h 18 m 45 s；頻寬：15 kHz、20 kHz；
平均次數：2 次、3 次；TR/TE：1500/38.72 ms、1500/42.05 ms；分離梯度強度：0 G/cm、1.3029G/cm；分離梯度的重新聚焦梯度：0 G/cm、-33.7631G/cm；其他相 同的參數為厚度：1 mm；切面張數：6 張；b-value：1000 s/mm2；∆：3 ms 和𝛿：8 ms；模糊指標：2 pixel。擴散梯度則是延著七個方向分別為( 0, 0, 0)、(+x,+y, 0)、
(+x,-y, 0)、( 0,+y,+z)、(0,-y,+z)、(+x, 0,+z)以及(-x, 0,+z)，總共是一張不開擴散梯度 和六張不同擴散梯度方向的擴散權重影像。如圖[3-4]對照大鼠鼠腦的圖譜，紅色 圈選的部位為大鼠的海馬迴，實驗將以海馬迴的神經纖維走向為研究對象。
圖[3-3]此項實驗，切面位置要選擇大鼠鼠腦的海馬迴，對照圖譜位置為 Bregma -4.3
