曲克利弗爾周邊血管支架

曲克利弗爾周邊血管支架

(“COOK”Zilver PTX Drug Eluting Peripheral Stent 曲克利弗爾周邊血管支架)

醫療科技評估報告

「藥物納入全民健康保險給付建議書-特材專用」資料摘要

特材名稱 “曲克”利弗爾周邊血管支架 COOK Zilver Drug Eluting Peripheral Stent

建議者 台灣曲克股份有限公司

廠牌 COOK 產地國別 愛爾蘭

材質 塗藥支架

1. 支架：Nitinol

2. 黃金標記：24K 黃金 3. 藥物塗層：Paclitaxel 輸送系統

1. 握把：ABS Cycolac 2. 導管：Nylon

3. 導線：Stainless Steel 4. 導管頭：Vinyl radiopaque

規格 1. 導入鞘尺寸：6 FR

2. 導線直徑：0.035 inch 3. 引導器長度：125;80 cm 4. 支架直徑：5:10 mm 5. 支架長度：

20;30;40;60;80;100;120mm

單位 SET

型號 ZIV6-35-125; 80-5:10-20; 30; 40; 60; 80; 100; 120-PTX

組件 塗藥支架、輸送系統

使用科別 心臟內科、心臟血管科、放射科

主管機關許可適應症 /效能/用途

Zilver PTX 周邊血管支架適用於治療膝上股膕動脈的症狀性血 管病變，但該動脈需有 4 至 9mm 的參考血管直徑。為避免累及 股總動脈，支架的近端必須置於股淺動脈起始部位以下至少 1cm 處。為避免累及膝下膕動脈，支架的遠端必須置於股骨上髁平 面以上位置。

建議健保給付之適應 症內容

同上

臨床使用方式 1. 穿刺針穿刺，導入導線，移除穿刺針；藉由導線導入擴張

器材。

2. 在透視檢查下以輸送導引系統導入支架，展開支架後退出 系統。

3. 進行動脈造影以確認支架完全展開。取出導線和導入鞘。

此次案件類別 ■新功能類別

□申請自付差額

醫療科技評估報告摘要

摘要說明：

一、 主要醫療科技評估組織：查無相關給付建議內容可供參考。

二、 英國國家衛生健康研究院 (National Institute for Health Research, NIHR)於 2014 年 2 月公告一份《Enhancements to angioplasty for peripheral arterial occlusive disease:

systematic review, cost-effectiveness assessment and expected value of information analysis》醫療科技評估報告。

該 HTA 報 告 評 估 使 用 塗 藥 支 架 (drug-eluting stent, DES) 、 可 自 展 的 支 架 (self-expanding stents, SES) 、 血 管 內 近 接 治 療 （ endovascular brachytherapy, EVBT）、及塗藥球囊導管術(drug-coated balloons, DCBs)，與經皮血管腔內血管 成形術（percutaneous transluminal angioplasty, PTA）相比較，於週邊動脈血管 阻塞性疾病目前的臨床效果與成本效益。共有 40 個隨機對照試驗被納入統合分 析。

統合分析顯示：相較 PTA，可自展的支架(SES; RR 為 0.67 [95% 信賴區間(CI) 0.52 to 0.87])、血管內近接治療後第 12 個月（EVBT; RR 為 0.63 [95% CI 0.48 to 0.83]）、塗藥球囊導管術(DCBs)後第 6 個月(DCBs; RR 為 0.40 [95% CI 0.23 to 0.69]) 及塗藥支架(DES)，均可顯著降低再狹窄率。

PTX 塗藥支架組(DES)和 PTA 相比較的試驗，於 suboptimal PTA 的病人再進行 塗藥支架組與裸金屬支架組的隨機分派，試驗結果於第 12 個月時兩組病人的血 管再狹窄率分別為 PTX 塗藥支架組的 16.9%比 PTA 組的 67.2%，具統計顯著的 差異。

三、 相對療效與安全性：

相對療效實證資料係來自一項隨機分派、公開標籤、多國多中心臨床試驗結果，比 較 Zilver PTX 塗藥支架和 PTA 治療的臨床效果與成本效益。試驗共納入 479 人，具有 新發或再次狹窄之膝上股膕動脈病變病人，以 1:1 的比例隨機分派至兩組，而在 PTA 組未成功(suboptimal PTA)的病人將會接受再次的隨機分派，以 1:1 的比例分至 Zilver

PTX 塗藥支架組或 Zilver 裸金屬支架組。術後追蹤 6、12、24 個月，主要分析試驗追 蹤至第 12 個月時，Zilver PTX 塗藥支架組與 PTA 組病人的無事件存活率(event-free survival, EFS)與第一次血管通暢率(primary patency)，以及 Zilver PTX 塗藥支架組與裸 金屬支架組的療效差異。

療效結果：在試驗第 12 個月時，Zilver PTX 塗藥支架組的主要療效指標表現優於 PTA 組病人，即 Zilver PTX 塗藥支架組病人病灶的血管通暢程度表現較好(82.7%

比 32.7%)。針對 suboptimal PTA 的病人，進行 Zilver PTX 塗藥支架組與 Zilver 裸 金屬支架組的比較，結果顯示試驗第 12 個月時，PTX 塗藥支架組病人的血管通暢 率(primary patency)較高(90.2% 比 72.9%)

安全性結果：試驗第 12 個月時，Zilver PTX 塗藥支架組病人的無事件存活(EFS) 表現不劣於 PTA 組病人(90.4% 比 83.9%)。最常見的主要不良事件為目標病灶血管 再手術(TLR)，Zilver PTX 塗藥支架組與 PTA 組的比例分別為 9.5%與 16.1%。

四、 醫療倫理：無相關資料可供參考。

五、 成本效益：並無具本土決策情境之成本效益分析證據可供參考。

六、 健保財務影響：廠商認為若將本品收載於健保，五年內約有 360~530 位病人 使用 800~1,200 個本品，特材部份總費用約為 6,300 萬~9,200 萬元。查驗中心認為 廠商整體費用估算仰賴法國情境，無法完全反應本土臨床實踐以及族群特性，使得 分析結果具有不確定性。查驗中心佐以健保署所提供目前淺骨動脈裸金屬支架以及 覆膜支架之申報量推估，若本品納入健保給付，在給付規範與淺骨動脈裸金屬之現 行規範相同（A220-4）、全額給付並以廠商建議價計算的情況下，廠商估算之特材 使用量尚可做為決策參考依據，依據廠商申請價格計算其預算影響約為 3,300 萬

~4,800 萬元；若為差額負擔，依據冠狀動脈裸金屬支架以及塗藥支架過去市佔率分 佈經驗，推測廠商估算之特材使用量可能略微高估。

【“曲克利弗爾周邊血管支架】醫療科技評估報告

報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期: 民國 103 年 9 月 23 日

前言：

近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評 估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品 查驗中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中 央健康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，完成療效 與經濟評估報告（以下稱本報告），做為全民健康保險審議特材給付時之參考，

並於健保署網站公開。惟報告結論並不代表主管機關對本案特材之給付與核價決 議。

本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案特材所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，

讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。

一、背景說明

1. 疾病治療現況[1-5]

周 邊 動 脈 阻 塞 疾 病 (peripheral arterial disease, PAD) 、 腦 血 管 疾 病 (cerebrovascular disease)以及冠狀動脈疾病(coronary artery disease, CAD)是 粥狀動脈栓塞(atherothrombosis)的三大主要症候群。此類進展性疾病晚期的 臨床表現包括血管管腔狹窄(或閉塞)與器官缺血(end-organ ischemia)[1]。其 中，周邊動脈阻塞疾病係指除主動脈(aorta)之外其他的血管阻塞，包括頸動 脈、脊椎、上肢、腸繫膜、腎臟與下肢等處的血管阻塞。而下肢週邊動脈疾 病主要發生於自主動脈腸骨動脈(aortoiliac artery)及其往下的分枝，包括髖骨 動脈、股動脈、股膕動脈(femoral-popliteal artery)及膝膕動脈等下肢週邊動 脈阻塞的疾病。由於本案申請醫材「Zilver PTX 周邊血管支架」適用於治療 膝上股膕動脈的症狀性血管病變，所以，以下主要依據歐洲心臟科學會 (European Society of Cardiology, ESC)公布之臨床診療指引[2] 、美國心臟科 學 會 [3](American College of Cardiology/American Heart Association, ACC/AHA) 發 表 之 期 刊 、 英 國 國 家 健 康 暨 照 護 卓 越 研 究 院 [4](National

Institute for Health and Care Excellence, NICE) 以 及 泛 大 西 洋 學 會 聯 盟 [5](Trans-Atlantic Inter-Society Consensus, TASC)發表的治療指引內容，簡要 介紹下肢動脈疾病(lower extremity artery disease, LEAD)。

