里先安膜衣錠(Lixiana F.C. Tablets 15mg. 30mg. 60mg) 醫療科技評估報告
「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要
藥品名稱 Lixiana F.C. Tablets 15mg.
30mg. 60mg
成分 edoxaban
建議者 台灣第一三共股份有限公司
藥品許可證持有商 台灣第一三共股份有限公司 含量規格劑型 15 毫克、30 毫克、60 毫克膜衣錠 主管機關許可適應症
依據：
[衛生福利部民國 104 年 8 月 21 日函：
部 授 食 字 第
1036041516 號文、第 1036041517 號文及第 1036041518 號文]
1.預防非瓣膜性心房顫動(non-valvular atrial fibrillation，NVAF) 合併以下至少一項危險因子之病患，發生中風及全身性栓塞 (systemic embolism)。危險因子包括：鬱血性心臟衰竭、高血壓、
年齡大於等於 75 歲、糖尿病、先前曾發生中風或暫時性腦缺血 (transient ischemic attack，TIA)。使用限制：Lixiana 不應用於肌 酸酐清除速率(CrCL)大於 95ml/min 的非瓣膜性心房顫動患者，
因相對於 Warfarin，Lixiana 每日 60mg 在上述患者族群有增加缺 血性中風的風險。 2. 在初始 5 到 10 日的非經腸道抗凝血藥物 治療後，Lixiana 可用於治療靜脈栓塞(venous thromboembolism，
VTE)。靜脈血栓包括深層靜脈栓塞(deep vein thrombosis)及肺栓 塞(pulmonary embolism)。
註：心房顫動 － ICD-9-CM: 427.31；ICD-10-CM:
I48.0/I48.1/I48.2/I48.91。 靜脈栓塞－ICD-9-CM: 453.40
(451-453)；ICD-10-CM: I82.4/I82.5/I82.6/I82.7/I82.9。肺栓塞－
ICD-9-CM: 415.1；ICD-10-CM: I26。
建議健保給付之適應 症內容
同許可適應症內容。
建議健保給付條件 ■ 無
□ 有，
建議療程 1. 預防中風及全身性栓塞：
建議劑量為每日一次 Lixiana 60 毫克。病人應長期接受 Lixiana 治療。如合併下列一項或多項臨床因素，建議劑量為每日一次 Lixiana 30 毫克：中度或重度腎功能障礙(肌酸酐清除速率[CrCL]
為 15-50 毫升/分鐘)；體重≦60 公斤；併用 P 醣蛋白(P-gp)抑制 劑，如：cyclosporine、dronedarone、erythromycin 或 ketoconazole。
2. 治療靜脈栓塞：包括深層靜脈栓塞及肺栓塞。
建議劑量為接受至少 5 日抗凝血劑注射治療後，開始每日一次
Lixiana 60 毫克。Lixiana 與抗凝血劑注射治療不應同時使用。治 療時程應依據病患個別情況評估治療利益與出血風險後決定。
合併暫時性危險因子的 VTE(例如：近期手術、創傷、臥床)可進 行短期治療(至少 3 個月)，合併永久危險因子或原因不明 DVT 或 PE 應進行長期治療。
靜脈栓塞病患，如合併下列一項或多項臨床因素，建議劑量為 每日一次 Lixiana 30 毫克：中度或重度腎功能障礙(肌酸酐清除 速率[CrCL]為 15-50 毫升/分鐘)；體重≦60 公斤；併用 P 醣蛋白 (P-gp)抑制劑，如：cyclosporine、dronedarone、erythromycin 或 ketoconazole。
建議者自評是否屬突 破創新新藥
■ 非突破創新新藥
□ 突破創新新藥 健保是否還有給付其
他同成分藥品
■ 無同成分（複方）健保給付藥品
□ 有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付 醫療科技評估報告摘要
