二甲雙胍類降血糖藥物「Metformin」：過去、現在與未來

二甲雙胍類降血糖藥物「 Metformin」：

過去 、現在與未來

林建良 ¹ 　　許惠恒 ² 　　沈宜靜 ¹

1

衛生福利部台中醫院　內分泌暨新陳代謝科

2

台中榮民總醫院　內分泌暨新陳代謝科

摘　要

根據流行病學資料 ，全球第二型糖尿病盛行率逐年上升 ，口服降血糖藥的發展也隨需求 增加不斷精進 。除了新藥的開發 ，現行藥物的新展望也是重要研究方向 。二甲雙胍類降血 糖藥物「 metformin」是歷史悠久，目前使用最廣泛，且在歐美相關糖尿病醫學會都建議治療 第二型糖尿病優先選擇的口服降血糖藥 。此藥不增加體重 ，單獨使用低血糖風險低 ，並有 研究報告提出其在糖尿病併發症與相關疾病 ，如糖尿病心血管併發症 、多囊卵巢候群等的益 處 。此外 ，近來流行病學 、臨床觀察與體內 、體外研究有初步證據顯示 metformin對於某些 惡性腫瘤發生與預後有幫助 。目前文獻提到使用 metformin有益的惡性腫瘤包括：肝癌、胰 臟癌 、大腸直腸癌 、乳癌 、前列腺癌 、肺癌以及卵巢癌 ，可能透過一些直接 (非關胰島素增 敏 )與間接(胰島素增敏相關)的機轉。未來需更多大型前瞻性研究以確立其獨立於改善胰島 素抗性與減重之外的直接抗癌臨床應用效益 。至於 metfomin在其他可能減少糖尿病相關腎小 管損傷 、改善糖尿病患肝性腦病變 、改善高血糖相關免疫抑制 、治療失智與抗老等議題的角 色 ，仍存有許多未知與疑議 ，有待相關釐清與進一步的臨床證據 。因此 ，第二型糖尿病患者 在沒有禁忌症的情形下 ，二甲雙胍類藥物 metformin是治療第二型糖尿病的首選用藥。

關鍵詞：第二型糖尿病 (Type 2 diabetes mellitus) 二甲雙胍類藥物 (Dimethylbiguanide - metformin)

前　言

第二型糖尿病在臺灣的盛行率持續攀升，根 據台灣健保資料庫分析統計 ，自 2000年至2009 年臺灣糖尿病人口增加了 70%，粗盛行率增加了 48% (4.31%~6.38%) ¹ 。此外，第二型糖尿病合併 高血壓、血脂異常之比例一樣呈現逐年上升的趨 勢 。 2009年糖尿病合併高血壓與高血脂的比率 已經高達 64.5%與46.4% ² ，健保支出也因而隨之

增加 ³ 。目前臺灣糖尿病患者門診治療 ，還是以 口服藥為主 。根據 2009年健保資料庫抽樣資料 分析，單用口服降血糖藥佔門診治療 87.46%；

使 用 口 服 藥 加 上 胰 島 素 控 制 患 者 ， 佔 門 診 患 者 6.49%；單純使用胰島素控制血糖患者僅佔 6.05% ³ 。由於糖尿病在全球性的高盛行率 ，對 治療用藥的需求日增 ，近年來 ，口服降血糖藥 也持續發展 ，希望為糖尿病治療帶來新契機 。 然而新藥推廣有其侷限 ，例如：藥價成本較高 ，

聯絡人：沈宜靜　通訊處：403 台中市三民路一段 199 號　衛生福利部台中醫院內科部內分泌暨新陳代謝科

在實施全民健保的臺灣 ，經濟因素是重要的考 量 ，此外 ，新藥的安全性以及對糖尿病相關併 發症的影響也有待時間的考驗 。理想的糖尿病 治療藥物 ，希望能兼顧降血糖的效果與安全性 (較少低血糖風險)，對糖尿病相關併發症有幫 助並且符合經濟效益 。目前口服降血糖藥中 ， 無論單一藥物治療或與其他藥物配合 ，最常被 使用的藥物就是二甲雙胍類的 metformin ³ 。此 藥物歷史悠久 ，使用廣泛 ，更在許多糖尿病照 護建議或指引中 ，被推薦為第一線治療用藥 ⁴ 。 除了因為其降血糖療效不亞於促胰島素分泌劑 磺醯脲類 (約可降低糖化血色素1-2%) ^4-5 ，單獨 使用時低血糖風險較低 ，不增加體重 ⁶ ，藥費也 低 ，可謂經濟實惠 。更重要的是 ， metformin對 糖尿病併發症與相關疾病可能有益 。近來更有 越來越多的研究發現metformin有利於某些惡性 腫瘤發生與預後的防治 ，讓這個治療糖尿病跨 越半世紀以上的老藥 ，有了亮眼的前景 。本文 試簡述過去使用 metformin的歷史，目前臨床應 用以及未來可能的展望 。