下肢動脈疾病依據 Fontaine 或 Rutherford 分類法(Fontaine or Rutherford classifications)，可以歸為以下幾種類型。值得注意之處是，不同病人雖然有 著相似的疾病進展，但是，他們的臨床症狀和疾病嚴重度卻可能不同。

表一、下肢動脈疾病的臨床分級[2]

Fontaine 分類法 Rutherford 分類法 等級

Stage

症狀  等級

Grade

類別 Category

症狀

Ι 沒有症狀  0 0 沒有症狀

Ⅱ 間歇跛行  Ι 1 輕度跛行

Ι 2 中度跛行

Ι 3 重度跛行

Ⅲ 缺 血 性 休 息痛

 Ⅱ 4 缺血性休息痛

Ⅳ 潰 瘍 或 壞 疽

 Ⅲ 5 輕度組織損傷

Ⅲ 6 主要組織損傷

下肢動脈疾病最典型的症狀為間歇跛行(intermittent claudication)，即小 腿疼痛並隨著步行疼痛程度加重，這樣的狀況通常會在休息後緩解。如果病 人動脈阻塞的位置屬於更近端的動脈，例如主動脈腸骨動脈 (aortoiliac artery)，則其疼痛範圍會延伸至大腿以及臀部。病情進展之後，此類疼痛會 在休息時出現，部位多為腳部，即腳部持續感覺寒冷。如果病人趾部或下肢 遠端有潰瘍或壞疽等症狀產生，代表其血管缺血嚴重，是下肢動脈疾病最嚴 重的臨床症狀。此類潰瘍通常極度疼痛，並可能發展至局部創傷。相關風險 因素與冠狀動脈疾病的重要病因相近，包括吸菸、血脂異常、糖尿病、高血 壓等。根據流行病學研究顯示，吸菸是造成下肢動脈疾病的ㄧ項重要風險因 素，而且與吸菸數量呈正相關，戒菸將使得病人間歇跛行的發生率快速下降。

相關的疾病診斷項目包括踝肱血壓指數¹(ankle-brachial index, ABI)、運 動 心電 圖(treadmill test) 、都卜勒超音波、電腦斷層血管攝影 (computed tomography angiography) 、 核 磁 共 振 血 管 攝 影 (magnetic resonance angiography)、數位化分層血管攝影(digital subtraction angiography)等。針對 有臨床症狀的下肢動脈疾病病人，可行的治療方案如下[2]：

1 踝肱血壓指數是指將小腿測得的血壓數值與上臂測得的血壓數值相比，做為篩檢周邊血管疾病的工具[2]。ABI 數值小 於 0.9 代表周邊血管病變。

(1). 保守治療：保守治療的目的，是為了改善病人間歇跛行的症狀，即增加 病人步行的距離和舒適感，具體方案包括運動療法和藥物療法。

 運動療法：

下肢動脈疾病病人應接受運動治療，治療完成後，亦應常規運動，即 每天步行、重複提高腳跟或彎曲膝蓋²。

 藥物療法：

可使用的藥物包括 cilostazol³、naftidrofuryl⁴、pentoxifyline、carnitine and propionyl-L-carnitine、buflomedil、抗高血壓藥物、降血脂藥物、

抗血小板藥物等，宜遵從臨床醫師指示使用。

(2). 血管內治療(endovascular treatment)

如何選擇最適宜的病人接受血管重建術(revascularization)，應依照個別 病人病況而定，需要考量之處包括病灶解剖分類⁵、其他共病、醫療設 備與專業人員、病人喜好等。與外科手術相比，血管內治療最主要的缺 點是長期血管管腔通暢率(patency)較低。除了支架置放的處置外，目前 置放塗藥氣球或塗藥支架似乎可以改善血管重建術(revascularization)的 通暢率。針對股膕動脈病灶的處置建議如下表：

表二、股膕動脈病灶的血管重建術(revascularization)建議[2]

建議內容 證據強度⁷ 證據等級⁸

當病人適合進行血管重建術時，建議首先給 予所有股膕動脈病灶分類屬 TASC 分類 A-C 級病人血管內治療。

Ι C

2 Fontaine 分類第Ⅳ級的病人，不應常規進行運動訓練。

3 Cilostazol 為磷酸雙脂酶-3 抑制劑(phosphodiesterase-3 inhibitor)。

4 Cilostazol 為磷酸雙脂酶-3 抑制劑(phosphodiesterase-3 inhibitor)。

5 根據 TransAtlantic Inter-Society Consensus 的共識，將周邊血管疾病的處置依病灶不同給予分類，其中，股膕動脈部分 分為 A、B、C、D 四類。A 類病灶指「(1)單一病灶、病灶長度≦10 公分，或者，(2)單一阻塞，病灶長度≦5 公分」；

B 類病灶指「(1)多處病灶(狹窄或阻塞)、每一病灶長度≦5 公分，或者，(2)單一狹窄或阻塞，病灶長度≦15 公分且沒 有涉及膝下膕動脈(infra geniculate popliteal artery)，或者，(3)單一或多處病灶，但是缺乏通暢的脛骨血管進行遠端繞 道手術，或者，(4)嚴重鈣化阻塞、病灶長度≦5 公分，或者，(5)單一膕動脈狹窄(single popliteal stenosis)」；C 類病灶 指「(1)多處狹窄或阻塞、總病灶長度>15 公分、有或無伴隨鈣化，或者，(2)經過兩次血管內治療後仍再次發生狹窄或 阻塞」；D 類病灶指「(1)總股動脈或淺股動脈慢性阻塞(病灶長度>20 公分且涉及膕動脈)，或者，(2)慢性膕動脈與近 端三叉血管(proximal trifurcation vessels)阻塞」[2]。

7 依照實證資料或專家共識，將建議內容分為五個等級，其中，等級Ι 係指給予建議中的處置是對病人有療效和效益；

等級Ⅱa 係指建議內容傾向其具有效益，應考量使用(should be considered)；等級Ⅱb 係指建議內容較不具有良好的實 證資料支持，可能可以考量使用(may be considered)[2]。

8 依照實證資料來源，將指引之建議內容分類為三個等級，其中，等級 A 係指實證資料源自於數個隨機分派詴驗或統合 分析；等級 C 係指建議內容源自於專家共識，或者，小型研究、回溯性研究、登錄資料[2]。

首次支架置放⁹(primary stent implantation)應 考量給予股膕動脈病灶分類屬 TASC 分類 B 級的病人。

Ⅱa A

在有臨床專業人員可以進行血管內治療的情 況下，首次的血管內處置可能也可以考慮給 予病灶分類屬 TASC 分類 D 級且有嚴重共病 的病人。

Ⅱb C

(3). 外科手術治療

血管手術提供下肢缺血病人另外一種血管重建術的選擇，ESC 指引的建 議內容如下表。

表三、下肢動脈疾病病人的外科手術建議

建議內容 證據強度¹⁰ 證據等級¹¹

當 考 慮 給 予 病 人 的 髂 骨 下 病 灶 (infrailiac lesions)進行外科手術治療時，自體隱靜脈 (autologous saphenous vein) 是 繞 道 手 術 (bypass graft)的選擇。

Ι A

(4). 間歇跛行的治療

病人間歇跛行的治療建議包含醫事人員監督下進行的運動療法(證據等 級ΙA)、非醫事人員監督下進行的運動療法(證據等級 ΙC)、當間歇跛行 影響病人日常生活時給予藥物治療(證據等級ⅡbA)、保守治療改善間歇 跛行效果不佳時應考慮血管重建術(證據等級ⅡaC)等。

(5). 嚴重肢體缺血(critical limb ischemia, CLI)的治療

嚴重的肢體缺血是下肢動脈疾病最嚴重的臨床症狀，定義為病人肢體出 現缺血性休息疼痛、缺血性病灶或壞疽。與急性肢體缺血(acute limb ischemia, ALI)相比，此類症狀為一慢性的病況。治療建議包含血管重建 術(證據等級 ΙA)、當技術可以獲得時可以考慮血管內治療為第一線治療 (證據等級ⅡbB)、當無法進行血管重建術時可以考慮給予前列腺素 (prostanoids)(證據等級ⅡbB)。

9 通常支架治療有兩種不同的使用時機，其一為「做為血管成形術的輔助治療」，即初次血管成形術治療結果不理想時 進行的支架置放，又被稱為「選擇性支架置放(selective stenting)」或「救援支架置放(bailout stenting)」。另外一種時機 則「做為血管成形術過程的一部分」，又被稱為「首次支架置放(primary stenting)」[6]。

10 依照實證資料或專家共識，將建議內容分為五個等級，其中，等級 Ι 係指給予建議中的處置是對病人有療效和效益[2]。

11 依照實證資料來源，將指引之建議內容分類為三個等級，其中，等級 A 係指實證資料源自於數個隨機分派詴驗或統 合分析[2]。

(6). 急性肢體缺血(ALI)的治療

急性肢體缺血是指肢體動脈灌流突然降低的情況，可能原因包括血栓 (thrombotic causes)或栓塞因素(embolic causes)，例如膕動脈瘤(popliteal aneurysm)血栓、動脈栓塞(aortic embolization)等。治療建議包含第二級

