Edoxaban 是一種具有高度選擇性、直接作用之第 Xa 凝血因子抑制劑。在 英 國 許 可 之 適 應 症 ， 用 於 「 (1). 預 防 非 瓣 膜 性 心 房 顫 動 (non-valvular atrial fibrillation) 合併以下至少一項危險因子之病患，發生中風及全身性栓塞(systemic embolism)。危險因子包括：鬱血性心臟衰竭、高血壓、年齡大於等於 75 歲、糖 尿病、先前曾發生中風或暫時性腦缺血 (transient ischemic attack)；以及(2). 治療 深層靜脈栓塞(deep vein thrombosis; DVT)及肺栓塞(pulmonary embolism; PE)，以 及預防成人的深層靜脈栓塞及肺栓塞之復發。」。建議劑量均為 60 毫克每日一 次。如合併下列一項或多項臨床因素，建議劑量為每日一次 Lixiana 30 毫克：中 度或重度腎功能障礙(肌酸酐清除速率[CrCL]為 15-50 毫升/分鐘)；體重≦60 公 斤；併用 P 醣蛋白(P-gp)抑制劑，如：cyclosporine、dronedarone、erythromycin 或 ketoconazole。
NICE 於 2015 年 8 月和 9 月公佈二份單一科技評議指引[20,21]，分別為對於 預防非瓣膜性心房顫動患者發生中風及全身性栓塞的指引(NICE technology appraisal guidance 355：Edoxaban for preventing stroke and systemic embolism in people with non-valvular atrial fibrillation)，以及治療和預防深層靜脈栓塞及肺栓 塞的指引(NICE technology appraisal guidance 354：Edoxaban for treating and for preventing deep vein thrombosis and pulmonary embolism)，其評估結論摘要如後：
1. 預防非瓣膜性心房顫動患者發生中風及全身性栓塞 (NICE TAG 355) [20]
1.1 NICE 建議收載 edoxaban 用於預防非瓣膜性心房顫動合併以下至少一項 危險因子之成人病患發生中風及全身性栓塞的選項之一；危險因子包 括：
鬱血性心臟衰竭
高血壓
糖尿病
先前曾發生中風或暫時性腦缺血
年齡大於等於 75 歲1.2 決定是否將以 edoxaban 開始治療，應於病人和醫師充分討論 edoxaban 比較 warfarin、apixaban、dabigatran etexilate 和 rivaroxaban 的風險和效 益評估之後才進行。對於原本使用 warfarin 而考慮轉換成 edoxaban 治 療者，除患者的 INR（international normalised ratio）控制外，edoxaban 的潛在效益和潛在風險應一併考慮。
臨床效益：臨床試驗及結果
實證資料主要來自於 ENGAGE AF-TIMI 48 試驗，為一項多國多中心、隨機 分派、雙盲、雙虛擬、平行之不劣性(non-inferiority)臨床試驗，進行 edoxaban 和 warfarin 的比較。共有 21,105 位具有中度至高度發生中風風險
k
的非瓣膜 性心房顫動患者納入試驗。病人隨機分派至 edoxaban 低劑量組(30 毫克，7034 人)，edoxaban 高劑量組(60 毫克，7035 人) 或 warfarin 組(7036 人)，warfarin 的治療劑量是依據維持病人的 INR 介於 2.0-3.0 之間所需劑量進行調整。各 個治療組間，病人的年齡、性別、危險因子、種族、CHADS2
score 值和腎 功能等特質分佈均相似。平均的 CHADS2
score 值為 2.8，約有 53%的病人 CHADS2
score 值大於等於 3，表示參與試驗病人具有中度至高度發生中風的 風險。主要療效指標為：至發生第一次中風(缺血性或出血性中風)或全身性 栓塞事件所經過的時間。試驗中病人持續接受治療並追蹤，直到有 672 件主 要療效指標事件發生l
為止。在試驗計畫書中，事先定義之統計分析是以 modified ITT (mITT)受試者族群於治療期間(on-treatment period)的主要療效 指標進行非劣性檢定m
。若 edoxaban 經檢定後具有統計上顯著不劣於 warfarin 的結果，則將進一步以 ITT 受試者族群於全部研究期間(overall study period)，進行 edoxaban 比較 warfarin 之優越性檢定(superiority test)。結果
n
：以 mITT 族群分析主要療效指標結果，於藥品治療期間和全部研究 期間，高劑量 edoxaban 組於統計上均顯示不劣於 warfarin 組，如表四。表四、主要療效指標結果整理 [20]
Edoxaban 高劑量組 Warfarin 組
病人數 (N) 7035 7036
mITT 族群分析 (mITT analysis set, on-treatment period)
k Moderate-to-high risk of stroke, 定義為 CHADS2 score ≧2.