Metformin 簡史

Metformin屬 於 雙 胍 類 藥 物， 它 的 歷 史 最早可以回溯到中世紀歐洲 ⁷ ，源自一種豆科 (Leguminosae)多年生草本植物，山羊豆(Galega officinalis) ，生長在溫帶地區，俗稱法國丁香 (French lilac) ， 或 山 羊 芸 香(goat’s rue) ， 當 時 是被用來治療瘟疫 、蟲蛇咬傷的草藥；十七世 紀時 ， Nicholas Culpeper 發表探討草藥運用的 文 章 ， 當 時 的 英 國 醫 師 正 開 始 注 意 到「 糖 尿 病」，而這種豆科植物在 Culpeper 著述草藥療 法的後續版本中 ，被認為有治療糖尿病症狀的 效 果； 到 了 二 十 世 紀 初 期 ， 發 現 此 植 物 內 的 有效成分叫做胍 (guanidine)能對動物產生降低 血 糖 的 作 用 ， 但 guanidine的毒性太強，無法 於 臨 床 運 用 ， 因 此 ， 進 而 將 研 究 方 向 轉 為 針 對 毒 性 較 低 的 異 戊 烯 胍 (galegine：isoamylene guanidine)作 為 抗 糖 尿 病 用 藥；1920年 代，

兩 種 合 成 較 無 毒 又 有 效 的 縮 胍 (diguanide：

Synthalin A和Synthalin B)被用於臨床；另一方 面 ， 由 於 1930年代初期，胰島素的製造越來

越進步 ，使用越來越廣泛 ，使得胍類的研發運 用一度延滯 。 1929年，幾種用以降血糖的雙 胍 類 (biguanides)被 合 成， 其 中 包 括 二 甲 雙 胍 (dimethylbiguanide)，此時僅知這些化合物在動 物是無毒的 ，但缺乏人類相關研究； 1949年，

二 甲 雙 胍 (dimethylbiguanide)在 菲 律 賓 被 用 來 抗流行性感冒；法國醫師 ，也是臨床藥理學家 Jean Sterne選擇了二甲雙胍(dimethylbiguanide - metformin)做為臨床降血糖用藥，於1957年發 表 ，命名為 Glucophage (食糖：glucose eater) ⁸ 。 1950年代先後還合成了苯乙雙胍(Phenformin)和 丁雙胍 (Buformin)，但造成較嚴重的不良反應－

乳酸中毒 (Lactic acidosis) ，因而在大多數國家 於 1970年代末期下市 ⁷ (圖一) 。自Metformin上

Practical Diabetes International 2004; 21: 116 Metformin：二甲雙胍

Phenformin：苯乙雙胍 Buformin：丁雙胍

圖一：胍 (guanidine) 的化學結構

。

名稱 結構式

市至今已使用超過半世紀 ，是歷史悠久 ，且最 常被使用的降血糖藥物 。

Metformin 臨床應用

血 糖 控 制：Metformin的 作 用 機 轉 主 要 作 用為減少肝臟的葡萄糖新生 ，減少腸道吸收葡 萄糖 ，增加胰島素的敏感性來降低血液中的葡 萄 糖 。 metformin對其他與血糖調節與運用相

關 的 目 標 器 官 ， 例 如 骨 骼 肌 與 脂 肪 組 織 ， 也 都扮演著某些角色；另外 ，也有減少脂質新生 (lipogenesis)使血中三酸甘油酯及膽固醇下降，

減 少 脂 肪 肝 的 效 果 ， metformin不會造成體重 增加 ，甚至有些微的減重效果 ^9-12 (圖二之1，

二之 2，二之3)。Metformin 不但是目前最廣泛 使用的口服降血糖藥處方 ，也是美國糖尿病學 會 (ADA)與歐洲糖尿病研究學會(EASD)最新

圖二：Metformin 分子的機轉 ，代謝過程的影響 ，和臨床的推論

。

二之1 二之 1 Metformin在肝臟的作用：Metformin直接作用在肝

臟的葡萄糖代謝和酯肪代謝 。Metformin經由AMPK 活化 hexokinase和pyruvate kinase來加強葡萄糖的吸 收和葡萄糖的分解 。另外 ，後續加強 insulin信號的 作用也在血糖控制有其角色 。除此之外 ，metformin 能 經 由 AMPK抑制酯肪生成酶，特別是acetyl-CoA carboxylase (ACC)，來減少酯肪生成和酯肪酸氧化。