12之急性肢體缺血應給予緊急的血管重建術治療(證據等級 ΙA)、如果病 人有運動或嚴重的感覺喪失應給予外科手術治療(證據等級 ΙB)等。

2. 疾病治療醫材於我國之收載現況[7]

(1). 健保給付規定[7]

根據健保署公告之「特材品名適應症及使用規範(103 年 8 月版)」，與本 案醫材治療疾病「下肢動脈疾病」相關內容如下表所示。

表四、特材品名適應症及使用規範[7]

給 付 規 定 分類碼

大小 類碼

品名 給付規定

A220-4 C-B- 淺骨動脈血 管支架

(100.4.1 生效)淺股動脈給付規定訂定如下：

經 1:1 氣球擴張術治療後，殘餘狹窄達 50%以 上，且該長度超過 30mm 或合併前向血流未達 正常(即 TIMI FLOW ≦ II) 並符合下列條件之 一：一、藥物無法改善之間歇性跛行 (ABI＜

0.7)：影像檢查顯示為狹窄程度大於 75%且長度 小於 16 公分內之 SFA 病灶，且遠端無有效之 側枝循環時。二、危急性肢體缺血 Critical Limb Ischemia(ABI ＜ 0.4 併 有 resting pain or poor wound healing)：為保留肢體免於截肢，SFA 病 灶長度可不限於 16 公分內，但必須於血管攝影 下至少有一條通往足部之血管或合併進行膝下 血管整形術。

A220-5 C-B- 血管治療導 管(下肢)

(100.7.1 起)血管治療導管(下肢)之給付規定訂 定如下：

為治療股動脈及其下肢動脈狹窄或堵塞，而進 行經皮動脈血管成型術時，除須符合直徑大於 或等於所選球囊之直徑，並符合以下所列條件 之一：

1.進行經皮動脈血管成型術之血管需有至少一 處，其直徑堵塞達≧50%，且病人有符合以下嚴 重程度之症狀之一：(1)中度以上間歇性跛行 (Fontaine Stage Ⅱb)。(2)下肢在休息狀況下有缺 血性疼痛(Fontaine Stage Ⅲ)，及/或(3)缺血性潰 瘍或壞死(Fontaine Stage Ⅳ)。

12 依據病人臨床症狀，將急性肢體缺血分為三級(Grade I, II, III)，其中，第二級又細分為ⅡA 和ⅡB 兩級。ⅡA 級係指 病人腳只感覺稍微有喪失，僅有小部份威脅性；而ⅡB 級則指有多個腳趾喪失感覺，有立即的威脅性[2]。

2.膝下動脈狹窄，大小腿間階段壓差(segmental pressure)＞20mmHg，並經影像檢查（超音波、

電腦斷層、核磁共振及血管攝影等）有大於 80

％以上及幾乎完全阻塞病灶。

3.膝下血管動脈剝離後所引起之血管狹窄。

4.當膝下血管狹窄處在 0.018”氣球導管下無法 穿透進行治療時。

A220-9 C-B- 周邊血管支 架 ( 含 人 工 血管)

(自 101.10.1 起)周邊血管支架(含人工血管)之給 付規定:

1.周邊血管動脈瘤。

2.周邊血管非典型動脈瘤，包括偽動脈瘤、動脈 瘤合併感染、動靜脈廔管。

3.周邊血管先天性或創傷性動靜脈異常交通。

4.主動脈人工血管支架手術中用以維持重要分 枝血管暢通。

5.洗腎用人工血管動靜脈廔管之人工血管與靜 脈接合處狹窄，經氣球擴張後，回縮性病灶在 三個月內須作兩次以上之氣球擴張者。

6.下肢動脈阻塞性疾病，符合下列二者之一：

(1)藥物無法改善之間歇性跛行(ABI<0.7)：影像 檢查顯示為狹窄程度大於 75%且長度大於 16cm 之淺股動脈(SFA)病灶，且必須於血管攝影下至 少有一條通往足部之血管或合併進行膝下血管 整形術。

(2)危急性肢體缺血(ABI<0.4,resting pain or poor wound healing)：為保留肢體免於截肢，但必須 於血管攝影下至少有一條通往足部之血管或合 併進行膝下血管整形術。

(2). 健保給付品項

根據與本案醫材治療疾病「下肢動脈疾病」相關之給付規定，目前健保 已給付品項如下表。

表五、特材品名與已給付品項數

給付規定分類碼 品名 已給付之品項數¹³

A220-4 淺骨動脈血管支架 16 項

A220-9 周邊血管支架(含人工血管) 3 項

13 此欄之數據係由健保署提供。

二、療效評估

(一)、醫療科技評估報告

(1). CADTH/pCODR(加拿大)[1, 2]

在 CADTH 網頁鍵入關鍵字“paclitaxel”後，共獲得 15 筆資料。經過逐 筆閱讀，與本案研究主題相近者僅有一份文獻[1]，係於 2013 年 5 月 Health Technology Update 期刊發表之「塗藥支架在周邊血管疾病的應用¹⁴」，針 對 Zilver PTX 用於周邊血管疾病的療效與成本進行評估。相關 Zilver PTX 樞紐詴驗於療效章節之「美國食品藥物管理局審查報告」段落具較完整陳 述。

此份報導之參考目錄中，有一份安大略省醫療科技評估委員會於 2010 年 9 月公告文獻[2]，主題為「安大略省對於下肢周邊血管病使用支架治療的 建議¹⁵」。分析結果係源自於文獻搜尋到的 20 篇已發表文獻，包括 5 篇針 對隨機分派詴驗進行的系統性文獻回顧或統合分析研究以及 5 篇隨機分 派研究。根據納入分析文獻的研究主題，分為四個子題進行統合分析，即

「氣球擴張支架(balloon expandable stents)與經皮氣球擴張術(percutaneous transluminal angioplasty, PTA) 在 治 療 淺 骨 動 脈 疾 病 (superficial femoral artery disease)的療效比較」、「自體擴張支架(self-expandable stents)與經皮 氣球擴張術在治療淺骨動脈疾病的療效比較」、「氣球擴張支架與經皮氣球 擴張術在治療髂動脈阻塞性疾病(iliac artery occlusive disease)的療效比 較」、「塗藥支架與氣球擴張裸金屬支架在治療小腿動脈(crural arteries)的 療效比較」等子題。最終，根據分析結果做出以下兩點結論：

 基於中等程度的實證資料，OHTAC (Ontario Health Technology Advisory Committee)建議使用自體擴張支架用於淺骨動脈疾病的治療¹⁶。

 由於使用塗藥支架治療周邊動脈血管疾病(在當時)尚未取得加拿大衛 生部之適應症，因此，OHTAC 無法對此一適應症給予任何建議，在 塗藥支架已經取得衛生部適應症的部份，由於可以獲得的實證資料品 質非常低，所以在沒有進一步研究發表前，建議先避免使用¹⁷。

14 原文為“Drug-eluting stents for peripheral artery disease”。

15 原文為“OHTAC Recommendation – Stenting for peripheral artery disease of the lower extremities”。

16 根據報告內容，其所謂自體擴張支架係指自體擴張之裸金屬支架。

17 根據報告內容，塗藥支架係指 sirolimus 塗藥支架。

(2). MSAC/PLAC¹⁸：Prostheses List (澳洲)[3-5]

在澳洲政府衛生部(Australian Government Department of Health)網頁鍵入 關鍵字“paclitaxel”後，共獲得 179 筆資料。如果將關鍵字修改為

“paclitaxel stent”，可以獲得 422 筆資料。如果進一步將關鍵字修改為

“paclitaxel drug eluting peripheral stent”後，則可以獲得 18 筆資料。經過 標題逐筆閱讀，皆為 paclitaxel 支架用於冠狀動脈疾病的資訊，查無與本 案研究主題相關之評估報告可供參考。

惟根據澳洲政府提供之“Prostheses List”¹⁹給付申請表格，在“Vascular Prostheses Grouping and Benefits”章節，塗藥支架的給付價格皆為 2400 澳幣。而本案申請醫材 Zilver PTX 亦名列 Prostheses List(2014 年版)中[5]。

(3). NICE/NHS²⁰ (英國)[6, 7]

A. 在 NICE 網頁鍵入關鍵字“paclitaxel”後，共獲得 65 筆資料。如果將 關鍵字修改為“paclitaxel stent”，則獲得 4 筆資料，其中包括三份指引 (為塗藥支架在冠狀動脈心臟病的應用相關)，另外一份為廠商申訴的議 題與 NICE 的決議文件，並無任何與本案研究主題相關之評估報告可供 參考。如果將關鍵字修改為“lower limb peripheral arterial disease”，可 以獲得 35 筆資料，其中，與本案研究主題相關者，為發表於 2012 年 8 月份的一份治療指引[7]。指引中，在「間歇跛行治療」此一章節，對 於血管重建術(revascularization)或支架置放的建議如下表(僅節錄支架 相關內容)。

