非胰島素類降血糖藥物與心血管疾病之安全性

非胰島素類降血糖藥物與心血管疾病之安全性

曾國賓

義大醫院　內科部內分泌暨新陳代謝科

摘　要

在本篇文獻回顧，我們主要在探討口服降血糖藥物 ( 雙胍類 (Metfornin)、磺醯尿素類 (Sulfonylurea)、美格替耐類 (Meglitinide)、噻唑烷二酮類衍生物 (Thiazolidinedione)、甲型醣 苷酶抑制劑 (α-glucosidase inhibitors)、雙肽基肽酶 -4 抑制劑 (Dipeptidyl Peptidase-IV inhibitors) 和第二型鈉 - 葡萄糖轉運蛋白抑制劑 (Sodium-Glucose Co-transporter 2 inhibitors)) 及注射劑型 降血糖藥物 ( 類升糖素肽 -1 受體促效劑 (Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists)) 長遠在心 血管安全之影響。現有的證據顯示雙胍類 metformin 在第二型糖尿病患並沒有產生心血管疾 病負面的影響 ; 因為它可以改善一些心血管危險因子及可能減少心血管疾病的發病率和死亡 率。目前磺醯尿素類與心血管疾病增加與否的關係仍是眾說紛紜。許多研究其中大部分是大 型資料庫的回溯性分析，但是有些是前瞻性研究，顯示使用磺醯尿素類來治療第二型糖尿病 會增加心血管疾病的風險。但是包括 UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study)、

ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) 和 ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) 等大型臨床試驗，

發現磺醯尿素類並沒有增加第二型糖尿病患心血管疾病的死亡率或者發病率。最近幾年的 統合分析也呈現相互矛盾的結果，有些顯示磺醯尿素類有增加心血管死亡率，但另有結論 認為沒有增加心血管疾病的風險。或許要等到目前進行中的 CAROLINA (The Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin vs. Glimepiride in Patients with Type 2 Diabetes) trial 結果出爐，這 些藥物對於心血管安全的釐清及定義也許有所幫助。研究顯示美格替耐類對於傳統心血管疾 病危險因子貢獻度顯得比較弱，雖然有研究指出 repaglinide 可以減少脂蛋白 (a)。單一藥物 治療第二型糖尿病，研究發現相較於 metformin，repaglinide 不論病患過去是否有心肌梗塞病 史，並沒有增加主要心血管事件、心因性死亡率或總死亡率。Rosiglitazone 有顯著增加心肌 梗塞風險及增加心血管死亡率風險。Pioglitazone 對於一些心血管危險因子的改善是有幫助 的，同時可以延緩動脈粥樣硬化與減少心血管事件。在 IRIS (the Insulin Resistance Intervention after Stoke) 試驗，對於有胰島素阻抗合併最近有缺血性腦中風或短暫性腦缺血發作非糖尿 病患者，pioglitazone 則有降低腦中風或心肌梗塞的風險。ACE (the Acarbose Cardiovascular Evaluation) trial 結果顯示 acarbose 並沒有減少心血管疾病的風險。DPP-4 抑制劑 (saxagliptin, alogliptin 和 sitagliptin) 對於有高風險心血管疾病的第二型糖尿病人既沒有增加也沒有顯著改 善心血管事件。Saxagliptin 意外地發現有高風險引起心臟衰竭住院。Lixisenatide 在有急性冠 心症的第二型糖尿病患身上並沒有得到心血管的益處。緩釋型 exenatide 對心血管的 outcomes 也沒有顯著有更好的結論。相較之下，長效型 liraglutide 與超長效型 semaglutide 則可以減少

聯絡人：曾國賓　通訊處：82445 高雄市燕巢區角宿里義大路 1 號　義大醫院內科部內分泌暨新陳代謝科

前言

隨著社會的變遷，我國人的飲食與生活習 慣已有明顯的改變，而糖尿病的盛行率也有逐 年增加的趨勢，持續幾年時間均位居國人十大 死因第五名。根據世界衛生組織的統計，2014 年全球年齡大於 18 歲以上約有四億二千萬人 罹患有糖尿病，全球糖尿病盛行率從 1980 年 的 4.7% 上升至 2014 年的 8.5%，幾乎是成倍數 成長¹。另外根據國際糖尿病聯盟 (International Diabetes Federation, IDF) 的統計，到了 2040 年 全球糖尿病人口將會達到六億四千兩百萬，大 約每 10 個人當中就有一人罹患有糖尿病²。糖 尿病是一種複雜及慢性的疾病，病患需要長期 使用藥物來控制血糖，而糖尿病患者若長期血 糖控制不佳，會伴隨多重併發症，包括血管病 變、神經病變和視網膜病變等，因此唯有良好 的血糖控制才能避免這些併發症的發生。多數 的臨床醫師認為一個理想的降血糖藥物應該同 時具備有效的控制血糖、低血糖風險、藥效持 續性、不會增加體重負擔甚至可以減少體重、

沒有水腫副作用、沒有增加心血管疾病風險甚 至有心血管及腎臟功能保護的好處等等，然而 像 這 樣 的 理 想 降 血 糖 藥 物， 至 少 截 至 目 前 為 止，臨床上仍然尋找不到如此完美的治療糖尿 病用藥。而 2007 年 Steven E. Nissen 匯集 42 個

臨床試驗的整合分析，發現 Rosiglitazone 有增 加心肌梗塞及增加心血管事件的死亡率³。因而 美國藥物食品管理局在 2008 年 12 月 8 日發布 一篇白皮書，往後治療第二型糖尿病藥物新藥 必須先進行心血管疾病風險評估，證明不會增 加心血管疾病事件才准上市⁴。此後，有愈來愈 多的議題探討有關降血糖藥物與心血管疾病之 安全性。而從臨床醫師的角度，我們希望藉由 降血糖藥物的使用來控制病患的血糖，避免後 續大小血管疾病併發症的產生，同時也應該考 量在藥物治療的同時，避免不必要的副作用，

尤其是心血管疾病的發生。

糖尿病和心血管疾病之病理及生理學

一、高血糖 (hyperglycemia)

第二型糖尿病患者相對於一般正常人會有 相當高的風險出現心血管疾病。許多的臨床研 究指出長期處於高血糖環境會導致大小血管併 發症的產生和死亡率的增加^5,6。高血糖會透過 不同的代謝路徑作用在粒線體的電子傳遞鏈促 使活性氧化物質 (reactive oxygen species, ROS) 的堆積⁷。ROS 能直接改變蛋白質、脂質或去 氧核醣核酸 (deoxyribonucleic acid, DNA) 和改 變細胞內訊號傳遞路徑，導致不可逆的氧化性 修飾。過多的 ROS 堆積的結果導致氧化壓力 (oxidative stress) 的產生，而過多的氧化壓力和 主要心血管事件和死亡的發生率。Empagliflozin 和 canagliflozin 等兩種 SGLT-2 抑制劑顯示 有明顯降低三重主要心血管事件、總死亡率與心臟衰竭住院的風險，另外 empagliflozin 則可 以減低心血管的死亡率。CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of SGLT-2 Inhibitors) 研究，SGLT-2 抑制劑是可以減少心臟衰竭住院及總死亡率的 風險。更進一步的 CVD-REAL 次級分析顯示 SGLT-2 抑制劑具有一定程度減少心肌梗塞及中 風的風險。CVD-REAL 2 研究也顯示 SGLT-2 抑制劑有顯著減少心血管疾病之風險。總之，

對於第二型糖尿病的治療，除了應個別化考量之外，也應該評估降糖尿病藥物是否會增加心 血管事件的風險。

關鍵詞：第二型糖尿病 (Type II diabetes mellitus) 糖尿病藥物 (Anti-diabetic drugs)

