毒理試驗目的是測試藥品之毒性反應，例如，標靶器官、劑量或曝露反應關 係、毒性之可恢復性等。其結果有助於決定人體臨床試驗的安全起始給藥劑量及 臨床試驗的觀察檢驗參數。藥品上巿前的毒理試驗通常包括單一劑量與重覆劑量 毒性（Single and Repeated-dose Toxicity）、毒理動力學（Toxicokinetics）、基因 毒性（Genotoxicity）、致癌性（Carcinogenicity）、生殖與發育毒性（Reproductive and Development toxicity ） 、 局 部 耐 受 性 （ Local Tolerance ） 、 免 疫 毒 性
（Immunotoxicity）及光安全性（Photosafety）評估。
試驗中新藥應提供在動物和在體外試驗中所觀察到的毒理學影響之整合彙 整。試驗項目取決於藥物性質和試驗階段，包括，一般毒性（急性、亞急性和慢 毒性）試驗結果摘要、基因毒性測試分析、藥物對生殖和胚胎發育影響的試驗、
任何與藥物特定給藥模式或使用條件（例如，吸入、皮膚或眼毒性）相關的特殊 毒性試驗、及旨在評估藥品毒性的各種附加試驗。若已有相關審查及上市資訊，
可檢送摘要彙整。
對於主要是以支持所擬臨床試驗安全性為目的之非臨床毒理學試驗，皆應提 供相對應數據的完整表列，以便於詳細審查。對於須符合優良實驗室規範（GLP）
的非臨床試驗研究，皆應提供試驗遵循 GLP 進行之聲明。此外，未遵循 GLP 所 進行的非臨床試驗也應指明，並詳細描述實際操作和 GLP 要求步驟之間的所有 差異。
應以摘要方式總結毒理學試驗的主要結果，並描述毒理學評估範圍與所擬臨 床使用之相關性，且應載明各試驗的 GLP 狀態。可使用簡表條列出主要的毒理 學試驗，簡表內容應包含：研究類型和期間、給藥途徑、動物品系、給予化合物，
但不宜以簡表方式表示詳細的試驗結果，簡表格式建議如下：
- 35 -
- 36 -
臨床試驗的給藥期間、規模大小、適應症而定（表一、二）。一般 而言，動物試驗週期不得短於人體臨床試驗的週期，最長至重覆劑 量試驗最大建議週期（囓齒類 6 個月；非囓齒類 9 個月）。生物藥 品及抗癌藥品所須的動物試驗週期則依藥品類別逐案考量，請見文 後附表。
表一、人體 Phase I, II 臨床試驗與重覆劑量毒性試驗試驗週期對照表 臨床試驗試驗週期 重覆劑量毒性試驗試驗週期
囓齒類 非囓齒
最多 2 週 2 週 2 週
介於 2 週至 6 個月 同臨床試驗 同臨床試驗
超過 6 個月 6 個月 9 個月
表二、人體臨床試驗 Phase III 與重覆劑量毒性試驗試驗週期對照表 臨床試驗試驗週期 重覆劑量毒性試驗試驗週期
囓齒類 非囓齒
≦2 週 1 個月 1 個月
2 週至 1 個月 3 個月 3 個月
1 個月至 3 個月 6 個月 3 個月
超過 3 個月 6 個月 9 個月
重覆劑量毒性試驗結果應該依照動物品系、給藥途徑、試驗持續 期間做總結，簡要說明給藥方法的細節，並強調重要的發現［例如，
標靶器官毒性的性質和嚴重程度、劑量（曝露）反應關係、未觀察 到不良影響的劑量（NOAEL）］。非樞紐性試驗可以簡略摘要說明
（ICH M3 指引中明述:樞紐性試驗應為符合 GLP 規範之試驗）。
- 37 -
3.2 基因毒性試驗