綜合以上 ，metformin作用在肝臟的結果就是減少空 腹血糖 ，三酸甘油酯和肝臟酯肪 。*ACC: acetyl-CoA carboxylase, AMPK: AMP-activated protein kinase, FAs:

fatty acids, T2D: type 2 diabetes, CVD: cardiovascular disease

Eur J Endocrinol 2010; 162: 194.

二之2 二之 2 Metformin在骨骼肌的作用：在骨骼肌裡，metformin

可能中等程度地增加葡萄糖基礎吸收率和胰島素調節 的葡萄糖吸收率 。這個作用是先活化 AMPK ，然後 再活化 aPKC和GLUT-4，接著加強胰島素的作用，

直接或間接造成葡萄糖毒性減少 ，酯肪毒性減少 ， 發炎減少 。藉著活化 AMPK ，metformin可以加強骨 骼肌酯肪酸氧化來抑制酯肪生成 。綜合以上結果 ， 可以減少全身性胰島素抗性和控制餐後血糖 。*FAs:

fatty acids, GLUT-4: glucose transporter-4, PKC: protein kinase C, AMPK: AMP-activated protein kinase, T2D:

type 2 diabetes, CVD: cardiovascular disease

Eur J Endocrinol 2010; 162: 195.

二之3 二之 3 Metformin在脂肪的作用：Metformin可以藉由抑制

ERK1/2phophrylation 來 抑 制agonist-induced脂 肪 分 解 ， 但 是 metformin在 皮 下 脂 肪 可 能 會 經 由AMPK 刺激脂肪酸氧化和抑制酯肪合成來遏止脂肪組織擴 大 。 這 個 抗 脂 肪 生 成 的 作 用 可 以 減 少 脂 肪 組 織 。 Metformin抑制脂肪分解的作用可以減少全身性脂 肪 酸 而 增 加 胰 島 素 敏 感 性 。 Metformin減少脂肪組 織的葡萄糖毒性 ，脂肪毒性可能會進一步增加胰島 素 敏 感 性 。 內 臟 脂 肪 經 由 AMPK增加葡萄糖的吸 收 。Metformin也可能經由不同的分子機轉來調節脂 肪 組 織 的 分 泌 ， 例 如：p44/p42 MAPK或AMPK 。

* FFAs: free fatty acids, IR: insulin resistance, ERK 1/2: Extracellular signal-regulated protein kinases 1 and 2, AMPK: AMP-activated protein kinase, T2D: type 2 diabetes, CVD: cardiovascular disease

Eur J Endocrinol 2010; 162: 196.

照護指引 ，以及美國臨床內分泌學會 (AACE) 在 2013年四月更新的糖尿病全方位照護方程 式 (AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm 2013)建議的第一線的口服降血糖藥 物 ^4-5,13 。 然 而 ， 因 為 藥 物 發 展 史 上 其 它 雙 胍 類 (苯乙雙胍和丁雙胍)造成乳酸中毒的不良反 應 ，導致此藥在乳酸中毒風險較高的族群使用 受限 。根據中華民國糖尿病學會 2013年糖尿病 整合指引綱要建議：病患合併肝臟 、腎臟 、心 臟 功 能 不 全 者 ， 不 建 議 使 用 metformin ，在腎 功能異常的限制上更明確指出 ，若男性血清肌 酸酐≧ 1.5 mg/dl 、女性≧1.4 mg/dl或肌酸酐清 除率＜ 30 ml/min以及接受顯影劑檢查時，都不 建議使用；另外 ，對於 80歲以上第2型糖尿病 人 ，也不建議開始使用 metformin ⁵ 。有些研究報 告提到針對懷孕婦女 ¹⁴ 以及 18歲以下青少年與

兒童 ¹⁵ 等建議以胰島素治療為主的特殊族群使 用 metformin的安全性不亞於胰島素，但尚未建 立普遍性的共識 。值得一提的是 ，metformin除 了血糖控制 ，許多研究也提到 metformin 對糖尿 病以及代謝症候群相關疾病與糖尿病併發症有 其療效 ，簡述如下：