心血管疾病 (Cardiovascular disease) 心臟衰竭 (Heart failure)

糖尿病各種的併發症有密切關係，如大小血管 病變和心肌細胞病變等等。許多研究指出氧化 壓力在心血管疾病扮演其中一個重要角色^8,9。 高血糖也會藉由增加血液循環中的細胞激素 (cytokines)、生長因子 (growth factors)、內皮素 - I (endothelin-I) 和血管收縮素 II (angiotensin II) 等，進而活化蛋白激酶 C (protein kinase C)，使 得血管內皮細胞一氧化氮合成減少，誘發血管 受損並影響血管功能^10-15。研究指出餐後高血 糖會提高心血管疾病的風險^16-18，特別是當餐 後血糖有明顯波動伴隨餐後高三酸甘油脂血症 時，容易引起血管內皮細胞功能異常進而增加 動脈粥狀硬化的風險¹⁹。Hanefeld 等學者針對初 診斷第二型糖尿病所做的前瞻性臨床試驗在 11 年追蹤研究，顯示餐後血糖與心肌梗塞及死亡 率有密切相關²⁰。

二、胰島素阻抗 (insulin resistance)

胰 島 素 阻 抗 是 代 謝 症 候 群 的 核 心 也 是 導 致第二型糖尿病的病因之一，許多大型的前瞻 性研究顯示胰島素阻抗導致的高胰島素血症 (hyperinsulinemia) 是其中一個冠狀動脈疾病的預

測因子^21-24。最近的研究也發現胰島素阻抗時，

某些胰島素訊號蛋白會抑制葡萄糖的攝取和胰 島素在心肌細胞和心臟內皮細胞的其他功能，

進一步導致心血管疾病的產生²⁵。

三、腸泌素失調 (incretin dysfunction)

腸泌素的分泌不足和阻抗也是造成高血糖 的原因之一。許多研究發現第二型糖尿病患者 腸泌素的效用有明顯減少的趨勢，同時高血糖 也會增加二肽基肽酶 -4 (dipeptidyl peptidase-4, DPP-4) 的 活 性^26-28。 許 多 的 動 物 研 究 和 小 型 的臨床研究發現腸泌素，尤其是胰高血糖素樣 肽 -1 (glucagon-like peptide 1, GLP-1) 有促胰島 素和類胰島素的效果，尤其可以增加心肌細胞 對葡萄糖的攝取 , 似乎對心臟衰竭是有保護作 用。一項研究以狗為模式探討在誘發心肌病變 的情況下，輸注人工合成的 GLP-1 超過 48 小 時明顯改善心輸出量、血管阻力和左心室的血 流動力學²⁹。在慢性心臟衰竭的病人也發現輸

注人工合成的 GLP-1 可以改善心臟功能³⁰。此 外缺少 GLP-1 受體的老鼠會影響心肌結構和功 能， 暗 示 了 GLP-1 在 心 臟 生 理 學 扮 演 重 要 角 色³¹。然而，另有些動物試驗發現心血管事件 之後，腸泌素並沒有改善心肌功能^32,33。綜合來 說，腸泌素對人體是否有心血管保護作用，需 要更多的臨床研究來佐證。

四、貝他細胞功能失調 (β cell dysfunction) 胰 臟 貝 他 細 胞 功 能 的 失 調 亦 為 導 致 高 血 糖的原因之一。在一群有急性心肌梗塞而伴有 高血糖的非糖尿病病患，發現其胰島素分泌量 減少，顯示初期貝他細胞的功能失調在急性心 肌梗塞的過程中扮演重要病理和生理上的角 色³⁴。此外貝他細胞功能的失調的結果，會造 成前胰島素 (proinsulin) 濃度的增加，在一項超 過 27 年的追蹤研究顯示前胰島素濃度升高會增 加兩倍心血管的死亡率和發病率的風險³⁵。在 11 年追蹤研究的 Hoorn study 也發現空腹的前 胰島素濃度的增加在調整年齡和性別之後，增 加 21% 的整體死亡率和 33% 的心血管疾病死亡 率³⁶。

五、 心血管疾病的危險因子 (risk factors of car- diovascular disease)

根 據 台 灣 健 保 資 料 庫 分 析 統 計， 自 2000 年至 2009 年台灣第二型糖尿病人口中有超過 56% 以上是合併有體重過重或肥胖³⁷。除了飲 食生活型態之外，有許多的降血糖藥物在高劑 量使用之下也會造成體重增加的負擔，進而增 加心血管疾病的風險。在一篇大型的統合分析 研 究， 發 現 體 重 每 增 加 1 公斤會增加 7.1% 心 臟衰竭的風險³⁸。另外，肥胖也會加速體內臟 器脂肪組織的分解，提升血液中游離脂肪酸、

纖溶酶原激活物抑製劑 -1 (plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1) 及一些發炎反應物質，進而 造成心血管疾病風險的增加。根據台灣健保資 料庫分析統計，自 2000 年至 2009 年台灣第二 型 糖 尿 病 人 口 中， 有 超 過 60% 以上合併高血 壓 和 超 過 40% 合 併 高 血 脂³⁹。 高 血 壓 和 高 血 脂乃是導致心血管疾病的重要因子。積極的血

壓 控 制， 可 以 減 少 糖 尿 病 的 大 小 血 管 併 發 症 風險⁴⁰。慢性發炎狀態和心血管疾病的發生有 關，同時也可以預測第二型糖尿病的發展^41,42。 慢 性 發 炎 時，C- 反應蛋白 (C-reactive protein, CRP)、纖維蛋白原 (Fibrinogen)，唾液酸 (Sialic acid)、介白素 -6 (Interleukin-6, IL-6 ) - 和 PAI-1 等的血中濃度均會上升。此外高血糖會造成血 小板的活化、結構改變、聚集增加和凝血傾向 等結果，進一步造成血管的阻塞^43,44。高血壓 是台灣糖尿病病人發生心血管疾病與心臟衰竭 的重要危險因子。利用台灣健保資料庫，2007 年，台大曾慶孝醫師收集 1995 至 2002 年糖尿 病患者共 89857 位，研究指出隨著年齡和身體 質量係數的增加，高血壓盛行率有顯著上升的 趨勢，且身體質量係數每增加 1 kg/m²，男性和 女性高血壓風險分別增加 1.16 倍和 1.13 倍⁴⁵。 2008 年，台大曾慶孝等醫師收集共 1296 位第二 型糖尿病患者，研究指出缺血性心臟病盛行率 在有高血壓、肥胖、血脂異常和代謝症候群病 人有顯著上升的趨勢⁴⁶。2011 年，台大曾慶孝 醫師分析 2692 位心臟衰竭住院病人，尤其是老 年人 ( ≧ 65 years) 比青壯年 (20 － 64 years) 有 25 倍心臟衰竭住院風險，合併症中又以高血壓 所占的比例最高⁴⁷。

六、低血糖 (hypoglycemia)

低 血 糖 是 臨 床 醫 師 在 治 療 糖 尿 病 患 者 心 中永遠的痛，也是糖尿病患者達成理想控制血 糖的一大障礙。英國低血糖研究小組的一個大 型前瞻性研究，發現在以胰島素治療的第二型 糖尿病患者嚴重低血糖是一個常見問題，而且 隨著胰島素治療時間愈久嚴重低血糖出現的 事件也有增加的趨勢⁴⁸。短期低血糖的結果患 者可能會有不愉快的症狀，而長期低血糖對患 者健康的生活品質會有負面的衝擊⁴⁹。根據美 國 2007 年 至 2009 年 的 統 計， 六 十 五 歲 以 上 的老年人因藥物的副作用至急診就診的前四 名 藥 物 中， 其 中 胰 島 素 和 口 服 降 血 糖 藥 分 居 第 2 名和第 4 名，主要與這些藥物導致病患低 血糖的結果有關⁵⁰。根據台灣健保資料庫分析 統 計， 自 1998 至 2009 年 間 低 血 糖 仍 有 較 高