基因毒性試驗可分為體外試驗（微生物基因突變分析、體外哺乳類細 胞基因毒性分析）及活體試驗（動物活體基因毒性分析）。這些檢測分析 可以偵測化合物是否會直接或間接破壞基因。在進行人體臨床試驗前，一 般須以體外致突變性測試方法評估試驗物質對基因之突變與染色體之傷害 情形，若試驗產生陽性反應，則須進行其他致突變性測試。完整的標準綜 合基因毒性試驗須在 Phase II 臨床試驗開始前完成，其為：
3.2.1 微生物基因突變分析：
一般使用細菌突變測試法，建議使用以下 5 種菌株：
a. S. typhimurium TA98 b. S. typhimurium TA100 c. S. typhimurium TA1535
d. S. typhimurium TA1537、TA97 或 TA97a
e. S. typhimurium TA102、E.coli WP2 uvrA、或 E.coli WP2 uvrA
（pKM101）
3.2.2 體外哺乳類細胞基因毒性分析
一般使用體外哺乳類細胞的染色體傷害分析法（In vitro test with cytogenetic evaluation of chromosomal damage with mammalian cells）
或體外鼷鼠淋巴瘤 tk 分析法（In vitro mouse lymphoma tk assay）。
3.2.3 動物活體基因毒性分析
一般使用囓齒類動物造血細胞的染色體傷害分析法，測試方法例 如：
a. 囓齒類骨髓細胞之染色異常測試法（Chromosomal aberrations in bone marrow cells of rodents）
b. 囓齒類骨髓細胞之微核測試法（Micronuclei in bone marrow cells of rodents）
- 38 -
c. 囓齒類紅血球細胞之微核測試法（Micronuclei in peripheral blood of rodents）
試驗應依下列順序簡要歸納說明：體外非哺乳類動物細胞系統；
體外哺乳類動物細胞系統；哺乳類動物活體內系統（包括支持性毒 理動力學評估）；其他系統。
3.3 致癌性（包含支持性毒理動力學評估）
致癌性試驗的目的在於確認藥品在動物產生癌症的情形，並據此評估 其在人類產生癌症的危險性。
一般完整的致癌性試驗不須要在藥品上市前進行，除非有其他因素考 量，例如，(1) 未來須持續給藥 6 個月以上之藥品或試驗物質非在 6 個月 中持續給藥，但經常以間隔給藥方式治療慢性或復發狀況；(2) 過去之數 據顯示此類別之藥品可能引起致癌性者；(3) 藥品之作用機轉推測可能有 致癌性者；(4) 重覆劑量毒性之試驗結果顯示有腫瘤生成現象之藥品；(5) 藥品之成分或其代謝產物長期滯留在組織中，產生局部的組織作用或病生 理反應；或(6) 基因毒性試驗結果顯示有致突變性存在之藥品等，則應在 藥品上市前完成致癌性測試。但是若是試驗物質只針對有限的特定疾病或 病患進行治療，同時該試驗物質對病患治療十分有效時，則不在此範圍內。
若局部治療（皮膚、眼睛）之藥品其引起全身性作用非常低，則不須進行 致癌性試驗，但若經由皮膚吸收之藥品會因光反應作用產生致癌性，則須 進行經皮給藥之致癌性試驗。
應簡短說明執行致癌性試驗之理由，並提供致癌性試驗內試驗藥物最 高劑量的選擇依據。應提供個別致癌性試驗的摘要及總結，並按照下列順 序及動物品系排列：長期試驗；短期或中期試驗；其他試驗。若有劑量找 尋試驗無法適當地歸類於重覆劑量毒性試驗或藥動學試驗，可酌情歸類於 上述中短期及長期試驗。
- 39 -
3.4 生殖與發育毒性（包含劑量找尋試驗及支持性毒理動力學評估）