糖尿病心血管併發症：心血管疾病是糖尿 病 患 最 重 要 的 併 發 症 ， 也 是 最 重 要 的 死 因 。 根據「英國糖尿病前瞻性研究」(UKPDS: UK Prospective Diabetes Study)，針對第二型糖尿病 患者不同治療方式最著名的多中心隨機對照試 驗 (multi-centre randomized controlled trial) 發 現 ，metformin比起其他口服降血糖藥或安慰 劑對肥胖糖尿病者呈現較少的心血管疾病死亡 率 ¹⁶ ，這點已再次被含括超過三十個臨床試驗 的薈萃分析確認 ^17-18 。在作用機轉上 ，除了減 圖二：Metformin 分子的機轉 ，代謝過程的影響 ，和臨床的推論

。( 續前 )

二之4 二之 4 Metformin在內皮細胞的作用：Metformin在血管的

作 用 是 經 由 抑 制 葡 萄 糖 毒 性 和 減 少 循 環 中 的 AGE 和 緩 和 胰 島 素 抗 性 /高 胰 島 素 血 症。 在 分 子 模 式 裡 ， 這 些 機 轉 協 同 建 立 了 MAPK和PI3K的平衡關 係 。Metformin也 經 由AMPK的 活 化， 降 低 血 糖，

和 增 加 胰 島 素 敏 感 性 ， 直 接 對 內 皮 細 胞 有 益 。 因 此 ，metformin可 以 抑 制NF-KB ， 因 此 可 以 減 少 促 發 炎 細 胞 激 素 ，ET-1，PAI-1和粘合分子，而且 metformin還 可 以 增 加 內 皮 細 胞 的eNOS和NO的 製 造 。 經 由 這 些 機 轉 ，metformin可以改善內皮細胞 功 能 和 減 少 血 管 硬 化 。* AGEs: advanced glycated end products, eNOS: endothelial nitric oxide synthase, ET-1: endothelin-1,NF-kB: nuclear factor-kB, NO: nitric oxide, PAI-1: plasminogen activator inhibitor-1, CVD:

cardiovascular disease Eur J Endocrinol 2010; 162: 198.

二之5 二之 5 Metformin在的卵巢作用： Metformin作用在卵巢的

機轉可能是經由直接或間接抑制胰島素過多導致的 性類固醇增加和濾泡生長 。在囊細胞裡 ， metformin 經 由 減 少 胰 島 素 和 PI3K的活性，直接或間接地抑 制 CYP17活性。在顆粒細胞裡，metfomin藉由減少 胰 島 素 來 減 少 LH受 器 的 表 現，StAR ，HSD3-B和 CYP11A1。 除 此 之 外，metformin活 化AMPK不 只 可以在顆粒細胞減少 StAR ，HSD3-B和CYP11A1；

在 卵 巢 ， 還 有 抗 氧 化 的 功 能 。 以 上 這 些 機 轉 ， 可 以抑制性賀爾蒙過度增加 ，抑制過早的黃體化 ，抑 制 過 多 男 性 素 ， 進 而 促 進 排 卵 。 * CYP11A1: P450 side-chain cleavage(P450scc), CYP17: 17,20-lyase/17- hydroxylase, HSD3B: 3b hydroxysteroid dehydrogenase, LHr: LH receptor, PI3K: phosphatidylinositol-3 kinase, StAR: StAR protein.

Eur J Endocrinol 2010; 162: 197.

重 與 血 糖 控 制 ， 也 有 研 究 指 出 metformin對心 臟血管系統 ，尤其是內皮細胞的好處 ^9,12 (圖二 之 4)。須在此一提的是，雖然這些發現與證據 被普遍接受 ，最近一篇含括十三個研究的薈萃 分析提出不同的觀點 ¹⁹ 。在這篇分析中比較了 metformin與飲食控制、安慰劑、合併其他藥 物等治療對糖尿病患死亡率與心血管疾病所致 死 亡 率 的 影 響 ， 並 未 發 現 metformin呈現據統 計顯著的優勢 。彙集的相對風險 (95%信賴區 間 )：總死亡率為0.99 (0.75-1.31)；心血管死亡 率為 1.05 (0.67-1.64) ¹⁹ 。此期刊在編輯摘要中評 論：希望借此篇分析提醒讀者 ，不能完全排除 metformin對心血管疾病在某些情況下可能潛在 負面的影響 ，需更多研究來進一步釐清 ¹⁹ 。