風 險 的 比 率 出 現 心 血 管 疾 病、 住 院 和 整 體 死 亡率⁵¹。嚴重低血糖也是造成心血管疾病的危 險 因 子， 其 機 轉 可 能 包 括 交 感 腎 上 腺 系 統 活 化 (sympathoadrenal activation)、心臟再極化異 常 (abnormal cardiac repolarization)、心臟自主 神經功能失調 (cardiac autonomic neuropathy)、

血 栓 形 成 增 加 (increased thrombogenesis)、 發 炎反應增加 (enhanced inflammation) 以及內皮 細 胞 功 能 失 調 (endothelial dysfunction)⁵²。 雖 然 1932 年已有人提出低血糖與心血管疾病的 關係⁵³，但兩者之間的關聯性至今仍被廣泛討 論，尚無明確定論。大型的臨床試驗包括早期 針對初診斷的糖尿病患者的英國前瞻性糖尿病 研究 (UK Prospective Diabetes Study, UKPDS)、

ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)、ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Pretreat and Diamicron Controlled Evaluation) 和 VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) 等 5 大型臨床試驗系統性分析，

發現嚴格的血糖控制組，其嚴重低血糖發生率 是有意義的增加。雖然嚴格控制血糖對於非致 死性疾病如心肌梗塞的減少是有意義的，但對 於心血管疾病死亡率和任何原因的死亡率統計 學上卻是沒有意義的⁵⁴，也許此與每個臨床試 驗所選擇的個體條件不盡相同有關。但從這些 大型臨床試驗，顯示嚴重低血糖與心血管事件 或死亡率似乎仍缺乏明顯的因果關係，因此糖 尿病治療過程中產生的低血糖，是否會導致死 亡率增加抑或抵銷嚴格血糖控制的好處，仍受 到廣大的討論。儘管如此，目前有愈來愈多的 共識認為低血糖是一個心血管疾病的危險因

子^55-58，特別是原本就屬於高風險心血管疾病

的 族 群。 最 近 的 一 個 世 代 研 究， 收 集 了 3260 位第一型糖尿病患者和 10422 位第二型糖尿病 患者，在第一型糖尿病患者本身同時有或著沒 有罹患心血管疾病情況下，低血糖造成心血管 疾 病 的 風 險 比 分 別 為 1.51 和 1.61； 而 在 第 二 型糖尿病患者本身有或沒有罹患心血管疾病情 況下，低血糖造成心血管疾病的風險比分別為 1.60 和 1.49，顯示低血糖造成心血管疾病的風 險是增加的⁵⁹。但整體來說，積極控制血糖對

糖尿病患者是有好處的，只是每個病患血糖的 控制目標應該考量個別化⁶⁰。臨床上，盡其所 能把糖尿病患者血糖控制在理想的範圍內並免 低血糖，以期能使糖尿病患者得到最佳的好處 和避免相關併發症的產生。

七、微量白蛋白尿 (microalbuminuria)

對 糖 尿 病 的 患 者 而 言， 微 量 白 蛋 白 尿 在 臨床上暗示腎絲球血管的損傷，且目前已普遍 被視為心血管疾病的一個獨立危險因子^61,62。 Dinneen 和 Gerstein 兩位學者在一篇系統性文獻 回顧，發現第二型糖尿病患者一旦出現微蛋白 尿會顯著增加 2.4 倍的整體死亡率及 2 倍的心血 管死亡率⁶³。微量白蛋白尿是一個糖尿病腎病 變的指標，也暗示著增加血管疾病的風險⁶⁴， 且有研究指出微量白蛋白尿與冠狀動脈粥狀硬 化嚴重程度呈正相關⁶⁵。微量白蛋白尿也暗示 著廣泛輕微發炎反應的進展、血管內皮細胞失 調與凝血功能活化有關，進而提高心血管疾病 之風險⁶⁶。近期發表的 Steno-2 研究，對於第 二型糖尿病併有微量白蛋白尿在積極的行為與 藥物控制 7.8 年，在追蹤 21.2 年發現分別能顯 著減少冠狀動脈疾病、腦血管疾病及心血管疾 病⁶⁷。總括來說，微量白蛋白尿是糖尿病腎病 變的指標，也暗示增加心血管疾病之風險，唯 有積極控制血糖、血壓、血脂、體重及生活型 態的調整，才能有效改善微量白蛋白尿，進而 減少心血管疾病的發生。至於微量白蛋白尿與 心血管壁間交互作用的真正致病機轉目前仍沒 有定論，需要更多的研究來探討。

非胰島素降血糖藥物與心血管疾病 安全性之文獻分析

一、雙胍類 (Biguanides)

在 目 前 所 有 的 口 服 降 血 糖 藥 物 中，

Metformin 屬於具有降糖效果、少低血糖風險、

低體重增加及價格便宜等諸多優勢，不僅是目 前世界上使用最多的口服降血糖藥，同時也是 包括美國糖尿病學會與歐洲糖尿病學會建議的 第一線的口服降血糖藥物⁶⁸，也是美國臨床內 分泌專家學會建議的第一線的口服降血糖藥物

之一⁶⁹。學理上，Metformin 似乎有諸多血管保 護作用，包括減少發炎反應和氧化壓力、避免 血管纖維和重塑化 (remodeling)、促進巨嗜細胞 分化以達到抗炎反應^70-74。關於 Metformin 是 否會影響心肌細胞電為活動、在第一型糖尿病 的 小 鼠 實 驗， 發 現 Metformin 可以避免 QT 的 延長⁷⁵。在另一個誘發急性心肌梗塞的大鼠實 驗，短期給予 Metformin 治療，有顯著避免心 電圖上病態性的改變⁷⁶。不過在臨床上，只有 一個研究顯示 Metformin 可以減少第二型糖尿 病患者在矯正 QT 約 12 微秒，且臨床上是沒有 意義的⁷⁷。綜合來說，目前仍沒有明確證據指 出 Metformin 對心肌細胞的電位活動有直接的影 響。在 1998 年，UKPDS 34 針對第二型糖尿病 肥胖患者，發現 Metformin 相對於胰島素或磺醯 尿素 (sulfonylurea)，儘管血糖控制結果相似，

但 Metformin 可以減少 10 年整體死亡率和糖尿 病相關死亡率分別為 36% 和 42%，且相對於常 規治療可以降低 39% 心肌梗塞的相對風險⁷⁸。 更重要的是，Metformin 在該研究結束後的 10 年追蹤這樣的好處仍持續著⁷⁹。相似的另一個 臨床試驗，在以胰島素治療第二型糖尿病患者 為前提之下，額外加入 Metformin 治療，追蹤 4.3 年的結果發現 Metformin 可以減少 39% 大血 管病變⁸⁰。Mellbin 等學者在觀察性的研究⁸¹， 發現相對於其它口服降血糖藥，Metformin 可 以改善第二型糖尿病患者在 ST 上升的心肌梗 塞後的存活率。對於急性心肌梗塞的第二型糖 尿病患者，Metformin 相對於非 Metformin 降血 糖藥物的治療，可以明顯減少心肌細胞凋亡尖 峰值的指數，包括肌酸激酶 (Creatine Kinase)，