1.5.4 不要將首次支架置放術(primary stent placement)給予因主動脈 腸骨動脈(除非管腔完全閉塞)或股膕動脈疾病造成間歇跛行的 病人。

1.5.5 因為主動脈腸骨動脈完全閉塞(並非狹窄)造成間歇跛行的病 人，應考量給予首次支架置放處置。

1.5.6 當進行支架置放術以治療間歇跛行時，應使用裸金屬支架。

B. 此外，英國國家衛生健康研究院 (National Institute for Health Research, NIHR) 於 2014 年 2 月公告 一 份 《 Enhancements to angioplasty for peripheral arterial occlusive disease: systematic review, cost-effectiveness assessment and expected value of information analysis》醫療科技評估報告 [45]。

18 MSAC 為澳洲政府之 Medical Service Advisory Committee; PLAC 為澳洲政府之 Prostheses List Advisory Committee。

19 “Prostheses List”所表列之項目為澳洲私人健康保險(Private Health Insurance)給付之品項。

20 NIHR 為英國國家衛生健康研究院(National Institute for Health Research)

該 報 告 評 估 使 用 塗 藥 支 架 (drug-eluting stent, DES) 、 可 自 展 的 支 架 (self-expanding stents, SES)、血管內近接治療（endovascular brachytherapy, EVBT）及塗藥球囊導管術(drug-coated balloons, DCBs)，與經皮血管腔 內血管成形術（percutaneous transluminal angioplasty, PTA）相比較，於 週邊動脈血管阻塞性疾病（PAD）之目前的臨床效果與成本效益。評估 報告中系統性收集 MEDLINE、EMBASE 及 Cochrane Library 等資料庫 中至 2011 年 10 月為止之相關文獻，並以 NHS 觀點及離散事件模擬

(discrete-event simulation model) 分 析 ， 對 於 間 歇 性 跛 行 (intermittent

報告中共有 40 個隨機對照詴驗被納入分析，其中許多詴驗的樣本數很 小。統合分析顯示：相較於經皮血管腔內血管成形術(PTA)，可自展的支 架(SES; RR 為 0.67 [95% 信賴區間(CI) 0.52 to 0.87])、血管內近接治療後 第 12 個月（EVBT; RR 為 0.63 [95% CI 0.48 to 0.83]）、塗藥球囊導管術 (DCBs)後第 6 個月(DCBs; RR 為 0.40 [95% CI 0.23 to 0.69]) 及塗藥支架 (DES)，均可顯著降低再狹窄率。

PTX 塗藥支架組(DES)和 PTA 相比較的詴驗，於 suboptimal PTA 的病人 再進行塗藥支架組與裸金屬支架組的隨機分派，詴驗結果於第 12 個月時 兩組病人的血管再狹窄率分別為 PTX 塗藥支架組的 16.9%比 PTA 組的 67.2%，具統計顯著的差異(p=0.01)。

(二)、美國食品藥物管理局審查報告[8]

2011 年 11 月 14 日美國食品藥物管理局(U.S. FDA)核准 Zilver PTX 塗藥周 邊血管支架於美國上市。以下將重點摘要 FDA 針對此一產品在療效與安全性 方面的評估意見。

(1). 廠商申請適應症

Zilver PTX 塗藥支架是一種表面附有 paclitaxel 藥物塗層，且可以自行膨 脹的鎳鈦合金支架。廠商申請之適應症為「用以治療自體新發或再次狹窄 且具有症狀的膝上股膕動脈血管病變，以改善病灶的管腔直徑，該動脈需 有 4 至 9mm 的參考血管直徑，而且病灶總長度最多 140mm/肢、280mm/

人。²¹」 (2). 臨床資料

21 原文為“The Zilver PTX Drug-Eluting Stent is indicated for improving luminal diameter for the treatment of de novo or restenotic symptomatic lesions in native vascular disease of the above-the-knee femoropopliteal arteries having reference vessel diameter from 4 mm to 9 mm and total lesion lengths up to 140 mm per limb and 280 mm per patient.”。

用以證明 Zilver PTX 支架療效和安全性的臨床資料源自於兩項研究，即一 項隨機分派詴驗(NCT00120406)以及一項全球資料登錄(global registry)的 單組研究(NCT01094678)。

隨機分派詴驗 A. 詴驗設計

本詴驗為一前瞻性、隨機分派、公開標籤、多國多中心之臨床詴驗，共有 479 位來自於美國、日本、德國 55 個臨床詴驗中心的病人被納入詴驗。

這些病人具有新發或再次狹窄的膝上股膕動脈病變，以 1:1 的比例隨機分 派至 Zilver PTX 支架組(治療組)或經皮氣球擴張術 PTA 組(對照組)。基於 經皮氣球擴張術不一定能在緊急的情況下準確執行，所以，詴驗設計要求 氣球置放失敗後立刻進行支架置放，而非等到急性 PTA 手術失敗²²後，才 進行支架置放。PTA 手術未成功(suboptimal PTA)的病人將會接受再次的 隨機分派(如圖示)，即以 1:1 的比例分至 Zilver PTX 支架組或 Zilver 裸金 屬(Bare Zilver)支架組。所有病人在出院時、術後 6 個月、術後 12 個月、

每年需持續追蹤檢查。

B. 受詴者納入/排除標準 主要納入標準

(A) 每位病人最多有兩個膝上股膕動脈的狹窄或閉塞(occlusion)的動 脈粥樣硬化病灶、每肢最多有一個病灶，需符合所有的納入條件 並且不具有任何排除條件。(前 60 位納入的病人其病灶大小，長

22 根據詴驗的定義，急性 PTA 手術失敗(PTA failure, acute)指在手術期間發生一或多項後述事件：(1)不良的血管造影和/

或血液動力學結果，定義為一個 30%或以上的殘餘狹窄(residual stenosis)、回彈病灶(lesion recoil)或剝離內膜(intimal flaps)； (2)殘餘管腔血流量受限 (flow-limiting residual dissections)；(3)有大於 5 毫米汞柱的跨狹窄處壓力梯度 (trans-stenotic pressure gradient)；或(4)血管的急性閉塞。

度需小於等於 14 公分或 7 公分)

(B) 具有病灶的動脈需有 4 至 9mm 的參考血管直徑。

(C) 無論病人屬於新發個案或再次狹窄，血管攝影檢查結果須顯示有 大於 50%的狹窄，而且目標病灶之前沒有置放過支架。

(D) 出 現 症 狀 的 周 邊 動 脈 疾 病 病 人 ， 依 據 Rutherford 分 類 法 (Rutherford Category)，其疾病嚴重等級屬第二級或以上者。

(E) 病人休息時的踝肱血壓指數 ¹(Ankle-brachial index, ABI)小於 0.9，或者，休息 ABI 正常但運動 ABI 異常。如果病人的 ABI 值大於 1.2，則其 TBI²³值需小於 0.8。

主要排除標準(共有 10 項條件，此處僅摘要其中 5 項) (病人若具有下列任何一項條件，即無法進入詴驗)

(A) 病人同側近端之髂股或主動脈(inflow tract)具有顯著狹窄(>50%) 或閉塞病灶，先前治療沒有成功(手術成功的定義為<30%的殘餘 狹窄)。

(B) 在進入詴驗前 30 天，曾經歷不成功的腿部動脈介入治療(即病灶 在處置後仍有大於 30%的殘餘狹窄)。

(C) 在進入詴驗前 30 天，曾經歷腿部動脈介入處置部位 (arterial access site)的併發症。

(D) 在進入詴驗後 30 天內，或者，在詴驗 12 個月的追蹤期間，有針 對病灶事先規劃好的手術或介入治療。

(E) 目標血管先前接受過支架治療。

C. 療效指標 主要指標

(A) 主要安全性指標：

詴驗追蹤至第 12 個月時，Zilver PTX 支架組病人的無事件存活 (event-free survival, EFS)表現將不劣於(non-inferior) PTA 組病人

24。

(B) 主要療效指標：

23 趾肱血壓指數(Toe Brachial Index, TBI)是指將測得的腳趾血壓數值與上臂測得的血壓數值相比，用於踝肱血壓指數過 高時[10]。

24 定義為經過臨床詴驗委員會裁定，病人沒有經歷主要的不良事件，包括死亡、目標病灶血管再手術 (target lesion revascularization，TLR)、目標肢體缺血需要手術處置或手術修復目標血管、Rutherford 分類降級兩級或疾病進展至第 五、第六類。

詴驗追蹤至第 12 個月時，Zilver PTX 支架組病人的第一次血管通 暢率(primary patency)表現將優於(superior)PTA 組病人²⁵。另外一項 指標是評估 Zilver PTX 支架與裸金屬支架的療效差異。