多囊卵巢症候群：多囊卵巢症候群 (PCOS) 影響至少 5-15%的育齡婦女 ²⁰ ，PCOS的診斷標 準包括：月經紊亂和 /或增高雄激素血症；和/

或超音波發現多囊卵巢 ，胰島素抗性以及肥胖 在 PCOS患者是一種常見的特徵。因此，胰島 素增敏劑可以考慮在使用於過重且有胰島素抗 性的 PCOS婦女。最近一項涵蓋31個臨床試驗 的 薈 萃 分 析 結 果 顯 示 ， metformin治療後可能 會增加排卵 ，改善月經週期 ，降低血清這些患 者中的雄激素濃度 ²⁰ 。在機轉上 ， metformin也 透過直接作用在卵巢上 ，減少高胰島素血症對 於卵巢的影響 ^9,12 (圖二之5) 。另一項針對55位 13-18歲罹患PCOS的青少女的臨床研究，使用 metformin 850毫克一日兩次，持續半年，改善 了 80%患者的胰島素阻抗，且其中77.8%病患 的月經週期因為治療順利 ，得到調整而恢復規 則 ²¹ 。然而 ，一項針對 60位罹患PCOS孕婦的 研究則發現 ， metformin未能有效改善孕程中高 胰島素血症或減少妊娠糖尿病的發生 ，但可能 因為 metformin的使用，或是因為研究的密切追 蹤 ，使得新生兒有良好的預後 ²² 。

Metformin 與癌症

第二型糖尿病與癌症在全球與臺灣都是不 容忽視的健康殺手 。根據衛生署公布 2012年十 大死因資料顯示 ，癌症蟬聯國人十大死因之首 達 31年之久，平均每12分2秒就有一人死於癌

症 ，糖尿病居十大死因第五名 ，甚至高居女性 第三大死因 。過去觀察研究發現 ，糖尿病與癌 症的發生與預後在機轉與共同風險因子上有其 關聯 。在台灣 ，相關研究呈現著同樣的趨勢 。 根據台大曾慶孝醫師以全民健康保險研究資料 庫分析 256,036位糖尿病患者的資料顯示，糖 尿病患死於癌症為非糖尿病患的 1.28倍 ²³ 。近 來 ，許多研究也針對糖尿病用藥對癌症的影響 展 開 熱 切 探 討 。 針 對 這 兩 種 成 因 複 雜 ， 病 程 漫 長 的 疾 病 ，2009年12月，美國糖尿病學會 (ADA)與美國癌症協會(ACS)就曾召開會議並 發表共識 ²⁴ 。其中對於糖尿病用藥對癌症的影 響方面尚無定論 ，認為特定藥物對癌症的影響 的風險證據有限 ，這些觀察到的關聯可能因為 第二型糖尿病與癌症的其他共同危險因素 ，如 體重 、高胰島素血症 、以及第二型糖尿病複雜 的漸進性高血糖及藥物治療所混淆 ，兩者在因 果關係與機轉上 ，需要進一步研究以澄清與評 估 。不過 ，共識中也說明 ，有證據顯示雙胍類 藥物 (Metformin)的使用有較低罹癌風險，這在 對糖尿用藥對癌症負面影響的普遍疑慮中 ，格 外受到矚目 。我們試著回顧國內外相關文獻 ， 討論 Metformin與癌症間發生與預後的流行病學 狀況與可能的相關機轉 。

一 、 Metformin 抑制癌症的流行病學證據

流 行 病 學 研 究 顯 示 metformin能夠減少癌 症的發生和死亡率 ，甚至能作為癌症的輔助治 療 。一個薈萃資料分析結果表示糖尿病患者使 用 metformin相對於使用其他藥物，能夠降低癌 症相對風險 31% ²⁵ 。其他研究報告顯示第二型糖 尿 病 使 用 metformin能夠降低肝癌、胰臟癌、