摘要說明：
一、 參考品：查驗中心認為於臨床治療地位上，edoxaban 可替代做為 warfarin、
dabigatran、rivaroxaban 和 apixaban 的另一個治療選項。至於核價參考品部分，針 對「具特定風險因子的 NVAF 病人群，預防中風和全身性栓塞」，建議以
rivaroxaban(10mg,15mg 及 20mg)，apixaban 以及 dabigatran 為核價參考品。針對「治 療和預防深層靜脈栓塞及肺栓塞」，建議以 rivaroxaban (15mg 與 20mg)作為核價參 考品。若同時考量兩項建議給付適應症，則建議以 rivaroxaban (15mg 與 20mg)為核 價參考品。warfarin 亦為重要之參考品。
二、 主要醫療科技評估組織之給付建議：請參考表二。
三、 相對療效與安全性（人體健康）：
1. 預防非瓣膜性心房顫動患者發生中風及全身性栓塞
相對療效實證係經文獻搜尋查獲之臨床試驗結果，主要來自於 ENGAGE AF-TIMI 48 試驗。此為一項多國多中心、隨機分派、雙盲、雙虛擬、平行之不劣性臨床試驗，
進行 edoxaban 和 warfarin 的比較。試驗的主要療效指標為至發生第一次中風(缺血性或 出血性中風)或全身性栓塞事件所經過的時間。結果顯示：治療期間主要療效指標的年 發生率在 warfarin 組為 1.5%，在高劑量 edoxaban 組為 1.18% (hazard ratio, [HR] 0.79;
97.5% CI 0.63－0.99)，在低劑量組為 1.61% (HR 1.07; 97.5% CI 0.87－1.31)；Edoxaban 高劑量組於統計上顯示不劣於 warfarin 組。安全性的分析顯示，edoxaban 高劑量組較 warfarin 組具有顯著降低主要出血事件發生率(HR 0.80, 95% CI 0.71－0.91)的結果；但 是主要的腸胃道出血事件則在 edoxaban 高劑量組發生較多(1.51% vs. 1.23%)。
2. 治療和預防深層靜脈栓塞及肺栓塞
相對療效實證係經文獻搜尋查獲之臨床試驗結果，主要來自於 Hokusai-VTE 試驗。
此為一項多國多中心、隨機分派、雙盲、雙虛擬之不劣性臨床試驗，比較在初始以 heparin 治療(至少五日)後，接續給予 edoxaban 或 warfarin 藥品治療的效果。試驗的主要的療效 指標為在 12 個月研究期間之復發的症狀性靜脈栓塞症(symptomatic recurrent VTE)的發 生率，安全性指標為重大出血事件或臨床顯著非重大出血事件的發生率。結果顯示：在 全部研究期間 VTE 的復發率，edoxaban 組為 3.2%而 warfarin 組為 3.5% (HR 0.89, 95% CI 0.70－1.13)，edoxaban 具有統計顯著不劣於 warfarin 的效果。安全性分析於重大出血事 件或臨床顯著非重大出血事件的發生率，在 edoxaban 組為 8.5%而 warfarin 組為 10.3%，
edoxaban 組具有較少的出血事件發生(HR 0.81, 95% CI 0.71－0.94)。其它的不良事件發 生率則兩組相似。
3. 安全性資料統合分析
Li 等人於 2014 年發表的研究結果，經系統性文獻回顧後共納入五項總人數 31,262 人之隨機、對照臨床試驗，比較 edoxaban 和 warfarin 的安全性分析。納入的試驗包括 ENGAGE AF-TIMI 48 試驗、Hokusai-VTE 試驗、Yamashita 2012 研究、Chung 2011 研 究和 Weitz 2010 研究，上述研究均依據 Cochrane Collaboration 建議之評估方式評估試 驗品質良好且誤差風險為低風險性。