本詴驗主要目的是證明 Zilver PTX 支架在治療膝上股膕動脈 新 發或再 狹 窄病灶 時 ， 其 安全性 不劣於 經 皮氣球擴張術 (PTA)，療效部分優於經皮氣球擴張術。PTA 組病人包括一開 始 即 被 分 配 接 受 PTA 術 式 的 病 人 ， 以 及 PTA 未 成 功 (suboptimal PTA)立刻改為支架置放的病人 (隨機分配接受 Zilver PTX 支架或 Zilver 裸金屬支架)。

D. 詴驗結果

在進入詴驗的 479 位受詴者中，236 位被分派至 Zilver PTX 支架組、

238 位被分派至 PTA 組。整體來說，超過 90%的受詴者完成 12 個月 的追蹤、超過 80%的受詴者完成 2 年的追蹤檢驗。兩組受詴者的基礎 資料大致相當，唯一顯著的差異是 Zilver PTX 支架組較多受詴者有高 血壓病史(p=0.02)。所有受詴者帄均年齡約 68 歲、男性約占 65%、約 70%為白種人(亞裔約占 15%)。另一方面，兩組受詴者病灶的各項實 驗室檢測數據大致相當，唯一顯著的差異是 Zilver PTX 支架組受詴者 病灶(inflow tract)有較嚴重的鈣化和閉塞。這些差異可能並未反應為 臨床表現的顯著差異，但是，如果有的話，即代表 Zilver PTX 支架組 納入病情較為嚴重的病人。

安全性結果

詴驗結果顯示，在詴驗第 12 個月時，Zilver PTX 支架組病人的無事 件存活(EFS)表現不劣於 PTA 組病人(90.4% vs. 83.9%，p=0.01)。最常 見 的 主 要 不 良 事 件 為 目 標 病 灶 血 管 再 手 術 (target lesion revascularization, TLR)，Zilver PTX 支架組與 PTA 組的比例分別為 9.5%與 16.1%(p=0.04)。詴驗期間並沒有因為器材或手術本身的問題 而導致病人死亡的案例通報。Zilver PTX 支架展現的療效也持續至 24 個月。總結來說，詴驗結果讓我們瞭解到，與 PTA 組相比(即使此組 亦納入轉而接受 PTA/裸金屬支架的病人)，Zilver PTX 支架在安全性 方面的表現與 PTA 相當或更安全。相關詴驗數據請參見附錄表一。

療效結果

25 定義為首次治療後，接受治療管腔的直徑狹窄<50%。

詴驗結果顯示，在詴驗第 12 個月時，Zilver PTX 支架的主要療效指 標表現優於 PTA 組病人，即 Zilver PTX 支架組病人病灶的血管通暢 程度表現較好(82.7% vs. 32.7%，p<0.01)。治療組的療效亦維持至術 後第 24 個月。相關詴驗數據請參見附錄表二。另一方面，對於 suboptimal PTA 的病人，進行 Zilver PTX 支架組與 Zilver 裸金屬支架 組的比較，係針對急性 PTA 失敗且接受隨機分派的病人，使用相同 的支架帄台(stent platform)，唯一的差異為該支架是否附有 paclitaxel 之藥物塗層，用以比較此藥物的療效。詴驗結果顯示，兩組病人的血 管通暢率有具統計顯著的差異，即詴驗第 12 個月時，Zilver PTX 支 架 組 病 人 的 第 一 次 血 管 通 暢 率 (primary patency) 較 高 (90.2% vs.

72.9%；p<0.01)，且此一療效持續至詴驗第 24 個月。相關詴驗數據 請參見附錄表二。

次族群分析

 性別分析

Zilver PTX 支架對於男性與女性病人的治療表現，是經由事後分 析(post-hoc analysis)結果呈現，即比較 167/474 (35%)位女性患者 和 307/474(65%)男性患者在療效與安全性相關指標方面的表現 差異。首先，在安全性部分的分析並未獲得具統計顯著差異的結 果，即在治療組與對照組之間，男性和女性病人的無事件存活比 例相當，數據如下表所示。運用迴歸模型進行的共變異數分析 (covariate analysis)，校正治療效果、性別、性別/治療交互影響等 變數對詴驗結果的影響。分析結果顯示，性別以及性別/治療交 互影響等變數對安全性分析結果的影響不具統計顯著(p=0.74 &

0.58)。

無事件存活比例(event-free survival rates)

Zilver PTX 組 PTA 組

女性 88.9% 78.8%

男性 90.5% 84.5%

在療效部分的詴驗結果顯示，治療組的男性與女性病人 都顯現 明確的治療成效，數據如下表所示。但是，值得注意之處是，共 變異數分析在考量性別、高血脂、抽菸狀態、血管完全閉塞(total occlusion)、病灶長度、性別/治療交互影響等變數對詴驗結果的 影響後，分析結果顯示，性別/治療交互影響此一變數對於詴驗 結果影響的 p 值為 0.052。這項具統計顯著臨界點的交互影響結

果，讓我們瞭解到，Zilver PTX 支架對於男性病人的治療成效，

是有可能較女性病人為佳。

第一次血管通暢率(primary patency)

Zilver PTX 組 PTA 組

女性 79.1% 38.1%

男性 84.5% 29.7%

 支架完整性(stent integrity)分析

Zilver 支架完整性分析的對象包括 Zilver PTX 支架與裸 Zilver 支 架，評估的時間點為出院和術後第 12 個月，評估方法為運用高 解析度的支架 X 光攝影(stent x-rays)，提供個別支架空隙處(stent struts)的視覺影像。分析結果顯示，手術完成時，沒有觀察到任 何支架斷裂(stent fracture)，在詴驗 12 個月時，則觀察到 4 個(4/457) 支架斷裂案例，即 12 個月的支架斷裂率為 0.9%，數據如下表所 示。這 4 個斷裂的支架都位於股淺動脈(superficial femoral artery, SFA)遠端，其中兩例屬於第一型斷裂(Type Ι fractures)，另外兩例 則屬於第三型斷裂(Type Ⅲ fractures)²⁶。兩例第三型斷裂是在置 放術中進行支架伸長的步驟時發生的，即所謂的支架斷裂的傾向 (predisposition to stent fracture)。這 4 位出現支架斷裂的病人，第 一次血管通暢率和沒有出現目標病灶血管再手術(TLR)的結果一 直維持至詴驗第 12 個月，即支架斷裂的狀況並未負面地影響 Zilver PTX 支架在安全性以及療效方面的表現。

觀察時間點 經 X 光攝影可以 看見支架的人數

出現支架斷 裂的人數

支架斷裂 比例

出院前 528 0 0%

詴驗第 12 個月 457 4 0.9%

E. 詴驗結果總結

詴驗第 12 個月時，Zilver PTX 組與 PTA 組病人的無事件存活率分別 為 90.4%比上 83.9%，最常見的主要不良事件為目標病灶血管再手術 (TLR)，以 PTA 組病人表現較差(16.1% vs. 9.5%)。詴驗第 12 個月時，

第一次血管通暢率的表現 Zilver PTX 組表現較佳(82.7% vs. 32.7%)。

總結來說，詴驗結果顯示，Zilver PTX 支架治療在安全性方面的表現

26 第一型斷裂係指支架僅有一處發生分離(separation)，而第三型斷裂則指支架有多處分離並導致支架出現斷面(complete transection)，但是沒有出現支架移位(displacement of the stent segments)的現象。

和 PTA 治療相當或較佳(p<0.01)，在療效部份，接受 Zilver PTX 支架 治療的病人，有顯著較高的第一次血管通暢率表現(p<0.01)，亦即，

這些結果支持 Zilver PTX 支架在治療具有症狀的膝上股膕動脈病變 病人的療效以及安全性。

除此之外，paclitaxel 塗藥支架(Zilver PTX 支架)在維持病人第一次血 管通暢率的表現亦顯著較裸金屬 Zilver 支架為佳(p<0.01)，亦即 paclitaxel 的藥物塗層是有顯著療效，並進一步支持 Zilver PTX 支架 的治療成效。

另一方面，支架斷裂率低(0.9%)。出現支架斷裂的病人在安全性和療 效的表現並未受到影響，亦即這樣的結果進一步支持 Zilver PTX 支架 的安全性。

全球資料登錄之單組研究(single arm study) A. 詴驗設計

本詴驗為一前瞻性、非隨機分派、公開標籤、多國多中心的臨床研究。

共納入來自歐洲、加拿大、韓國等 30 個臨床詴驗中心的 787 位新發 或再次閉塞的膝上股膕動脈病變的病人。所有病人都接受 Zilver PTX 支架治療。這個詴驗是為了搜集安全性和療效部分的量化數據，即藉 由合併本詴驗以及隨機分派詴驗的安全性數據，獲得一項病人數大於 1000 人的研究結果，以瞭解是否可能有罕見的醫材相關或藥物相關 的不良事件。