大腸直腸癌 、乳癌 、前列腺癌 、肺癌 ^25-26 。近

來 ， 另 一 項 包 涵 21,195位 糖 尿 病 患(來 自6項

研究 ，其中 4個為世代研究，兩個隨機對照試

驗 ) 991個癌症死亡個案的薈萃分析顯示：使

用 metformin者癌症的風險均明顯低於那些未使

用者 ，彙集的相對風險 (95%信賴區間)癌症死

亡率為 0.66 (0.49-0.88) ，各種癌症的發病率為

0.67 (0.53-0.85)； 大 腸 癌：0.68 (0.53-0.88)； 肝

癌：0.20 (0.07-0.59)；肺癌：0.67 (0.45-0.99) ²⁷ 。

Metformin能減少癌症風險，在臺灣相關研究 中亦有相關證據的支持 。一項臺灣健保資料庫 的統計分析發現 ，儘管糖尿病患有較高的大腸 癌 風 險 ， 使 用 metformin可能對大腸癌有保護 的 作 用 ， 使 用 metformin時 間 ≧3年 的 患 者 較 未 使 用 metformin者， 罹 患 大 腸 癌 風 險 低(相 對風險 RR：0.643) ²⁸ ；最近 ，另一項研究則指 出 metfomin能 減 少 肝 癌 風 險， 根 據 這 項 函 括 97430位肝癌患者的研究發現，糖尿病患者罹 患肝癌的風險顯著高於非糖尿病患 ，是一般族 群 的 2.29倍， 而 每 使 用 一 年metformin可 以 減 少 7%的肝癌發生，這項流行病學的研究還進一 步以體外研究證實其抑制肝癌的機轉 ，發現主 要是藉由抑制肝癌細胞的成長 ，使肝癌細胞停 滯在細胞週期的第 0/第1間期(G0/G1 phase) ²⁹ 。 然而 ，這些流行病學分析主要是根據觀察性研

究 ， 需 要 更 多 長 期 的 隨 機 對 照 試 驗 ， 以 確 認 metformin對糖尿病患者的潛在利益 。

二 、 Metformin 抑制癌症的實驗室與臨床研究 證據

動 物 實 驗 與 臨 床 研 究 上 都 有 相 關 證 據 。 Metformin 可以抑制人類乳癌細胞的增殖，並造 成腫瘤部分細胞週期停滯 ³⁰ 。動物實驗方面顯 示此藥可以抑制實驗鼠乳癌細胞生長 ³¹ ，以及 使實驗鼠口腔鱗狀上皮癌細胞凋亡 ³² 。一項回 溯性的病例 -對照研究發現，卵巢癌患者使用 metfomin者有較佳的五年存活率(67% vs 47%; P

= .007) ³³ ，其他相關研究也發現 metformin可減 少攝護腺癌 、乳癌 ^34-36 以及非酒精性脂肪肝疾 病 (Nonalcoholic fatty liver disease - NAFLD)相關 肝細胞癌發生風險 ³⁷ ，降低癌症死亡率 ^34-36 。

圖三：Metformin 影響癌症的潛在機轉：二甲雙胍通過直接和 / 或間接的機制影響癌症 。

間接機轉(胰島素相關)：因為二甲雙胍可能降低肌肉中的肝醣新生，減少葡萄糖的攝取，從而降低循環胰島素水平，改 善高血糖與胰島素阻抗 。二甲雙胍可能經由體重減少而有助於降低脂肪組織產生發癌物質(inflammation cytokine)³⁸。直接 機轉(非胰島素相關)：二甲雙胍抑制線粒體功能，增加AMP，從而導致肝激酶B1 (LKB1)致使增加AMP激活的蛋白激 酶(AMPK)活性，進而抑制哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)活性和導致的抑制腫瘤增殖，增加腫瘤細胞的細胞凋亡⁴¹。 Metformin可能有減少人類表皮生長因子受體2 (HER2)而能選擇性地殺死乳腺癌細胞幹細胞的效果，有助於乳腺癌的治 療⁴³。

Type 2 Diabetes effects

Nonmodifiable risk factors

Age Sex Ethnicity

Modifiable risk factors

Obesity Physical activity Diet

Biological links

Metformin effects

All cancer

Results of meta-analysis

HR 95% CI

Incidence 0.68 0.52-0.88

Mortality 0.70 0.51-0.96

Indirect (insulin dependent)

Reduce glucose level Reduce insulin resistance Reduce inflammation Weight-Lowering

Direct (insulin independent)

Tumor microenvironment:

AMPK pathway :LKB1, mTOR Human epidermal growth factor receptor (HER)

Selectively kill cancer stem cells

Cancer Incidence

And Prognosis

Stimulation Reduction

三 、Metformin 抑制癌症的可能生化機轉 Metformin可能是經由直接機轉或非直接 的 機 轉 來 抑 制 腫 瘤 ³⁸ (圖 三) 。 非 直 接 機 轉：