肌鈣蛋白 (troponins) 和肌酸激酶 -MB (Creatine Kinase-MB)⁸²。此外在離體心臟和動物實驗，

Metformin 相 對 於 控 制 組， 在 缺 血 - 再 灌 流 心 肌損傷之前或期間，Metformin 可以減少心肌 梗 塞 面 積 22%⁸³至 65%⁸⁴。 不 過 在 臨 床 運 用 上，Metformin 是否能有效降低心肌梗塞的面 積，可能要後續更多研究來佐證。不過，最近 Messaoudi 等學者針對心臟繞道手術之非糖尿病 患者探討 Metformin 對心肌損傷之效果⁸⁵，以隨 機雙盲方式分為兩組，一組接受每日 Metformin

1500mg， 另 一 組 則 接 受 安 慰 劑， 分 別 在 術 前 的前 3 天開始至術前 3 小時前給藥，發現短期 術前 Metformin 雖然安全但似乎沒有效減少術 中造成的心肌損傷。至於有心臟血管疾病非糖 尿 病 患 者， 多 數 的 研 究 發 現 在 心 肌 梗 塞 之 後 Metformin 並沒有心血管保護作用^85,86。最近一 項 DPPOS (Diabetes Prevention Program Outcome Study) 研 究， 有 2029 人 參 與 冠 狀 動 脈 硬 化 測 量，平均追蹤 14 年，比較接受 Metformin 組和 安慰劑組在罹患有高風險糖尿病 (prediabetes) 和 早期糖尿病的男性患者，Metformin 對於冠狀動 脈硬化具有保護作用，不過在女性 Metformin 並 沒有呈現這樣抗冠狀動脈硬化的效果⁸⁷，其中 的可能解釋是在這個研究中，女性冠狀動脈硬 化嚴重程度相對是比較輕微的，或在研究之初 有 36% 的女性尚未停經，而停經前的冠狀動脈 硬化速度是比較緩慢的，尤其在沒有糖尿病的 人身上，又或 Metformin 會影響賀爾蒙有關，

如 Metformin 只會在男性但不會在女性減少睪固

酮的量^88,89。截至目前為止，並沒有回溯性臨床

試驗探討 Metformin 是否會引起心臟衰竭的問 題。 Romero 等學者所進行超過 1500 位初診斷 糖尿病合併有初診斷心臟衰竭的患者，在 2 年 的追蹤發現 Metformin 不但可以減少整體死亡 率和心血管疾病造成的死亡率，同時可以減少 因心臟衰竭而住院的比率⁹⁰。在一篇大型的觀 察性研究系統性文獻回顧中，對於有心臟衰竭 的患者而言，即使有嚴重的左心室功能失調，

Metformin 至少和其它降血糖藥物一樣是安全 的⁹¹。雖然 Metformin 對心血管疾病的這些發現 和證據為大多數人所接受，但近年來有些研究 提出不一樣的觀點，其中一篇匯集了 13 個研究 的統合分析，比較了 Metformin 分別與飲食控 制、安慰劑、合併其它降血糖藥物等治療，探 討糖尿病患者死亡率和心血管疾病相關死亡率 之影響，結果並未發現 Metformin 呈現有統計學 上顯著的優勢⁹²。或許在某些情況之下，我們 並不能完全排除 Metformin 對於心血管疾病可能 隱藏負面的影響，需要更多研究投入來進一步 釐清真相。

二、磺醯尿素類 (Sulfonylurea)

關 於 磺 醯 尿 素 類 和 心 血 管 疾 病 死 亡 的 關 係， 最 早 溯 及 1970 年 代 的 University Group Diabetes Program 研究發現，第一代磺醯尿素類 藥物 tolbutamide，會增加心血管死亡風險⁹³。 磺醯尿素類所造成體重增加和低血糖風險一 直 是 糖 尿 病 患 者 揮 之 不 去 的 陰 影， 同 時 也 與 心血管疾病風險增加有關^94,95。最近 Anthony 等 學 者 所 做的 世 代研 究⁹⁶，分 析 143635 位接 受 Sulfonylurea 治療的糖尿病患者發現，每百 人年發生急性心肌梗塞、心臟衰竭和中風事件 分別為 1.53、4.26 和 1.92，顯示低血糖和體重 增加是磺醯尿素類造成心血管疾病事件的原因 之一。至目前為止，磺醯尿素類是否會引起心 血管事件的增加尚無定論，此也許與每個臨床 試驗所選擇的個體條件不盡相同有關。許多大 型 回 溯性 的 分析^97-101，發 現 使 用 磺 醯 尿 素 類 治療第二型糖尿病患者會增加心血管疾病的 風 險。 但 是 包 括 ACCORD¹⁰²、UKPDS¹⁰³和 ADVANCE¹⁰⁴等大型臨床試驗，發現磺醯尿素 類並沒有增加第二型糖尿病患心血管疾病的死 亡率或者發病率。最近一篇系統性文獻回顧及 統合分析¹⁰⁵，發現磺醯尿素類有顯著增加糖尿 病患者的心血管死亡率和心血管事件，分析中 也比較磺醯尿素類和雙胍類相關的心血管死亡 率 (R.R. =1.26, [95% CI 1.17–1.35]) 和心血管事 件 (R.R. = 1.18, [95% CI 1.13–1.24])。過去也有 一些前瞻性的研究顯示磺醯尿素類會增加心血 管疾病的風險¹⁰⁶。至此，磺醯尿素類與心血管 疾病增加與否的關係仍是眾說紛紜，或許部分 疑惑要等到目前進行中的 CAROLINA 試驗 (The Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin vs.

Glimepiride in Patients with Type 2 Diabetes) 結果 出爐¹⁰⁷，才會有比較明確的答案。

三、美格替耐類 (Meglitinide)

美 格 替 耐 類 屬 於 短 效 胰 島 素 促 分 泌 劑，

控制糖尿病患者餐後血糖，這點與磺醯尿素類 主要是控制病患的空腹血糖不同。相對於磺醯 尿素類，美格替耐類較少有低血糖和體重增加

等副作用^108-111。至今沒有大型長期臨床試驗

證實美格替耐類是否會增加心血管事件。美格 替耐類和磺醯尿素類均藉由關閉貝他細胞表面 腺核甘三磷酸敏感鉀離子通道 (ATP-dependent potassium channels，KATP) 來刺激胰島素分泌，

但心肌細胞和血管平滑肌細胞有豐富的 KATP 通 道¹¹²， 一 旦 心 肌 細 胞 表 面 的 KAPT 通 道 被 關閉，進而抑制心肌缺血前制約效應 (ischemic preconditioning) 的保護作用，反而會增加對心 肌細胞的傷害。所以磺醯尿素類在 DIGAMI 研 究 (Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction) 的 分 析 發 現 會 對 心 血 管 有負面的影響¹¹³，不過在 UKPDS 研究並沒有 支持此結果¹⁰³。由於美格替耐類結合在 KATP 通道位置不同於磺醯尿素類和相對於磺醯尿素 類 有 較 短 的 半 衰 期， 對 心 血 管 的 負 面 作 用 會 相對比較來得少^114,115。一篇丹麥的回溯性研 究，發現相較於雙胍類 Metformin，美格替耐類 Repaglinide 用於第二型糖尿病治療時，不論病 患過去是否有心肌梗塞病史，均不會增加主要 心血管事件、心因性死亡率或總死亡率¹¹⁶。研 究也發現美格替耐類對於傳統心血管疾病危險 因子貢獻度顯得比較弱^117,118。根據台灣健保資 料庫分析，自 2000 年至 2010 年 5586 位第二型 糖尿病合併有末期腎臟疾病患者，初次使用美 格替耐類患者相對於沒有使用美格替耐類患者 有 1.9 倍風險出現低血糖，特別發生在年齡大 於 62 歲或小於等於 33 歲的患者 )¹¹⁹，而低血糖 將導致心血管事件、總住院率和總死亡率的增 加¹²⁰。