結果顯示：相較於 warfarin，edoxaban 明顯的降低 重大出血事件或臨床上明顯之非重大出血事件的發生率(risk ratio [RR] 0.78, 95% CI 0.74－0.82)，以及降低任何出血事件的發生率 (RR 0.82, 95% CI 0.79－0.85)。在全死因 死亡率(RR 0.92, 95% CI 0.85－0.99)和心血管死亡率(RR 0.87, 95% CI 0.79－0.96)方 面，edoxaban 效果優於 warfarin。第 Xa 因子抑制劑在安全上似乎比使用 warfarin 較為 安全，並可以降低出血事件發生的風險。
四、 醫療倫理：無本土相關資料可供參考。
五、 成本效益：無國內資料可供參考。
六、 財務衝擊：針對第一項適應症「針對具特定風險因子的 NVAF 病人群，預防 中風和全身性栓塞」，建議者預估本品納入第一年到第五年間，會有 3,800~30,000 位病人使用本品，年度藥費約為 1.2 億~9.6 億元，建議者認為本品將取代部分新型 口服抗凝血劑(new oral anticoagulants, NOAC) 如 dabigatran、rivaroxaban 或 apixaban 的市場，帶來約 3.3 千萬至 2.5 億元的醫療支出。
查驗中心認為建議者的財務影響分析架構大致穩健，惟其中對病人族群估算之數 據、NOAC 處方比例以及各 NOAC 的市佔率等說明不清，亦未考慮病人配合性。
查驗中心調整可能市場規模推估方式、假設 NVAF 約佔 AF 病人群 70%，由歷年醫 令資訊以及臨床專家意見，推估未來 NOAC 處方可能之合理比例，並考慮用藥配 合度，重新進行本品納入給付後之財務影響分析。在本品納入後，不影響 NOAC 取代「warfarin 及其他傳統治療」的速度或比例的假設下，查驗中心校正後之結果
如下：在本品納入第一到五年，約有 5800～47000 人使用本品，年度本品單獨藥費 約為 2.6 億元~22 億元，若考量本品納入給付後各種藥品組合改變所產生的整體藥 費影響，則預估第一年至第五年間將為健保帶來約 8400 萬元至 6.2 億元的藥費支 出，由於建議者並未考慮其他醫療支出，故藥費支出即為本品納入後對健保整體支 出之影響。由於 NOAC 藥品自 2012 年才陸續納入給付，故未來仍有不確定性。
針對第二項適應症「治療深層靜脈栓塞及肺栓塞」，建議者預估本品納入第一年到 第五年間，會有 135~992 位病人使用本品，年度藥費約為 303 萬~2 千萬元，建議 者認為本品將取代 rivaroxaban、warfarin 或 enoxaparin 的市場，預估第一到第三年 將為健保節省約 100 萬至 425 萬元的醫療支出，惟至第四年與第五年，將會為健保 帶來約 50 萬~150 萬支出。
查驗中心認為建議者提供之資訊略為簡單，無法評估建議者估算之邏輯以及數據之 正確性。查驗中心進一步參考文獻及諮詢臨床醫師後，重新調整參數，並就 NOAC 市佔率提出合理假設，重新估算財務影響。查驗中心計算的結果如下：在本品納入 第一到五年，約有 120～1000 人使用本品，年度本品單獨藥費約為 260 萬元~2260 萬元，本品合併 enoxaparin 之藥費約為 280 萬~2400 萬。若考量本品納入給付後各 種藥品組合改變所產生的整體藥費影響，則預估第一年至第五年間將為健保帶來約 1200 萬元至 1300 萬元的藥費支出，若再考慮其他衍生的醫療費用（如注射費、INR 監測費及住院費等），則預估本品納入健保給付後將為健保帶來約 970 萬至 1400 萬元的整體醫療支出。上述財務影響評估結果為查驗中心假設 rivaroxaban 在本品 未給付條件下之市佔率後所推估之結果，故未來仍有不確定性。
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料
本案藥品 參考品 1 參考品 2 參考品 3 參考品 4 商品名 Lixiana F.C.