1. Metformin可 以 改 善 組 織 胰 島 素 抗 性， 減 少 血 液 裡 的 胰 島 素 濃 度 ， 改 善 高 胰 島 素 血 症 ³⁹ 。 2. Metformin可以減少肝臟的葡萄糖新 生 ， 增 加 肌 肉 組 織 吸 收 葡 萄 糖 ， 因 此 可 以 改 善 高 血 糖 現 象 ³⁹ 。 3. Metformin可 以 減 輕 體 重 ，因此可以減少酯肪組織分泌發炎物質 ⁴⁰ 。 可 能 的 直 接 機 轉：1. Metformin抑制粒線體功 能 ， 增 加 AMP (adenosine monophosphate) ， 使 AMPK (AMP-activated protein kinase)活 性 增 加 ， 而 AMPK增 加 會 抑 制mTOR (mammalian target of rapamycin)的活性，抑制腫瘤細胞增生 (proliferation)，增加腫瘤細胞的凋亡 ^39,41-42 。 2.

Metformin可以減少乳癌細胞的人類上皮生長因 子受器 2 (human epidermal growth factor receptor (HER) 2)數目，進而抑制腫瘤幹細胞 ⁴³ 。由於上 述的直接作用 ，也指出了 metfromin用於非糖尿 病與非肥胖患者的癌症防治的希望 。

綜上所述 ，雙胍類藥物在流行病學資料 、 體外實驗 、動物實驗與臨床研究上都有相關證 據可以抑制腫瘤 ，推測是經由直接或間接作用 來抑制腫瘤細胞 。而將來須要進一步的證據探 討 metformin對於不同種族、性別、腫瘤細胞類 型以及非糖尿病非肥胖患者惡性腫瘤發生與預 後的影響 。

糖尿病腎病變

腎 病 變 是 糖 尿 病 非 常 普 遍 且 嚴 重 的 併 發 症 ， 在 臺 灣 ， 甚 至 是 造 成 末 期 腎 病 透 析 的 主 因 。Metformin對糖尿病腎病變的影響，是有 爭議的 ，因為早期雙胍類藥物乳酸中毒的副作 用 ， 被 限 制 用 於 腎 功 能 不 良 的 糖 尿 病 患 者 ， 然而一些動物研究卻發現 metformin 護腎的效 果 。 以 囓 齒 類 動 物 建 構 的 糖 尿 病 模 型 (Zucker diabetic fatty Rats) ，在此模型中，有研究發現 以 metformin 250毫克/公斤體重/天治療9-39週 可改善高血糖導致的腎小管損傷 ，但胰島素卻 沒 有 這 樣 的 效 果 ， 研 究 人 員 發 現 metformin可 以透過抑制 ATP的合成以及減少腎細胞耗氧，

來 減 少 因 缺 氧 又 發 的 HIF-1α (hypoxiainducible factor-1 alpha)與其目標基因(specific target gene) 的表現 ⁴⁴ 。因慢性缺氧和隨之增加 HIF-1α表現，

現在被視為啟動糖尿病腎病的進展 ，腎間質纖 維化的關鍵事件 ，所以如何處理腎慢性缺氧成 為預防糖尿病腎病新的治療策略 ¹⁸ 。另外一項老 鼠的研究發現 metformin可能透過減少活性含氧 物 (Reactive oxygen species – ROS)導致的脂質過 氧 化 (ROS-mediated lipid peroxidation) ，以及降 低 TGF-β (transforming growth factor-β)誘導的上 皮 -間 質 轉 化(epithelial–mesenchymal transition:

EMT)這兩個造成腎小管間質纖維化，以致糖 尿病腎病惡化的關鍵因素 ，來防止 gentamycin 誘發的急性腎衰竭 ⁴⁵ 。目前已知高血糖會增加 腎 臟 足 細 胞 (podocyte)的ROS製造，是導致糖 尿病腎病變的因素之一 ，然而至今所有針對減 少 ROS製造的糖尿病腎病治療策略都未獲成 功 。有趣的是 ，一項針對培養的足細胞研究發 現 ， metformin可 以 活 化AMPK ， 降 低NADPH 氧化酶活性 ，最後導致減少足細胞的 ROS製造

46 。依著這樣的假設 ，未來慎選適當族群使用 metformin減少ROS以防治糖尿病早期腎病變，

也許是個新的研究方向 。根據以上的研究 ，相 對 於 metformin誘發乳酸中毒的風險極低，未 來 也 許 可 以 慎 重 考 慮 重 新 修 訂 放 寬 metformin 在糖尿病患腎絲球過濾率不良的禁忌時機 ，使 metformin 可以更廣泛的使用於糖尿病患 ^18,47 。