四、噻唑烷二酮類衍生物 (Thiazolidinedione) Thiazolidinedione (TZD) 主 要 藉 由 活 化 PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated re- ceptors-γ) 來改善胰島素敏感性，增加胰島素 分泌和控制血糖¹²¹。由於腎絲球含有豐富的 PPAR-γ，TZD 能夠促進腎臟對鈉離子和水分的 吸收¹²²。所以 TZD 有可能因水分滯留體內而 造成心臟衰竭的風險，特別在有心臟衰竭後期 的患者。至今 TZD 類衍生物對心血管疾病的功 過 倍 受 爭 議。 在 2007 年， 由 Nissen 和 Wolski 兩位學者針對 Rosiglitazone 所做的統合分析，

顯示其心肌梗塞風險為 1.43 以及心因性死亡風 險則為 1.64¹²³。之後，許多研究顯示 TZD 可能 增加心血管疾病的風險，Schernthaner 等學者 針對 TZD 所做的統合分析，顯示 Rosiglitazone 造成心血管疾病的 H.R. >1.0¹²⁴，因此歐美等國 家紛紛的禁止 Rosiglitazone 的使用。不過在另 一 篇 分 析 RECORD study¹²⁵ (the Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes)，顯示 Rosiglitazone 會增 加心臟衰竭的風險，但對於心肌梗塞，心因性 死亡率和整體死亡率，Rosiglitazone 和控制組之 間均沒有顯著差別。此外最近一篇 VADT (The Veterans Affairs Diabetes Trial) 重新檢視 Rosigli- tazone 治療和心血管疾病之間的關係¹²⁶，4mg 或 8mg Rosiglitazone 反而有明顯減少心血管疾 病風險，及降低心因性死亡風險，至於在心肌 梗塞風險方面就沒有顯著的影響。另外美國食 品藥物管理局在 2013 年重新再次檢視 RECORD 研究，顯示 Rosiglitazone 並沒有增加整體心血 管疾病風險¹²⁷。由於整體分析目前仍缺乏一致 性的結論，需後續更多的臨床研究才能有較明 確的答案。

就 學 理 上 來 說， 相 較 於 Rosiglitazone，

Pioglitazone 似乎有減少發炎指數 (inflammatory markers) 和改善心血管風險因子，包括降低三酸 甘油脂、提升高密度膽固醇¹²⁸、減少自由脂肪 酸、C- 反應蛋白和改善內皮細胞擴張功能¹²⁹、 減緩頸動脈內膜中層厚度¹³⁰、改善腫瘤壞死因 子α 所誘導胰島素阻抗¹³¹和降低血壓¹³²、降 低胰島素阻抗¹³³等。就臨床上來說，一個大 型的前瞻性臨床試驗 (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events)¹³⁴， 針 對 先 前 有 大 血 管 疾 病 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者， Pioglitazone 顯示可以減少 16% 主要不良心血管 事件。另外，雖然 Pioglitazone 增加因心臟衰竭 而住院的風險，但其死亡率並沒有隨著心臟衰 竭而增加。

2006 年 Mazzone 等學者所做的 CHICAGO 試驗 (Carotid Intima-Media Thickness in Athero- sclerosis Using Pioglitazone)，顯示 Pioglitazone 相 較 於 Glimepiride 可以明顯減緩第二型糖尿

病患者頸動脈內膜中層厚度增厚的進展¹³⁵。 2007 年 Lincoff 等學者匯集 19 個臨床試驗所做 的統合分析，顯示 Pioglitazone ( 排除 PROactive study) 增加了 44% 嚴重心臟衰竭，但可以減少 25% 心血管疾病¹³⁶。在 2008 年，Nissen 等學者 所做的 PERISCOPE 隨機臨床試驗(Pioglitazone Effect on Regression of Intravascular Sonographic Coronary Obstruction Prospective Evaluation)，對 於第二型糖尿病合併冠狀動脈疾病的患者，發 現 Glimepiride 組動脈粥樣硬化體積百分比增加 0.73%， 但 是 Pioglitazone 組 則 可 減 少 0.16%，

兩者差別有意義¹³⁷，顯示 Pioglitazone 可以改 善冠狀動脈粥樣硬化的程度，對於心血管疾病 有保護作用的。2015 年日本的一篇 6 年觀察性 世代研究，顯示 Pioglitazone 對於第二型糖尿病 患者的心血管疾病是有保護作用¹³⁸。2016 年 Keman 等學者針對 3876 位患有胰島素阻抗的缺 血性腦中風或短暫性腦缺血發作的患者，顯示 Pioglitazone 能夠減少 24% 心血管事件，同時也 發現 Pioglitazone 沒有增加心臟衰竭或因此而住 院的比例¹³⁹。2017 年，Liao 等學者收集 9 個臨 床試驗所做的統合分析¹⁴⁰，顯示 Pioglitazone 分 別在胰島素阻抗患者和糖尿病患者可以減少主 要不良心血管事件，但是卻增加了心臟衰竭的 風險，推測可能與 Pioglitazone 造成病患液體滯 留、體重增加和過去有心臟衰竭病史有關。

五、甲型醣苷酶抑制劑 (α-glucosidase inhibi- tors)

甲型醣苷酶抑制劑主要藉由抑制腸道中的 多醣和雙醣分解為單醣，故可延遲腸道中糖分 的吸收，可能會有胃腸症狀包括腹脹排氣及腹 瀉等副作用，主要用於控制餐後血糖。許多研 究資料指出，餐後高血糖會增加心血管疾病和

死亡風險^141-145。所以藉由甲型醣苷酶抑制劑的

治療，其對心血管疾病的保護好處包括有降低 三酸甘油脂^146-149、減輕體重^150-153、提升胰島 素敏感性或減少胰島素阻抗^154-156、減少血漿 PAI-1 和纖維蛋白原¹⁵⁷、減少餐後凝血因子活 化¹⁵⁸和改善高血壓^159,160。

有研究顯示 Acarbose 減少體重方面在亞洲

族群比西方族群來的明顯，也許與東西方飲食 文化和基因等不同因素有關¹⁵⁰。臨床上，甲型 醣苷酶抑制劑關於心血管疾病的影響少有大型 長 期 的 臨 床 研 究。 在 2003 年，STOP-NIDDM 試驗中¹⁶¹，針對 1429 位葡萄糖耐受不良患者，

相對於安慰劑，Acarbose 降低飯後高血糖的結 果，可以減少心血管事件相對風險 49%，其中 以心臟梗塞風險減少 91% 最為顯著 (H.R.= 0.09, [95% CI 0.01– 0.72], P=0.02)。在另一篇 STOP- NIDDM 的分析，發現腹部肥胖和葡萄糖耐受不 良的惡化是導致高血壓的最主要的相關危險因 子，而 Acarbose 的治療則可以減少 41% 高血壓 風險¹⁶²。在 2004 年 Hanefeld 等學者收集 7 個 隨機雙盲的臨床試驗，相對於安慰劑，統合分 析結果顯示 Acarbose 明顯減少 64% 心肌梗塞 風險和 35% 心血管事件風險，同時其在血糖控 制、三酸甘油脂、體重和收縮壓也有顯著的改 善¹⁶³。Chen 等學者利用台灣健保資料庫收集 在 2003 年至 2008 年新診斷第二型糖尿病但沒 有罹患心血管疾病的患者共 644792 位¹⁶⁴，追蹤 了 7 年時間，發現 Acarbose 在使用的最初第一 年的心血管疾病風險有暫時性的增加，但其後 隨著使用時間拉長則有明顯減少心血管疾病的 風險，其詳細的機轉目前仍不明，需後續更多 研究資料來探討。在 2015 年，由台大張以承等 學者根據台灣健保資料庫分析在 Metformin 之 後加上第二線口服降血糖藥 Acarbose，發現可 以明顯降低急性心肌梗塞風險¹⁶⁵。不過由台大 張家勳等醫師在 2015 年同樣根據台灣健保資料 庫分析¹⁶⁶，以 Acarbose 做為第一線口服降血糖 藥與多數治療指引建議的第一線口服降血糖藥 Metformin 相比，Acarbose 反而比 Metformin 增 加 5% 心血管事件、增加 8% 心臟衰竭和增加 5% 缺血性中風，顯示以 Acarbose 做為第一線口 服降血糖藥，可能有增加心血管疾病之風險，