B. 受詴者納入/排除標準

本詴驗受詴者的納入標準與隨機分派詴驗相近，唯一的差別在於，本 詴驗並未限制每位病人的病灶長度或病灶數量(每位病人最多可以置 放 4 個 Zilver PTX 支架)。

C. 詴驗結果

病人的病史顯示，有很高比例的糖尿病(285/787；36%)、高血脂 (458/787；58%)、高血壓(627/787；80%)、吸菸(632/787；80%)罹患 率。共有 900 個病灶處之 1722 個支架置放被納入分析，其中，60%

的病人使用至少 2 個支架。這些病灶的帄均長度為 100±82mm，

25%(224/900)的病灶長度大於 14cm 、38%(345/900)為完全閉塞(total occlusion)血管、24%(219/900)先前接受過治療(包括 130 處病灶曾經

置放過支架)²⁷。

詴驗 6 個月 Zilver PTX 支架組病人的無事件存活率為 97.4%，這個結 果高於前瞻性定義的標準(75%的無事件存活率)，p<0.01。詴驗 12 個 月的無事件存活率為 89.0%、24 個月為 79.3%。這些結果也與隨機分 派詴驗的結果方向一致²⁸，並進一步支持 Zilver PTX 支架在安全性和 療效的表現。病人沒有出現目標病灶血管再手術(TLR)的表現亦與前 述指標相近，即詴驗 12 個月的 TLR 為 89.3%、詴驗 24 個月為 80.5%。

相關詴驗數據請參見附錄表三(表 3.1 & 3.2)。

詴驗 12 個月 Zilver PTX 支架組病人的第一次血管通暢率為 83.0%，

與隨機分派詴驗的結果方向一致²⁹，並進一步支持 Zilver PTX 支架在 療效的表現³⁰。相關詴驗數據請參見附錄表三(表 3.3)。

詴驗第 12 個月時，觀察到 1.5%(22/1432)的支架斷裂(stent fractures)，

病人臨床與功能性評估都有具統計顯著的改善³¹。 D. 詴驗結果總結

這項觀察 Zilver PTX 支架組的單組詴驗結果，提供了支持性的數據，

確認 Zilver PTX 支架在治療具有症狀的膝上股膕動脈病變病人的安 全性。

隨機分派研究與單組研究的合併分析

這項合併分析共納入超過 1000 名病人，置放的 Zilver PTX 支架數目超 過 2000 個，主要目的為評估支架完整性(stent integrity)和可能的罕見不 良事件。值得注意之處是，一定數目的病人在進入詴驗前，即已存在支 架內狹窄和重複置放多根支架治療較長病灶。

Zilver PTX 支架組在兩項研究中的無事件存活率以及第一次血管通暢 率等指標的表現相近，即這兩篇研究的結果可以互補整體研究結果。但 是，值得注意之處是，隨機分派研究為樞紐詴驗，它納入病灶長度中等 的病人，並顯現 Zilver PTX 支架的療效和安全性表現，而單組研究則提 供額外的臨床實證數據，顯現 Zilver PTX 支架不良事件發生率低的情 況。

27 此處值得注意的是，病灶長度大於 14mm 以及病灶先前接受過支架置放處置，都不屬於核可適應症範圍。

28 隨機分派詴驗 Zilver PTX 支架組病人的無事件存活率，在詴驗第 6 個月為 97.0%、詴驗第 12 個月為 90.4%。

29 隨機分派詴驗 Zilver PTX 支架組病人的第一次血管通暢率在詴驗第 12 個月為 82.7%。

30 這些結果包括長度達到 300mm 的病灶。

31 這項評估係觀察病人接受手術前至詴驗第 12 個月，在 Rutherford 分類、ABI、步行、生活品質等評估的結果。



經 由 高 解 析 度 的 影 像 學 檢 測 結 果 顯 示 ， 詴 驗 12 個 月 時 ， 仍 有 98.6%(1863/1889)的支架沒有出現支架斷裂(stent fractures)情形，支架 斷裂比例為 1.4%。



詴驗期間並沒有與 paclitaxel 藥物塗層或鎳鈦合金支架相關的不良事 件被通報，也沒有與 paclitaxel 藥物塗層相關的嗜中性白血球低下 (neutropenia)案例被通報。Zilver 支架組病人(包括 PTX 支架和裸金屬 支架)在目標血管遠端栓塞或藍趾症³²(blue toe syndrome)等特定不良 事件的發生率低，PTX 支架組的病人在這些不良事件發生率上亦未見 增加。



依據 Kaplan-Meier 統計分析法，Zilver PTX 支架組病人在詴驗第 12 與 24 個月時，沒有出現栓塞的比例分別為 97.2%以及 96.5%，這項結 果也沒有因為支架是否有 paclitaxel 藥物塗層而有差異，並與其他已經 發表的文獻結果相近。

(三)、電子資料庫相關文獻 (1). 搜尋方法

本報告用於搜尋 Cochrane Library/PubMed/Embase 電子資料庫之方 法說明如下：

以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件 下之病人群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品

（comparator）、療效測量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：

Population 納入條件：罹患周邊動脈疾病(PAD)之患者

排除條件：病灶位於膝上股膕動脈以外之患者 Intervention paclitaxel drug eluting peripheral stent

Comparator 未設限

32 藍趾症是指一或數個腳趾突然出現紫紺型變色，主要原因通常是遠端動脈的栓塞性動脈粥樣硬化碎片造成[9]。

Outcome 未設限

Study design (1)系統性文獻回顧(或統合分析)類 (2)臨床詴驗類

依照上述之 PICOS，透過 Cochrane Library/PubMed/Embase 等文獻 資料庫， 於 2014 年 8 月 19~20 日，以 “paclitaxel drug eluting peripheral stent”做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附錄表四。除 此之外，我們亦針對 Google 網頁與美國心臟科學會期刊之心血管 介 入 治 療 (Journal of the American College of Cardiology – cardiovascular interventions)進行文獻搜尋步驟，以期獲得更完整的 資訊。

(2). 搜尋結果

A. The Cochrane Library

在 Cochrane Library 網 頁 鍵 入 關 鍵 字 “ paclitaxel drug eluting peripheral stent”，共獲得 11 筆[11-21]隨機分派詴驗類文獻。經過 標題與摘要閱讀後，僅有一篇研究與本案主題相關，所排除者係 paclitaxel 塗 層 之 氣 球 (balloons) 用 於 周 邊 血 管 疾 病 治 療 以 及 paclitaxel 塗藥支架用於冠狀動脈心臟病治療的研究。

一篇[16]與本案研究主題完全相符之研究，即本案的樞紐詴驗。相 關 Zilver PTX 樞紐詴驗已於療效章節之「美國食品藥物管理局審查 報告」段落詳盡陳述。

B. PubMed

在 PubMed 網頁鍵入關鍵字“paclitaxel drug eluting peripheral stent”，共獲得 59 筆資料，其中，包括隨機分派詴驗類文獻 7 篇 [13-16, 18, 21, 22]以及系統性文獻回顧類文獻 8 篇[23-30]。經過標 題與摘要閱讀後，僅有一篇[16]隨機分派詴驗類文獻之研究主題與 本案完全相符。所排除者係研究 paclitaxel 塗層之氣球(balloons)用 於周邊血管疾病治療、paclitaxel 塗藥支架用於冠狀動脈心臟病治 療，或者，單一作者對於藥物塗層支架在股膕動脈疾病的應用提出 的意見等。

由於納入分析之隨機分派詴驗與 Cochrane Library 的搜尋結果重 複，故此略述。

C. Embase

在 Embase 網頁鍵入“paclitaxel drug eluting peripheral stent”、

“femoropopliteal peripheral artery disease”等關鍵字，並限制研究 對象為人類、以英文發表者，共獲得 46 筆資料，其中，包括隨機 分派詴驗類文獻 6 篇[16, 31-35]以及系統性文獻回顧類文獻 2 篇[36, 37]。經過標題與摘要閱讀後，僅有兩篇[16, 33]隨機分派詴驗類文 獻之研究主題與本案完全相符。所排除者係研究 paclitaxel 塗層之 氣球(balloon)用於周邊血管疾病治療，或者，其他相關治療方法的 研發等文獻。

由於納入分析之兩篇隨機分派詴驗，其中一篇[16]與 Cochrane Library 搜尋結果重複，另外一篇研究[33]即美國食品藥物管理局審 查報告中之一項隨機分派詴驗(NCT00120406)以及一項全球資料 登錄(global registry)的單組研究(NCT01094678)，已於療效章節之