生殖與發育毒性試驗的目的是評估從受精卵著床前延續到子代斷奶期 之間，藥品對動物一般生殖能力及子代發育的影響，給藥劑量應顯著高於 人體劑量或產生較高的血中濃度及/或其它組織濃度。生殖毒性試驗可分為 三期進行，藉由此三期試驗結果，可了解試驗物質對生殖力、胚胎毒性、
引起畸胎之可能性及對新生兒及母體授乳等影響。
a. 第一期生殖力及早期胚胎發育試驗：測試藥品由交配前至交配及著床 期間給藥，對雄、雌兩性生殖力及受精卵運送與著床影響。
b. 第二期胚胎發育試驗：測試藥品對懷孕母體、胚胎發育之影響及造成 畸胎之可能性，其給藥週期自著床至器官形成完全階段。
c. 第三期週產期及產後毒性試驗：測試藥品對懷孕/授乳母體、分娩、胚 胎發育及新生兒成長之影響，其給藥週期自器官形成期或著床後至新 生兒離乳之階段。因該階段引發的毒性可能遲發，因此觀察期應延續 至性成熟階段。
試驗應該在哺乳動物進行，與其他毒理學試驗同一物種和品系，即大 鼠。胚胎發育試驗須要第二種哺乳動物品系，兔子是非囓齒類動物的首選 建議。
試驗應依下列順序總結，給予方法簡要細節，並強調重要的發現：生 育力和早期胚胎發育；胎兒發育；週產期前後發育，包括母體功能；子代
（幼年動物）給藥和/或進一步評估的試驗（如果有進行的話）。若採用的 試驗設計並非典型的三期試驗，其標題應依照試驗設計內容做相對應的修 改。
3.5 局部耐受性試驗
局部耐受性試驗是以未來人體臨床使用相同給藥途徑及部位，於動物 進行給藥，觀察給藥部位的反應，評估其局部耐受性，此項試驗須在人體
- 40 -
臨床試驗前完成。如果局部耐受性試驗已完成，應依照動物品系、給藥途 徑、持續期間做總結，給予簡要的方法細節說明，並強調重要的發現。
皮膚過敏性（Skin Sensitization）試驗：一般所有會與皮膚接觸的新 產品須進行皮膚過敏性試，一般使用天竺鼠作為試驗動物。此項試驗須在 人體臨床試驗前完成。
皮膚感光過敏性（Skin Photosensitization）試驗：一般對皮膚可能引 起感光過敏性，或與感光過敏物的化學結構相似的皮膚用藥須進行此測試。
此項試驗須在人體臨床試驗前完成。
皮膚刺激性（Skin Irritation）試驗：一般所有會與皮膚接觸的新產品 須進行皮膚刺激性測試。此項試驗須在人體臨床試驗前完成。
眼睛刺激性（Eye Irritation）試驗：一般所有會與眼睛接觸的藥品須 進行眼睛刺激性測試，觀察試驗物質對眼睛及相關黏膜可能造成之傷害。
此項試驗須在人體臨床試驗前完成。
3.6
其他毒性試驗若以上幾種毒性試驗結果顯示該試驗物質具有特定的毒性，則須進行 其他特定的毒性試驗。應提供進行試驗的理由。這些試驗包括：抗原性、
免疫毒性、機轉試驗、成癮依賴性、代謝物/不純物試驗、其他試驗。
免疫毒性（Immunotoxicity）試驗：基本上，所有使用在人體的藥品 都應該評估其造成免疫毒性的可能，採用的方法包括標準毒性試驗組及額 外的免疫毒性試驗。額外的免疫毒性測試時機點可由測試化合物的效價特 性及臨床試驗類型之須要而定，這些試驗通常應在藥品使用於大量病人之 前（通常是第三期臨床試驗）完成。臨床試驗中可建議納入免疫系統參數 的監測。如果療效目標是免疫功能不全的病人，則免疫毒性測試在藥品開 發早期時即應著手。
毒理動力學（Toxicokinetics）試驗：毒理動力學乃是依據藥動學之原
- 41 -
理，於動物毒性試驗中，評估動物全身性曝露量及重覆投予後之曝露藥量
理，於動物毒性試驗中，評估動物全身性曝露量及重覆投予後之曝露藥量