其他展望

Metformin除了前述在過去歷史中草藥時

期的功效 ，目前主要用於對血糖血脂代謝以及

糖尿病併發症與相關疾病治療 ，以及最近被熱

烈 研 究 的 惡 性 腫 瘤 的 療 效 ， 也 有 一 些 研 究 展

開 metformin對其他疾病治療的探索研究。例

如：有動物實驗發現 metfomin 可以改善高血糖

會導致的免疫抑制與外分泌細胞凋亡 ⁴⁸ 。又已

知第二型糖尿病以及代謝症候群與失智症 、阿

茲海默症的高度相關 ，近來也有動物實驗研究

metformin實驗鼠認知能力及阿茲海默症相關生

化指標的影響 。雖然研究結果對於不同實驗動

物品系與不同誘導方式結果並不一致 (metformin

對高脂飲食誘導鼠的認知障礙無明顯改善 ⁴⁹ ，但 對有瘦體素抗性 db/db 肥胖鼠的類阿茲海默症腦 部海馬迴神經退化病變有改善 ⁵⁰ )。另一方面，

糖尿病人罹患失智風險較高 ，已有證據顯示糖 尿病患如果發生低血糖則失智風險更大 ⁵¹ ，而 metformin使用可以減少低血糖發生，也是值得 研究的方向 。此外 ，有研究針對 metformin 抗衰 老的可能性 ¹⁰ ，甚至是減少糖尿病肝硬化患者肝 性腦病變 ⁵² 等較具爭議性的研究發現 ，則有待 更充分 ，更進一步的證據支持 。

結　論

Metformin是歷史悠久，目前使用最廣泛，

且在許多國家建議第二型糖尿病的第一線口服 降血糖藥 。因其特殊的作用機轉 ，低血糖風險 低 ，略有減重作用等好處 ，在糖尿病併發症與 相關疾病治療也有已知的效果 。而近來發現其 對於抗癌治療的角色 ，則有賴更多進一步的研 究 釐 清 對 於 不 同 種 族 、 性 別 、 細 胞 型 態 的 影 響 ，進一步確立其獨立於改善血糖與減重之外 的直接抗癌機轉與臨床應用 。至於其他可能減 少糖尿病相關腎小管損傷 、改善糖尿病患肝性 腦病變 、改善高血糖相關免疫抑制 、治療失智 與抗老等議題仍有待未來更多研究與進一步的 證據 。Metformin 因著這些效果與低廉的成本，

建議為無禁忌症第二型糖尿病患使用藥物的首 選 。 又 metformin誘發乳酸中毒的風險相對罕 見 ，未來在更多實證支持的前提下 ，或者可以 慎重考慮重新修訂適當放寬 metformin 在糖尿病 患腎絲球過濾率不良的禁忌時機 ，使 metformin 可以更廣泛的使用於糖尿病患 。

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Metformin: the Past, Present, and Future

Jiann-Liang Lin ¹ , Wayne Huey-Herng Sheu ² , and Yi-Jing Sheen ¹

1 Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Taichung Hospital, Ministry of Health and Welfare, Taiwan;

2 Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Taichung Veterans General Hospital, Taichung, Taiwan

In facing the alarming increased prevalence of type 2 diabetes worldwide, a large number of researches aimed to develop ideal anti-diabetic drugs as well as explore the further advantages of current used medications.

Currently, dimethylbiguanide or metformin is the most widely prescribed agent for treating diabetes. Furthermore, recent guidelines from the American Diabetes Association, European Association of the Study of Diabetes, and American Association of Clinical Endocrinologists recommend metformin as first-line oral therapy for patients with diabetes. Use of metformin does not lead to weight gain, and it rarely causes hypoglycemia. Previous studies have reported the beneficial effects of metformin in the complications of type 2 diabetes, such as cardiovascular disease and polycystic ovary syndrome. Recent studies also revealed that use with metformin might associate with reduced incidence and mortality in several cancers including colorectal, pancreatic, hepatocellular, breast, ovarian, prostate, and lung cancer. Resutls from in vivo and in vitro studies have shown that metformin exerts its anti-cancer effects through direct (insulin-independent) and/or indirect (insulin-dependent) mechanisms. Large-scale prospective studies to elaborate the relationships among diabetes, cancer, and gender are thus warranted. Additionally, further studies may contribute to its wider use in certain degree of nephropathy, hepatic encephalopathy, Alzheimer’s disease, as well as for improving the immunosuppressive and anti-aging effects. It is suggested that metformin be used as first-line therapy for type 2 diabetic patients without contraindications, in addition to lifestyle interventions.

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