「美國食品藥物管理局審查報告」段落詳盡陳述。

D. JACC – cardiovascular interventions 期刊

在美國 心臟 科學 會期 刊 之心 血管 介入 治療 網頁， 鍵入 關鍵字

“paclitaxel peripheral stent”後，共獲得 62 筆資料。經過逐筆標題 閱讀後，僅發現一篇[38]研究與本案主題相符。所排除者多為研究 paclitaxel 塗層之氣球(balloons)用於周邊血管疾病治療，或者，

paclitaxel 塗藥支架用於冠狀動脈心臟病治療的文獻。

Zeller 等人在 2013 年發表的研究，主題為「以 paclitaxel 塗藥支架 治療股膕動脈的支架內再狹窄率³³」。內容係以一項全球資料登錄 的單組研究(NCT01094678)數據，分析病人的支架內再狹窄情況。

由於分析指標與結果和美國食品藥物管理局之審查報告相同，故此 略述。

E. 其他實證資料

在 Google 網頁，經鍵入關鍵字“peripheral arterial disease”後，搜 尋到由比利時健康照護知識中心(Belgian Health Care Knowledge Centre, KCE³⁴)於 2014 年 5 月公告之評估報告一份[39, 40]，主題為

「下肢周邊血管疾病之血管重建術³⁵」。由於報告中部分分析與本

33 原文為“Treatment of femoropopliteal in-stent restenosis with paclitaxel-eluting stents”。

34 比利時健康照護知識中心為一由國家經費支持之研究機構，所有參與報告之醫師與研究人員皆揭露其利益衝突資訊。

35 原文為“Revascularization for lower limb peripheral arterial disease.”。

案研究主題相同，所以，將重點摘要相關內容以供參考。

本報告係以系統性文獻回顧方式進行，針對「診斷方法」與「血管 重建術(revascularization)」兩大方向，分別訂定出研究問題。在血 管重建術部分，主要探討血管內治療、外科手術治療、血管成形術 (angioplasty)、繞道手術、運動治療等方法，用於治療病人間歇跛 行與嚴重肢體缺血(critical limb ischemia)的療效差異。研究人員在 Medline、Embase、Cochrane Library 搜尋以荷蘭文、英文、法文發 表的文獻。納入分析之研究將進行品質評估步驟，並給予證據等 級，最終做出之建議內容亦有建議強度的分類。

建議內容：(僅摘錄與本案主題相同者) (a) 整體治療流程

 間歇跛行 (Intermittent Claudication, IC)：

經確診為周邊動脈疾病且有間歇跛行症狀者，首先，給予 3 個月的藥物與運動治療，之後，經由影像學檢查，可以視個別 病人病灶嚴重情況，給予血管成形術或自體靜脈繞道手術。其 中，血管成形術部分，針對股膕動脈病灶建議給予裸金屬支架 之首次支架置放術(primary stenting with bare metal stent)，或 者，塗藥氣球置放術。

 嚴重肢體缺血 (Critical Limb Ischemia, CLI)：

嚴重肢體缺血病人經過影像學檢查後，可以視個別病人病灶嚴 重情況，給予血管成形術或自體靜脈繞道手術。其中，血管成 形術部分，針對股膕動脈病灶建議給予裸金屬支架之首次支架 置放術，或者，塗藥氣球置放術。

(b) 間歇性跛行和嚴重肢體缺血的處置

詳細的建議內容請參見附錄表五。總結來說，可以獲得的實證 資料證據等級不高(非常低~中等等級)，可以得出結論之指標 僅有「目標手術再手術比例」一項，即與裸金屬支架相比，使 用塗藥支架的病人有顯著較低之目標血管再手術比例(術後 24 個月)。

建議 建議強度 證據等級

IC: 當進行血管成型術與支架置放治 療，使用裸金屬支架治療因股膕動脈 疾病出現間歇跛行的病人。

弱 非常低

CLI: 當進行血管成型術與支架置放 治療，考慮使用裸金屬支架治療因股 膕動脈疾病出現嚴重肢體缺血的病 人。

弱 非常低

(3). 電子資料庫搜尋總結

依照預先設定之 PICOS，透過 Cochrane Library/PubMed/Embase 等 文獻資料庫， 於 2014 年 8 月 19~20 日，以 “paclitaxel drug eluting peripheral stent”做為關鍵字進行搜尋。除此之外，我們亦從 Google 網 頁 與 美 國 心 臟 科學會 期 刊 之 心 血 管介 入治 療 (Journal of the American College of Cardiology – cardiovascular interventions)進行 文獻搜尋步驟，以期獲得更完整的資訊。

在搜尋到的 179 篇文獻中，經過標題與摘要閱讀，共有 6 篇文獻與 本案研究主題相關，惟其中 5 篇皆為樞紐詴驗，僅有 1 篇由比利時 健康照護知識中心(Belgian Health Care Knowledge Centre, KCE)於 2014 年 5 月公告之評估報告，與本案研究主題相近。

比利時健康照護知識中心為一由國家經費支持之研究機構，所有參 與本報告之醫師與研究人員皆揭露其利益衝突資訊。報告係以系統 性 文 獻 回 顧 方 式 進 行 ， 針 對 「 診 斷 方 法 」 與 「 血 管 重 建 術 (revascularization)」兩大方向，分別訂定出研究問題。在血管重建 術部分，主要探討血管內治療、外科手術治療、血管成形術、繞道 手術、運動治療等方法，用於治療病人間歇跛行與嚴重肢體缺血 (critical limb ischemia)的療效差異。研究人員在 Medline、Embase、

Cochrane Library 搜尋以荷蘭文、英文、法文發表的文獻。納入分 析之研究將進行品質評估步驟、給予證據等級，建議內容亦有建議 強度的分類。下表為針對股膕動脈疾病造成間歇跛行或嚴重肢體缺 血的治療建議內容(僅摘錄裸金屬支架與塗藥支架比較部份)。

建議 建議強度 證據等級

IC: 當進行血管成型術與支架置放治 療，使用裸金屬支架治療因股膕動脈 疾病出現間歇跛行的病人。

弱 非常低

CLI: 當進行血管成型術與支架置放 治療，考慮使用裸金屬支架治療因股 膕動脈疾病出現嚴重肢體缺血的病 人。

弱 非常低

(四)、ClinicalTrials.gov[41]

在 ClinicalTrials.gov 網頁，經鍵入關鍵字“paclitaxel stent”，共獲得 194 筆資料，如果將關鍵字修改為“paclitaxel peripheral stent”，則獲得 29 筆資料。經過逐筆閱讀，排除研究主題非屬下肢動脈疾病與非屬支架置 放者，共有 6 篇與本案研究主題相關。其中，包括詴驗已完成者 1 筆、

正在進行詴驗者 1 筆、仍在收納詴驗病人者 4 筆。

這些詴驗目前都尚未有研究結果可供參考，預估詴驗完成時間在 2015~2018 年間。各項研究主題所比較者包括「paclitaxel 塗藥支架 vs. 裸 金屬支架」、「paclitaxel 塗藥支架 vs. paclitaxel 塗藥氣球」、「paclitaxel 塗藥支架 vs. 繞道手術」。

(五)、建議者提供之資料

廠商於送審資料中共提出五篇文獻，用以呈現“曲克”利弗爾周邊血管支 架在治療膝上股膕動脈症狀性血管病變的療效。排除經濟分析之一篇文 獻，其餘 4 篇文獻包括美國食品藥物管理局審查之兩項詴驗(即一項隨 機分派詴驗與一項全球資料登錄的單組研究)、根據隨機分派詴驗進行 的次族群分析(糖尿病與非糖尿病病人)、根據全球資料登錄的單組研究 的次族群分析(針對病灶屬 TASC C/D 級的病人)。廠商對於納入分析之 文獻未能提供文獻搜尋、篩選策略等供參。

(六)、療效評估結論

(1). 相對療效與安全性

詴驗編號 NCT00120406 NCT01094678

詴驗設計 前瞻、隨機分派、公開標籤、多國多中心之

臨床詴驗

前瞻、非隨機分派、公開標籤、多國多中心 之全球資料登錄單組臨床詴驗

詴驗地點 美國、德國、日本等 55 個詴驗中心 歐洲、加拿大、韓國等 30 個詴驗中心 比較品 Zilver PTX 組 vs. PTA 組 Zilver PTX 組

受詴人數 479 人 (236 人 vs. 238 人) 787 人

詴驗方法 具有新發或再次狹窄之膝上股膕動脈病變

病人，以 1:1 的比例隨機分派至兩組。基於

具有新發或再次閉塞的膝上股膕動脈病變的 病人，所有病人都接受 Zilver PTX 支架治療。

詴驗編號 NCT00120406 NCT01094678

經皮氣球擴張術不一定能在緊急地情況下 準確執行，所以，詴驗設計要求氣球置放失 敗後立刻進行支架置放，而非等到急性 PTA 手術失敗³⁶後，才進行支架置放。PTA 手術 未成功(suboptimal PTA)的病人將會接受再 次的隨機分派，即以 1:1 的比例分至 Zilver PTX 支架組或 Zilver 裸金屬支架組。

這個詴驗是為了搜集安全性和療效部分的量 化數據，即藉由合併本詴驗以及隨機分派詴 驗的安全性數據，獲得一項病人數大於 1000 人的研究結果，以瞭解是否可能有罕見的醫 材相關或藥物相關的不良事件。