l 大約 672 件主要療效指標事件發生可提供 edoxaban 不劣性檢定達 87% 檢定力。
m 不劣性檢定中，edoxaban比較warfarin於主要療效指標的hazard ratio，單尾檢定97.5%信賴區間 上界值不得超過1.38 (an estimate that preserved at least 50% of the benefit of warfarin over
placebo)。
n 因 edoxaban 許可上市之建議劑量為 60mg (僅在有臨床因素考量，例如中重度腎功能障礙等情 況，調整劑量為 30mg)，故此 NICE 以 edoxaban 高劑量組作為主要分析結果，並以 edoxaban 60mg/30mg 組的方式呈現。
Edoxaban 高劑量組 Warfarin 組 Stroke or Systemic Embolic events (n) 182 232
Rate (% per year) 1.18 1.50
Hazard ratio (97.5% CI) 0.79 (0.63－0.99); p<0.001 (for non-inferiority) ITT 族群分析 (ITT analysis set, overall study period)
Stroke or Systemic Embolic events (n) 296 337
Rate (% per year) 1.57 1.80
Hazard ratio (97.5% CI) 0.87 (0.73 – 1.04); p=0.08 (for superiority)
ERG 實證審查小組注意到在 ENGAGE AF-TIMI 48 試驗中，主要療效指標 edoxaban 比 較 warfarin 不 劣 性 的 結 果 ， 主 要 來 自 於 出 血 性 中 風 事 件 (haemorrhagic stroke events)顯著的減少所致 (0.26% vs. 0.47%, HR 0.54 95%CI 0.38 – 0.77; p<0.001)。至於其他事件
o
的發生率則在兩組間並無統計顯 著的差異。安全性的分析顯示，edoxaban 高劑量組比較 warfarin 組，具有顯著降低主要 出血發生率(HR 0.80, 95% CI 0.71－0.91; p<0.001)的結果；其它次要安全性 指標如顱內出血、臨床顯著非重大出血(clinically relevant nonmajor bleeding) 和危及生命的出血事件也都具有統計上顯著的減少(全部 p≦0.01)。但是主 要的腸胃道出血事件則在 edoxaban 高劑量組發生較多(1.51% vs. 1.23%, HR 1.23, 95% CI 1.02－1.50; p=0.03)。五項最常見與治療相關的不良事件為泌尿 道感染、鼻咽喉炎、氣管炎、暈眩和週邊組織水腫。
表五、主要安全性指標結果整理 [20]
Edoxaban 高劑量組 Warfarin 組
病人數 (N) 7012 7012
安全性分析 (safety analyses set)
Major bleeding, events (n) 418 524
Rate (%) 2.75 3.43
Hazard ratio (95% CI) 0.80 (0.71－0.91); p<0.001
由於並沒有發現 edoxaban 與 rivaroxaban、apixaban、dabigatran etexilate 藥品 進行直接比較(head-to-head)的試驗結果，廠商因此執行一項網絡統合分析
o 包括缺血性中風、失能性或致命性中風、致命性中風等。
p
，其中共納入四項試驗包括 ENGAGE AF-TIMI 48 試驗、ARISTOTLE 試 驗、RE-LY 試驗和 ROCKET-AF 試驗。ERG 小組注意到四項試驗的受試者 族群、試驗設計、預後指標測量等均相似，但四項試驗中療效指標之 proportional hazards assumption 有違反計畫書原則，因此對於此一網絡統合 分析之風險比(hazard ratios)是不具可信賴 (not reliable) 的結果，不應使用 於經濟分析模型當中。委員會的重點考量
委員會獲悉臨床專家和病人團體代表表示，對於非瓣膜性心房顫動患者，雖 然以新的抗凝血藥物治療在使用上已漸漸增加，但現行的標準治療方式仍為 warfarin。委員會注意到使用 warfarin 需要常規的監測和劑量調整，且其與 多種食品或藥物具有交互作用的影響。而在 NICE 發佈的 CG180「心房顫動 的處置」指引中[6]，並未建議以 aspirin 作為非瓣膜性心房顫動的處置，致 使使用 warfarin 和新型口服抗凝血製劑的患者增加。委員會因此表示，
warfarin 和新型口服抗凝血製劑均可作為 edoxaban 的參考品。委員會同意 warfarin 於臨床治療上的促限性，因而認同 edoxaban 對於非瓣膜性心房顫 動患者具有潛在的效益。
委員會考量主要的臨床效益實證資料來自於 ENGAGE AF-TIMI 48 試驗，為 一項多國多中心、隨機分派、雙盲、雙虛擬、平行之非劣性(non-inferiority) 臨床試驗，進行 edoxaban 和 warfarin 的比較。委員會注意到此試驗具有良 好品質，並討論其結果普遍應用於英國心房顫動患者的適用性。雖然在臨床 試驗中是以 CHADS
2
而非 CHADS2