不過兩者參與人數相差懸殊，是否能反應真正 的結果，值得商榷。另外 2005 年由 van de Laar 等學者針對第二型糖尿病患者單獨使用甲型醣 苷酶抑制劑的一篇統合分析¹⁶⁷，對死亡率或罹 病率並沒有充分證據顯示有顯著影響。於 2017 年， 由 中 國 大 陸 和 香 港 所 做 的 ACE trial (the

Acarbose Cardiovascular Evaluation)¹⁶⁸，以大型 前瞻的隨機雙盲設計來評估 Acarbose 對於心血 管疾病所做的次級預防，結果顯示甲型醣苷酶 抑制劑並沒有減少心血管疾病的風險。總歸來 說，甲型葡萄糖酶抑制劑對於心血管疾病的風 險評估目前仍缺乏較大規模前瞻性的研究，故 其對心血管事件之預後尚無一致性的結論。

六、雙 肽 基 肽 酶-4抑 制 劑 (Dipeptidyl Pepti- dase-IV Inhibitors)

Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitors (DPP-4 抑 制 劑 )， 藉 由 抑 制 雙 肽 基 肽 酶 -4 分 解 酶，

提高血液中活性的類升糖素胜肽 -1 (glucagon- like peptide 1) 來 刺 激 胰 島 素 分 泌 和 抑 制 升 糖 素 (glucagon) 分 泌 來 改 善 血 糖 的 控 制¹⁶⁹。 在 臨床研究，DPP-4 抑制劑長期可藉由抑制單核 細胞活化 / 趨化性來減少血管的硬化和發炎反 應^170,171，Sitagliptin 與 Vildagliptin 可以改善第 二型糖尿病患者動脈硬化、血壓、血脂、發炎 係數和頸動脈內膜中層厚度^172,173，Alogliptin 研 究顯示可以延緩頸動脈內膜中層厚度的增厚、

改善胰島素阻抗和致動脈粥樣化脂質^174,175， Sitagliptin 可以改善內皮細胞機能失調¹⁷⁶、降低 餐後脂蛋白¹⁷⁷、延緩頸動脈內膜中層厚度的增 厚¹⁷⁸。在一篇包含 17 個臨床試驗的統合分析顯 示 DPP-4 抑制劑可以減少總膽固醇¹⁷⁹。最近的 一篇文獻回顧分析，顯示 DPP-4 抑制劑可藉由 許多訊號路徑傳遞，有利於血管生成或新生血 管，推測對於心血管疾病治療尤其是缺血性心 臟病或周邊動脈疾病是有幫助的¹⁸⁰。一些薈萃 分析或統合分析顯示 DPP4 抑制劑可以減少心 血管事件的發生^181-186，但這些主要都是回溯性 的分析，並不是一開始就設計用來探討其與心 血管疾病發生與否的關係，所以並不能真正反 映出兩者之間的關聯性。DPP-4 抑制劑在心血 管疾病危險性評估的縱向性研究，三大型臨床 試驗包括 2013 年的 SAVOR-TIMI 53 (The Saxa- gliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction 53)¹⁸⁷、EXAMINE (The Examination of Cardiovascular Outcomes with

Alogliptin versus Standard of Care)¹⁸⁸和 2015 年 的 TECOS (The results of Trial Evaluating Cardio- vascular Outcomes with Sitagliptin)¹⁸⁹等結果顯示 既沒有增加也沒有顯著改善心血管事件。不過 在 SAVOR-TIMI 53 Saxagliptin 病患因心臟衰竭 而住院比例增加，就 SAVOR-TIMI 53 次分析來 看，Saxagliptin 造成的心臟衰竭主要是使用的前 六個月出現，其後的後六個月起其與安慰劑相 比較，Saxagliptin 並沒有顯著增加心臟衰竭風 險，事後分析發現在接受 Saxagliptin 前，若病 患的 NT-ProBNP (N-terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide) 有顯著偏高的族群，其血糖治療後心臟 衰竭風險是增加的。另外其事後分析 (post hoc analysis) 也發現：（一）Saxagliptin 在沒有慢性 腎臟疾病的患者並不會增加心臟衰竭的風險，

但 有 慢 性 腎 臟 疾 病 的 患 者 則 會 增 加 其 風 險；

（二）有心臟衰竭病史的患者，使用 Saxagliptin 並不會增加心臟衰竭的風險，而原先沒有心臟 衰竭並使得患者，使用 Saxagliptin 後則有 1.3 倍增加心臟衰竭的風險¹⁹⁰，推論這組群應該 至 少 有 25% 左右潛藏有心臟衰竭風險，只是 沒有被診斷出來，所以這一族群是屬於心臟衰 竭的高風險，使用 Saxagliptin 後就比較會因心 臟衰竭而住院。在 EXAMINE 次分析也有類似 的結果，病患在急性冠心症之後，若有被診斷 出心臟衰竭，因為有再接受相關治療，日後接 受 Alogliptin 並不會增加心臟衰竭的風險，相反 的，在急性冠心症之後，若沒有被診斷出心臟 衰竭，其後接受 Alogliptin 則會增加 1.76 倍心 臟衰竭的風險，尤其容易出現在原先就有較高 BNP (Brain Natriuretic Peptide) 的族群¹⁹¹。總括 來說，若第二型糖尿病患者本身就屬於心臟衰 竭高風險組群，如有心血管疾病病史、心臟衰 竭病史、肥胖、低血糖、高齡和血糖控制不佳 等等，在使用 Saxagliptin 或 Alogliptin 前應該先 排除是否有潛在的心臟衰竭，以免增加病患使 用後因心臟衰竭而住院的風險。另外在 TECOS 的次分析，不論過去有無心臟衰竭或慢性腎臟 病，顯示 Sitagliptin 並沒有增加因心臟衰竭而 住院的風險^189,192。其實這三個大型臨床試驗由 於納入研究的條件不同，我們只看到有無心血

管風險而沒有進一步分析是否有心臟衰竭的風 險以及這些病患大都有在使用抗血壓藥、抗血 脂藥和抗凝血藥，所以無法進一步比較其各自 的優劣。長庚醫院陳東藝醫師等人在 2015 年根 據台灣健保資料庫分析，針對第二型糖尿病併 有慢性腎臟病患者在急性心肌梗塞之後所做的 研究，Sitagliptin 雖然沒有增加心血管死亡、缺 血性中風或心臟衰竭住院的風險，但卻增加了 73% 復發性心肌梗塞及 43% 經皮冠狀動脈血管 重建 (percutaneous coronary revascularization) 的 風險¹⁹³。

根據台灣健保資料庫分析結果，DPP-4 抑 制劑對於心血管事件的影響在台灣的研究並沒 有定論，包括北榮王岡陵和中醫大洪逸芷等醫 師的分析，顯示 DPP-4 抑制劑有增加心臟衰竭 住院的風險^194,195，而台大曾慶孝醫師的分析，

