原料藥（Drug Substance）

3.1.1. 一般資料（General Information）

a. 命名

應提供原料藥之命名，如 INN、藥典名、化學名、公司或廠內代碼、其 他非專利名稱，如各國慣用名稱、USAN、JAN、BAN、及 CAS 編碼。

b. 結構

化學藥品：

應提供原料藥之化學結構（包括立體結構）、分子式及分子量。

生物藥品：

應概述胺基酸序列、轉譯後修飾（如醣化）及分子量。

c. 一般性質 化學藥品：

應提供原料藥之物理、化學、生物特性，例如中和當量、溶解度、分配 係數、酸解離常數（pKa）、等電點（pI）、吸濕性、結晶結構、粒徑 分布、表面積、熔點、沸點、比旋光度、立體化學等；若化合物具生物 活性，應提供生物活性。

生物藥品：

應概述物理化學特性、生物活性及作用機轉。

3.1.2. 製造（Manufacture）

a. 製造廠

應提供各製造廠，包括委託製造廠及所有涉及製造與檢驗之場所或設施 之名稱、公司住址、廠址及責任範圍。

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b. 製程及製程管制之描述 化學藥品：

應提供充分資料描述製程及製程管制。例如：

i) 合成過程之流程圖，應含起始物、中間體、試劑及原料藥之分子式、

重量及莫耳數、化學結構（包括立體結構），並指明操作條件及溶 劑。

ii) 依步驟順序說明用於量產規模如原物料、溶劑、催化劑、試劑之用 量及各步驟之產率或總產率範圍，並指明關鍵步驟、製程管制、設 備及操作條件（如溫度、壓力、酸鹼值、時間）。

ii) 其他處理程序（如：重製與再製製程）須說明原因並提供與主製程 相當之製程說明。

生物藥品：

應提供充分資料描述製程及製程管制。另應執行細胞培養時基因安定性 之確效，藉此定出繼代的代數。

c. 物料管制 化學藥品：

應列出使用於原料藥製造之各種物料（如原物料、起始物、溶劑、試劑、

催化劑），並提供各物料品質與管制之資料。若原物料、起始物、試劑 或催化劑為動物來源，應提供海綿樣腦病變的風險評估報告。

生物藥品：

應列出使用於原料藥製造之各種物料，並提供各物料品質與管制之資料。

細胞株／庫應予規範。製造原物料若取自動物或人類來源，須有安全性 評估與檢驗成績書；若取自反芻動物來源，則須提供動物產地與無海綿 樣腦病變的聲明。

d. 關鍵步驟及中間體管制

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化學藥品：

應提供關鍵步驟之測試項目及允收標準，並以實驗數據證實其合理性。

應提供由製程中分離之中間體，其品質與管制之資料，包括完整之規格、

分析方法及允收標準。

生物藥品：

應於製程中進行安全性相關的監測與管控。

e. 製程確效及/或評估 化學藥品：

不須提供。

生物藥品：

應提供或更新外來汙染源的移除與去活化的製程確效。

f. 製程開發

應提供相關資料，如製程依據或規格制定之合理性。製程及/或製造廠 所於製程開發時若有顯著變更，應提供說明及討論。

3.1.3. 特徵及結構鑑定（Characterisation）

a. 結構解析及其他特徵 化學藥品：

應提供結構鑑定資料，包含紫外光光譜（UV）、紅外光光譜（IR）、

質譜（MS）、核磁共振譜（NMR）、元素分析、光學活性等，並依據 合成路徑及光譜分析進行確認，其他如立體結構之鑑定、可能生成之異 構物或多晶型等應予提供。原料藥具有多晶型（polymorph）時，應提 供相關圖譜，例如 X 射線粉末繞射圖譜（XRD）、熱差掃描分析圖譜

（DSC）等。

生物藥品：

原料藥的特性敘述，例如胺基酸序列、胜肽圖、轉譯後修飾（如醣化、

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g-羧基化）和二級/及三級結構等的資料、等電點（pI）、分子量、吸光 系數、轉譯後修飾、雙硫鍵數目與位置、作用標的、生物活性等。

b. 不純物 化學藥品：

依據原料藥之來源與製程，應提供不純物資料。原料藥規格所訂定之已 確認結構不純物（identified impurities），應執行結構鑑定。

生物藥品：

依據原料藥之來源與製程，應提供不純物資料。

3.1.4. 原料藥管制（Control of Drug Substance）

a. 規格

應提供原料藥規格及暫定之允收標準。

b. 分析方法

應提供用以測試原料藥之分析方法及方法之依據（若適用）。

c. 分析方法確效

應提供測試原料藥之分析方法的確效資料，包含實驗數據等。依據分析 方法確效作業指導手冊或 ICH Q2 執行分析方法確效。原料藥分析方法 若依據藥典，可無須執行確效，應提供分析方法適用性報告。

d. 批次分析 化學藥品：

應提供代表性批次之檢驗結果、分析數據（如 IR、HPLC）及臨床試驗 批次之原料藥檢驗成績書（CoA）。

生物藥品：

應提供代表性批次之檢驗結果、分析數據（如 IR、HPLC）及臨床試驗 批次之原料藥檢驗成績書（CoA），並另須提供非臨床試驗用批次與臨 床試驗用批次的關聯性。

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e. 規格合理性之依據

應說明制定原料藥規格合理性之依據。不純物之規格訂定應提供毒理試 驗資料支持。

3.1.5. 對照標準品或對照物質（Reference Standards or Materials）

應註明係一級標準品或工作標準品。如係一級標準品者，應註明來源、

純度標定程序；如係工作標準品者，應註明來源、批號及標示含量（或 效價）、檢驗規格、檢驗成績書、純度標定程序。若一級標準品或工作 標準品之合成路徑及純化步驟與原料藥不同，則應予指明。

3.1.6. 容器封蓋系統（Container Closure System）

詳述原料藥儲存及/或運送時使用之容器封蓋系統。

3.1.7. 安定性（Stability）

a. 安定性概要及結論

簡述安定性試驗檢測項目、分析方法、允收標準、儲存條件及預定之再 驗期或架儲期。

b. 安定性試驗計畫書及承諾

應提供安定性試驗計畫書及承諾、預定執行之安定性試驗、儲存條件，

及用以監測試驗用藥安定性之測試方法。

c. 安定性試驗數據

應提供代表性批次之數據，及 Phase II 臨床試驗使用之原料藥安定性試 驗結果。原料藥安定性試驗資料亦應包含批號、製造廠名稱與地址、製 造日期等。為了解原料藥可能之降解產物與分析方法之適用性，應執行 虐待試驗（stress testing），並提供試驗結果。