-VASc 當作發生中風危險因子的評估，導 致部分可獲益病人因此並未被納入試驗，但此一因素並不會因而降低 edoxaban 的相對治療效果；於臨床實務上，edoxaban 預期將與其它抗凝血 藥品提供相同的治療地位q
。委員會結論此一臨床試驗是設計良好的試驗且 可適用於臨床實務上。委員會考量 ENGAGE AF-TIMI 48 臨床試驗的結果，注意到在主要療效複合 指標中，缺血性中風(ischemic stroke)和全身性栓塞(systemic embolism)事 件，此兩者可被視為直接的治療效果，而出血性中風(hemorrhage stroke)事 件因發生出血而將會被當作是不良事件(adverse event)；當複合療效指標被 各別評估時，edoxaban 比較 warfarin 僅有在出血性中風此一指標上具有統計 顯著的降低。委員會結論，認為在預防中風和全身性栓塞的主要療效指標 上，edoxaban 和 warfarin 的臨床療效相當，且在出血性中風事件上 edoxaban
p此一網絡統合分析納入四項臨床試驗：ENGAGE AF-TIMI 48 trial (edoxaban 60mg once daily), ARISTOTLE trial (apixaban 5 mg twice daily), RE-LY trial (dabigatran etexilate 150 mg twice daily or 110mg twice daily), and ROCKET-AF trial (rivaroxaban 20 mg once daily) ；四項 RCTs 均有 warfarin 對照組。
q 亦即，對於 CHADS2-VASc score 大於等於 2 的女性患者，以及 score 大於等於 1 的男性。
僅有一半的發生率。
委員會注意到廠商所提供的針對中風危險因子(以 CHADS
2
score 定義)的次 族群分析結果，發現 edoxaban 比較 warfarin 的危險比(hazard ratio)在 CHADS2
score 於 2-6 分之間均呈現穩定和非劣性。因此委員會結論，對於 edoxaban 治療的效益並不會因為基礎期的中風危險因子(baseline risk of stroke)而受影 響。
委員會討論關於腎功能障礙的次族群分析結果，認為應小心的判讀。在產品 的性質摘錄(summary of product characteristics)中已具體陳述，當非瓣膜性心 房顫動患者具有高的肌酸酐清除速率(creatinine clearance)時，edoxaban 僅有 在經過謹慎評估患者的血栓性栓塞風險(thromboembolism)和出血的風險之 後，才考慮使用。委員會認為在 edoxaban 處方時應遵循此一產品性質摘要，
故無需對於患者肌酸酐清除率的不同而另做建議。
委員會考量在 ENGAGE AF-TIMI 48 試驗中通報的不良事件。對於安全性指 標，在主要的出血事件上，edoxaban 統計顯著低於 warfarin；在其它的出血 事件，包括致命性出血、顱內出血以及臨床顯著之非主要出血事件上 (clinically relevant non-major bleeds)，edoxaban 也具有統計顯著較低的結果。
委員會認同 edoxaban 比較 warfarin 可以降低顱內出血的特殊重要性。此外，
委員會注意到腸胃道出血事件在 edoxaban 組具統計顯著較多的個案。目前，
臨床醫師已對於處理新型口服抗凝血藥品的不良事件較有經驗，且臨床專家 表示以 4-factor prothrombin complex concentrate 處置，可以逆轉 edoxaban 造 成的不良事件。委員會總結認為關於 edoxaban 的風險效益評估是可以接受 的。
委員會討論關於 edoxaban 和 rivaroxaban、apixaban、dabigatran etexilate 比較 的資料。由於並沒有 edoxaban 與上述其它藥品進行直接比較(head-to-head) 的試驗，廠商因此提供網絡統合分析(network meta-analysis)的結果。然而，
委員會認為在網絡統合分析中所納入的試驗，彼此間並不具有可以直接比較 的性質(例如試驗彼此間具有不同的 CHADS
2
納入條件和不同的 CHADS2
平 均值)。委員會也注意到 ERG 小組關切在試驗中未遵循計畫書的部分r
，因此 由網絡統合分析所得的風險比值(hazard ratios) 將不夠穩健。由於方法學的 促限性，委員會總結此一網絡統合分析結果需小心判讀，而 edoxaban 於臨 床實務上，其使用與 rivaroxaban、apixaban、dabigatran etexilate 等藥品將不 會有不同之處。
r ERG 關切的部分包括：the violation of the proportional hazards assumption in data from EMGAGE AF-TIMI 48, from the trials of the other 3 newer oral anticoagulants, and in the warfarin groups of the 4 trials included in the network meta-analysis.
2. 治療和預防深層靜脈栓塞及肺栓塞 (NICE TAG 354) [21]
2.1 NICE 建議收載 edoxaban 用於治療和預防復發的深層靜脈栓塞(deep
2.1 NICE 建議收載 edoxaban 用於治療和預防復發的深層靜脈栓塞(deep