顯示 DPP-4 抑制劑在短期內會增加心臟衰竭住 院的風險，但長期則有減少其風險¹⁹⁶，但是成 大歐凰姿等學者的分析，卻顯示 DPP-4 抑制劑 有減少心臟衰竭風險¹⁹⁷，同時北市立醫院詹 尚易等醫師分析第二型糖尿病併慢性腎衰竭患 者，顯示 DPP-4 抑制劑有減少總死亡率但對於 心肌梗塞和心臟衰竭住院的減少並無幫助¹⁹⁸。 至於第二型糖尿病合併有心肌梗塞或腦血管疾 病的患者，Wang 和 Chen 等醫師根據台灣健保 資料庫分析結果，顯示 DPP-4 抑制劑並沒有增 加心血管事件的風險^199,200。台大張家勳等醫 師在 2016 年也根據台灣健保資料庫分析，顯 示 Sitagliptin、Saxagliptin 和 Vildagliptin 其 粗 心臟衰竭每 100 個人年發生比例分別為 2.77、

2.63 和 1.91， 同 時 以 Acarbose 做 為 參 照 組 的 輔助分析顯示這三種 DPP-4 抑制劑並沒有增加 心臟衰竭的風險，其中又以 Vildagliptin 造成的 心臟衰竭的風險是最低的²⁰¹。從這些研究歸 納起來，DPP-4 抑制劑對於心血管事件影響從 台灣健保資料庫研究並沒有定論，可能的因素 包括：(1) 研究設計和分析方法不同，例如研 究設計包括世代研究、縱向研究等；分析方法 包 括 multivariable Cox proportional hazards re- gression analysis、time-varying Cox proportional hazards regression analysis、multivariable logistic

regression analysis 和 Cox regression incorporated with the inverse probability of treatment weighting using propensity score 等。(2) 有 些 只 針 對 單 一 種 DPP-4 抑制劑來研究，特別是在 Sitagliptin 的 探討，這可能與它是台灣最早上市的 DPP-4 抑 制劑有關，所以有較完整資料可供分析。但有 些純粹以 DPP-4 抑制劑來與其它降血糖藥物做 探討，並沒有明確指出確切的 DPP-4 抑制劑，

也許不同種類的 DPP-4 抑制劑本身對於心血管 事件的影響存在著異質性有關，當然這需要後 續更多的研究來佐證。(3) 糖尿病期間的長短 也是一個影響因子。一般來說，糖尿病期間越 長，病患得到大小血管病變的風險也就越高，

平 均 糖 尿 病 期 間 有 些 研 究 較 長， 有 些 較 短，

甚至有些則沒有提及。(4) 研究觀察的時間不 一，有些研究花較長時間觀察，但有些研究花 較短時間觀察，當然最終的結果也會不一樣。

例如台大曾慶孝醫師的分析，顯示 DPP-4 抑制 劑在一年以內短時間會增加心臟衰竭住院的風 險¹⁹⁶，臆測可能與 DPP-4 抑制劑本身特性有關 或其它未知因素有關，但一年以上的長時間則 有減少其風險，推測可能與 DPP-4 抑制劑潛藏 有保護心臟衰竭的作用，這可以從 Santos 等人 的研究得到佐證，該研究發現心臟衰竭的患者 血中 DPP-4 濃度增加了大約 130%，更進一步發 現心臟衰竭的患者血清 DPP-4 活性與左心室射 出率呈現逆相關，另外在其試驗老鼠的研究也 發現長期 DPP-4 抑制劑可以減輕心臟衰竭的發 生和進展²⁰²。類似的研究在以豬為模組也顯示 DPP-4 抑制劑在心臟衰竭的有利的好處²⁰³。(5) DPP-4 抑制劑的劑量，只有少數有提到使用劑 量，大都數都沒提到劑量的議題。例如在洪逸 芷等醫師的分析，顯示低、中或高劑量的 Sita- gliptin 相對於對照組，心臟衰竭的風險分別增加 1.35、2.16 及 2.57 倍¹⁹⁵。(6) 除 了 DPP-4 抑 制 劑之外，關於病患使用其它多種降血糖藥物的 比率不一，故在這些研究無法互相比較 DPP-4 抑制劑對於心血管事件的利或弊。(7). 病患的共 病與其藥物治療，在不同的研究設計裡呈現不 同相貌，無法相互比較，也許對於探討最後結 論有所影響。總之，若依據台灣健保資料庫，

也許不同種類的 DPP-4 抑制劑對於心血管事件 的影響確實存在著異質性，當然這需往後更多 的研究來佐證。另外在 2014 年的二篇統合分析 及 2016 年的觀察性研究，顯示 DPP-4 抑制劑會 增加 13%~19% 心臟衰竭的風險，雖然其造成的 真正機轉目前仍不確定，不過推測可能與糖尿 病患者本身的高齡、慢性腎臟衰竭病史、潛在 的心臟衰竭、心血管病史和長期糖尿病等等有

關^204-206。總歸 DPP-4 抑制劑對於心血管疾病的

影響，也許要等到目前進行中的 Linagliptin 試 驗 (CAROLINA)²⁰⁷結果出爐，DPP-4 抑制劑對 於心血管疾病的影響會有更明確的答案。

七、 類升糖素肽-1受體促效劑 (Glucagon-like peptide-1 receptor agonists)

Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RAs) 除了可以用來控制血糖之外，許多 的研究推測 GLP-1RAs 對心血管可能具有保護 的功用，包括有減重^208-212、降低血壓^212-215、 改 善 血 脂 異 常211,212,216、 降 低 PAI-1、BNP (B-type natriuretic peptide) 和 hs-CRP (high sensi- tive C-reactive protein)²¹⁷、內臟及皮下脂肪組 織^218,219和餐後載脂蛋白 B-48 及 CIII (apolipo- proteins B-48 and CIII)²²⁰。許多統合分析顯示 GLP-1RAs 並沒有增加心血管事件風險^221-223， 但這些大多是回溯性的分析，起初並不是設計 用來探討其與心血管疾病發生與否，所以並不 能 真 正 反 映 兩 者 之 間 的 關 聯 性。2016 年的一 篇 世 代 研 究²²⁴， 顯 示 GLP-1RAs 在 現 實 世 界 中並沒有比其它降血糖藥物有增加心血管疾病 的風險。這些 GLP-1RAs 都有心血管疾病危險 性評估的縱向性研究發表，兩大型前瞻性隨機 臨床研究包括 LEADER trial²²⁵ (Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes) 與 SUSTAIN-6 trial²²⁶ (Semaglutide and cardiovascu- lar outcomes in patients with type 2 diabetes) 分別 顯示 GLP-1 RA Liraglutide 及 Semaglutide 有顯 著降低心血管事件，另一個大型前瞻性隨機臨 床研究：ELIXA trial (Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome) 顯示 GLP-1 RA Lixisenatide 沒有增加心血管事