追蹤期 術後 6、12、24 個月 術後 6、12、24 個月

主要評估指 標

主要安全性指標：

在詴驗追蹤至第 12 個月時，Zilver PTX 支 架組病人的無事件存活(event-free survival, EFS)表現將不劣於 PTA 組病人³⁷。

主要療效指標：

在詴驗追蹤至第 12 個月時，Zilver PTX 支 架 組 病 人 的 第 一 次 血 管 通 暢 率 (primary patency)表現將優於 PTA 組病人³⁸。另外一 項指標是評估 Zilver PTX 支架與裸金屬支 架的療效差異。

同左

詴驗結果 整體來說，超過 90%的受詴者完成 12 個月 的追蹤、超過 80%的受詴者完成 2 年的追 蹤檢驗。兩組受詴者的基礎資料大致相當，

唯一顯著的差異是 Zilver PTX 支架組較多 受詴者有高血壓病史(p=0.02)。所有受詴者 帄均年齡約 68 歲、男性約占 65%、約 70%

為白種人(亞裔約占 15%)。兩組受詴者病灶 的實驗室各項檢測數據大致相當，唯一顯著 的差異是 Zilver PTX 支架組受詴者病灶 (inflow tract)有較嚴重的鈣化和閉塞。

安全性結果：

詴驗結果顯示，在詴驗第 12 個月時，Zilver PTX 支架組病人的無事件存活(EFS)表現不

病 人 的 病 史 顯 示 ， 有 很 高 比 例 的 糖 尿 病 (285/787；36%)、高血脂(458/787；58%)、高 血壓(627/787；80%)、吸菸(632/787；80%)罹 患率。共有 900 個病灶處之 1722 個支架置放 被納入分析，其中，60%的病人使用至少 2 個 支架。這些病灶的帄均長度為 100±82mm，

25%(224/900) 的 病 灶 長 度 大 於 14cm 、 38%(345/900) 為 完 全 閉 塞 (total occlusion) 血 管、24%(219/900)先前接受過治療(包括 130 處病灶曾經置放過支架)³⁹。

詴驗 6 個月 Zilver PTX 支架組病人的無事件 存活率為 97.4%，這個結果高於前瞻性定義的 標準(75%的無事件存活率)，p<0.01。詴驗 12

36 根據詴驗的定義，急性 PTA 手術失敗(PTA failure, acute)指在手術期間發生一或多項後述事件：(1)不良的血管造影和/

或血液動力學結果，定義為一個 30%或以上的殘於狹窄(residual stenosis)、回彈病灶(lesion recoil)或剝離內膜(intimal flaps)； (2)殘餘管腔血流量受限 (flow-limiting residual dissections)；(3)有大於 5 毫米汞柱的跨狹窄處壓力梯度 (trans-stenotic pressure gradient)；或(4)血管的急性閉塞。

37 定義為經過臨床詴驗委員會裁定，病人沒有經歷主要的不良事件，包括死亡、目標病灶血管再手術 (target lesion revascularization，TLR)、目標肢體缺血需要手術處置或手術修復目標血管、Rutherford 分類降級兩級或疾病進展至第 五、第六類。

38 定義為首次治療後，接受治療管腔的直徑狹窄<50%。

39 此處值得注意的是，病灶長度大於 14mm 以及病灶先前接受過支架置放處置，都不屬於核可適應症範圍。

詴驗編號 NCT00120406 NCT01094678

劣 於 PTA 組 病 人 (90.4% vs. 83.9% ， p=0.01)。最常見的主要不良事件為目標病 灶血管再手術(target lesion revascularization, TLR)，Zilver PTX 支架組與 PTA 組的比例 分別為 9.5%與 16.1%(p=0.04)。詴驗期間並 沒有因為器材或手術本身的問題而導致病 人死亡的案例通報。Zilver PTX 支架展現的 療效也持續至 24 個月。

療效結果：

詴驗結果顯示，在詴驗第 12 個月時，Zilver PTX 支架的主要療效指標表現優於 PTA 組 病人，即 Zilver PTX 支架組病人病灶的血 管通暢程度表現較好(82.7% vs. 32.7%，

p<0.01)。治療組的療效亦維持至術後第 24 個月。(相關詴驗數據請參見附錄表二。)另 一方面，對於 suboptimal PTA 的病人，進行 Zilver PTX 支架組與 Zilver 裸金屬支架組的 比較，係針對急性 PTA 失敗且接受隨機分 派 的 病 人 ， 使 用 相 同 的 支 架 帄 台 (stent platform)，唯一的差異為該支架是否附有 paclitaxel 之藥物塗層，用以比較此藥物的 療效。詴驗結果顯示，兩組病人的血管通暢 率有具統計顯著的差異，即詴驗第 12 個月 時，Zilver PTX 支架組病人的第一次血管通 暢 率 (primary patency) 較 高 (90.2% vs.

72.9%；p<0.01)，且此一療效持續至詴驗第 24 個月。(相關詴驗數據請參見附錄表二。)

個月的無事件存活率為 89.0%、24 個月為 79.3%。這些結果也與隨機分派詴驗的結果方 向一致⁴⁰，並進一步支持 Zilver PTX 支架在安 全性和療效的表現。病人沒有出現目標病灶 血 管 再 手 術 (TLR) 的 表 現 亦 與 前 述 指 標 相 近，即詴驗 12 個月的 TLR 為 89.3%、詴驗 24 個月為 80.5%。相關詴驗數據請參見附錄表三 (表 3.1 & 3.2)。

詴驗 12 個月 Zilver PTX 支架組病人的第一次 血管通暢率為 83.0%，與隨機分派詴驗的結果 方向一致⁴¹，並進一步支持 Zilver PTX 支架在 療效的表現⁴²。相關詴驗數據請參見附錄表三 (表 3.3)。

詴驗第 12 個月時，觀察到 1.5%(22/1432)的支 架斷裂(stent fractures)，病人臨床與功能性評 估都有具統計顯著的改善⁴³。

(2). 主要醫療科技評估組織之給付建議 查無相關給付建議內容可供參考。

(3). 電子資料庫文獻搜尋結果

依照事先定義之 PICOS，透過 Cochrane Library/PubMed/Embase 等

40 隨機分派詴驗 Zilver PTX 支架組病人的無事件存活率，在詴驗第 6 個月為 97.0%、詴驗第 12 個月為 90.4%。

41 隨機分派詴驗 Zilver PTX 支架組病人的第一次血管通暢率在詴驗第 12 個月為 82.7%。

42 這些結果包括長度達到 300mm 的病灶。

43 這項評估係觀察病人接受手術前至詴驗第 12 個月，在 Rutherford 分類、ABI、步行、生活品質等評估的結果。

文獻資料庫， 於 2014 年 8 月 19~20 日，以（paclitaxel drug eluting peripheral stent）做為關鍵字進行搜尋。除此之外，我們亦從 Google 網 頁 與 美 國 心 臟 科學會 期 刊 之 心 血 管介 入治 療 (Journal of the American College of Cardiology – cardiovascular interventions)進行 文獻搜尋步驟，以期獲得更完整的資訊。

在搜尋到的 179 篇文獻中，經過標題與摘要閱讀，共有 6 篇文獻與 本案研究主題相關，惟其中 5 篇皆為樞紐詴驗，僅有 1 篇由比利時 健康照護知識中心(Belgian Health Care Knowledge Centre, KCE)於 2014 年 5 月公告之評估報告，與本案研究主題相近可供參考。

比利時健康照護知識中心為一由國家經費支持之研究機構，所有參 與本報告之醫師與研究人員皆揭露其利益衝突資訊。報告係以系統 性 文 獻 回 顧 方 式 進 行 ， 針 對 「 診 斷 方 法 」 與 「 血 管 重 建 術 (revascularization)」兩大方向，分別訂定出研究問題。在血管重建 術部分，主要探討血管內治療、外科手術治療、血管成形術、繞道 手術、運動治療等方法，用於治療病人間歇跛行與嚴重肢體缺血 (critical limb ischemia)的療效差異。研究人員在 Medline、Embase、

Cochrane Library 搜尋以荷蘭文、英文、法文發表的文獻。納入分 析之研究將進行品質評估步驟、給予證據等級，建議內容亦有建議 強度的分類。下表為針對股膕動脈疾病造成間歇跛行或嚴重肢體缺 血的治療建議內容(僅摘錄裸金屬支架與塗藥支架比較部份)。

建議 建議強度 證據等級

IC: 當 進 行 血 管 成 型 術 與 支 架 置 放 治 療，使用裸金屬支架治療因股膕動脈疾 病出現間歇跛行的病人。

弱 非常低

CLI: 當進行血管成型術與支架置放治 療，考慮使用裸金屬支架治療因股膕動 脈疾病出現嚴重肢體缺血的病人。

弱 非常低