件²²⁷。這三個大型臨床試驗由於納入研究的 條 件 不 同， 所 以 無 法 進 一 步 比 較 其 各 自 的 優 劣性。有趣的是非致命性腦中風在 SUSTAIN- 6 trial 比在 LEADER trial 顯著減少，推測與其 收縮壓降低較多有關²²⁸。GLP-1RAs 是否會造 成病患心臟衰竭的問題也是當前大家討論的議 題。Halbirk 等學者 2010 年針對有缺血性心臟 病併有心臟衰竭的非糖尿病的患者的研究，顯 示注射 GLP-1 後 48 小時並沒有改變心臟指數 (cardiac index, CI) 或左心室射出率 (left ventricu- lar ejection fraction, LVEF)²²⁹。Kumarathurai 等 學者 2016 年針對第二型糖尿病患併有穩定的 心血管疾病所做的交叉研究，顯示 GLP-1 RA Liraglutide 並 沒 有 改 善 LVEF 功 能²³⁰。 最 近 Lepore 等學者針對心臟衰竭患者所做的 12 週隨 機性研究，顯示 GLP-1 RA albiglutide 並沒有改 善心臟功能²³¹。但是 Munaf 等學者在 2012 年 的一篇統合分析則顯示 GLP-1RAs 有改善心臟 衰竭病患的 LVEF 功能，但是對於 BNP 指數並 沒有顯著的改善²³²。2016 年 Li 等學者匯集 20 個臨床試驗第 II/III 期分析，顯示 GLP-1RAs 相 較於對照組有較低心臟衰竭的風險²³³。這些不 同的研究結果說明了 GLP-1RAs 對於強心的作 用需要有更多的研究來佐證，另外這些都是侷 限在小族群研究且短時間觀察，無法真正反映 GLP-1RAs 對心臟衰竭的影響。最近一些大型 前 瞻 性 的 研 究， 顯 示 ELIXA²²⁷和 LEADER²²⁵ 分 別 可 以 減 少 4% 及 13% 心 臟 衰 竭 住 院 的 風 險， 而 在 SUSTAIN-6²²⁶反 而 增 加 了 11% 心臟 衰竭住院的風險，但這三個研究與其各自的安 慰劑比較結果臨床差異不顯著。因心臟衰竭而 住院在這三個大型前瞻性的研究結果有些歧異 性，目前仍然不是很清楚，推測除了各自納入 研究的條件不同，此外可惜的是這三個研究均 沒 有 像 EXAMINE 與 SAVOR-TIMI 53 試 驗 事 先有測量 pro-BNP 數值，因此也就無法判斷這 些病患是否事先就屬於心臟衰竭的高危險群。

為此，2016 年發表的一篇 FIGHT 試驗 (Effects of Liraglutide on Clinical Stability Among Patients With Advanced Heart Failure and Reduced Ejec- tion Fraction: A Randomized Clinical Trial)， 針

對患有末期心臟衰竭與減少 LVEF ( ≦ 40%) 之 第二型糖尿病患者，GLP-1 RA Liraglutide 對於 安慰劑雖然有增加 30% 因心臟衰竭再住院的 風險，但是兩者之間並沒有顯著的差異²³⁴。 此與針對有高風險心血管疾病的第二型糖尿病 為 對 象 的 LEADER 試 驗 所 顯 示 Liraglutide 並 沒有增加心臟衰竭風險之結果相異，這或許暗 示 著 GLP-1RAs 使 用 在 有 後 期 心 臟 衰 竭 及 明 顯減少 LVEF 的患者需要更加留意。不過針對 GLP-1RAs 使用在這些組群的利與弊，也許仍需 要更久的追蹤來評估這些新藥對心血管疾病的 影響。

八、 第二型鈉-葡萄糖轉運蛋白抑制劑 (Sodi- um-Glucose Co-transporter 2 Inhibitors)

Sodium-Glucose Co-transporter 2 Inhibitors (SGLT-2 inhibitors) 主 要 是 利 用 增 加 腎 臟 葡 萄 糖排泄方式來達到控制血糖，此與藉由刺激貝 他細胞分泌胰島素以達到血糖控制的一般口 服 降 血 糖 藥 物 的 作 用 機 轉 不 同， 可 以 提 供 一 種 新 穎 獨 特 的 治 療 概 念。 許 多 臨 床 研 究 顯 示 SGLT-2 inhibitors 也 有 心 血 管 保 護 作 用： 減 少 體 脂 肪^235,236、 減 重^235-238、 降 低 血 壓^239-241、

降低尿酸^242-244和降低胰島素阻抗²⁴⁵。目前也

有愈來愈多的研究在探討 SGLT-2 inhibitors 與 心 血 管 事 件 的 關 係。EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes) 是在 2015 年所發表 的大型前瞻性臨床試驗，顯示 SGLT-2inhibitor Empagliflozin 可以分別減少心血管死亡率相對 風險 38%、心臟衰竭住相對風險 35% 及整體死 亡率相對風險 32% ²⁴⁶。Wu 等人 2016 年的統合 分析，顯示 SGLT-2 inhibitors 可以分別減少心血 管事件、心血管死亡率、心臟衰竭及整體死亡 率²⁴⁷。2017 年由歐美等六個國家所共同參與的 CVD-REAL Study (Comparative effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium- Glucose Cotransporter-2 Inhibitors)²⁴⁸， 總 共 收 集了 309056 位病人，比較 SGLT-2 inhibitors 與 其它降血糖藥物，顯示 SGLT-2 inhibitors 可以 顯著減少心臟衰竭住院風險及整體死亡率 )。

從 CVD-REAL 與 EMPA-REG OUTCOME 一 致結果，顯示 SGLT-2 inhibitors 有助於減少心 臟 衰 竭 住 院 及 整 體 死 亡 率 的 風 險， 另 外 推 測 SGLT-2 inhibitors 間存在著所謂的 class effect，

因此在 CVD-REAL 研究雖然在不同國家使用的 SGLT2 抑制劑的比例不一，但其結果並沒有顯 著的異質性，此外值得一提的是在 CVD-REAL 研 究 中 約 87% 病患本是沒有心血管病史，暗 示 SGLT-2 inhibitors 在沒有或具有低風險心血 管疾病的患者身上使用是安全的，這樣的結果 與先前 SAVOR-TIMI 53 及 EXAMINE 次分析在 心臟衰竭住院風險評估的結論不同。2018 年由 亞太、中東和北美區域等六個國家所共同參與 的 CVD-REAL 2 Study²⁴⁹，總共收集了 470128 位病人，其中亞洲人比率高達 87%，大約 73%

病患本身是沒有心血管疾病之病史。以 1:1 方 式分配，比較 SGLT-2 inhibitors 與其它降血糖 藥物，顯示 SGLT-2 inhibitors 可以顯著減少心 血 管 事 件， 包 括 整 體 死 亡 率、 心 臟 衰 竭 住 院 和 動 脈 粥 樣 硬 化 等。 從 CVD-REAL 到 CVD- REAL 2 的 結 果 顯 示 SGLT-2 inhibitors 對 於 心 血管的益處可以運用在廣泛的不同種族身上。

最近瑞典的研究²⁵⁰，比較兩種新的口服降血 糖藥物：SGLT-2 inhibitor 或 DPP-4 inhibitor 與 胰島素，顯示該兩種口服降血糖藥相對於胰島 素 可 以 降 低 整 體 死 亡 率、 心 血 管 疾 病 及 低 血 糖 風 險 分 別 為 44%、15% 及 74%， 就 個 別 的 口服降血糖藥與胰島素比較，SGLT-2 inhibitor Dapagliflozin 可以降低整體死亡率與心血管疾病 分別為 56% 與 49%，但 DPP-4 inhibitor 只降低 整體死亡率 41%，並沒有降低心血管疾病。似 乎 SGLT-2 inhibitor 在心血管疾病的保護方面略 勝 DPP-4 inhibitor 一籌，不過 SGLT-2 inhibitor 是在 2013 年才開始上市，有關其對心血管疾病 影響之相關臨床研究仍是有限。另外 2017 年 發表的大型前瞻性研究 CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study)，針 對 同 時 有 第 二 型 糖 尿 病 和 高 風 險 心 血 管 疾 病 的 患 者，Canagliflozin 相 對 於 安 慰 劑 可 以 降 低 整 體 死 亡 率、 心 肌 梗 塞 及 心 臟 衰 竭 住 院 風 險 分 別 為 13%、11% 及 33%， 而 有 過 去 有 截 肢 或