Tablets 15mg.
30mg. 60mg
Xarelto Film-Coated Tablet 15mg.
20mg
Pradaxa Capsules 110 mg. 150mg
Eliquis Film-Coated Tablet 2.5mg.
5mg
Coumadin Tablets
主成分/
含量
edoxaban/15 mg、30mg、
60mg
rivaroxaban/
15mg、20mg
dabigatran etexilate/
110mg、
150mg
apixaban/2.5 mg、5mg
warfarin 1 mg/5 mg
劑型/包 裝
膜衣錠 膜衣錠 膠囊劑 膜衣錠 錠劑/盒裝或
瓶裝 WHO/A
TC 碼
B01AF03 B01AF01 B01AE07 B01AF02 B01AA03 主管機
關許可 適應症
1.預防非瓣膜 性 心 房 顫 動 (non-valvular atrial
fibrillation ， NVAF) 合 併 以 下 至 少 一 項 危 險 因 子 之病患，發生 中 風 及 全 身
性 栓 塞
(systemic embolism) 。 危 險 因 子 包 括：鬱血性心 臟衰竭、高血 壓、年齡大於 等於 75 歲、
糖尿病、先前 曾 發 生 中 風 或 暫 時 性 腦
缺 血
1. 用 於 非 瓣 膜 性 心 房 顫 動
(non-valvular atrial
fibrillation) 且 有 下 列 至 少 一 項 危 險 因 子 者 成 人 病 患 ， 預 防 中 風 及 全 身
性 栓 塞
(systemicem bolism) 。 危 險 因 子 例 如 ： 心 衰 竭 ， 高 血 壓 ， 年 齡 大 於 等 於 75 歲 ， 糖 尿 病 ， 曾 發 生 腦 中 風 或 短
預防非瓣膜性 心房纖維顫動 病患發生中風 與 全 身 性 栓 塞。
用 於 成 人 非 瓣 膜 性 心 房 纖 維 顫 動 病 患 且 有 以 下 至 少 一 項 危 險 因 子 者 預 防 發 生 中 風 與 全 身 性 栓 塞。危險因子 包括：(1)曾發 生 腦 中 風 或 短 暫 性 腦 缺
血 發 作
(transient ishemic attack)，(2)年 齡 大 於 或 等 於 75 歲，(3) 高 血 壓 ， (4) 糖尿病，及(5) 有 症 狀 之 心 衰竭 (NYHA
1. 預 防 及 / 或 治 療 靜 脈 栓 塞 症 及 其 相 關疾病，以及 肺栓塞。
2.預防或治療 因 心 房 纖 維 顫動及 /或更 換 心 臟 瓣 膜 引 起 之 血 栓 性栓塞症。
(transient ischemic attack ， TIA)。使用限 制 ： Lixiana 不 應 用 於 肌 酸 酐 清 除 速 率 (CrCL) 大 於 95ml/min 的 非 瓣 膜 性 心 房 顫 動 患 者，因相對於 Warfarin ， Lixiana 每日 60mg 在上述 患 者 族 群 有 增 加 缺 血 性 中風的風險。
2. 在 初 始 5 到 10 日的非 經 腸 道 抗 凝 血 藥 物 治 療 後 ， Lixiana 可 用 於 治 療 靜 脈 栓 塞 (venous thromboembo lism，VTE)。
靜 脈 血 栓 包 括 深 層 靜 脈 栓 塞 (deep vein
thrombosis) 及 肺 栓 塞 (pulmonary embolism)。
暫 性 腦 缺 血
發 作
(transient ischemic attack)。
2. 治療深部 靜 脈 血 栓 與 肺 栓 塞 及 預 防 再 發 性 深 部 靜 脈 血 栓 與肺栓塞。
Class ≧II)
健保給 付 條
擬訂中 限用於
1. 靜 脈 血 栓
1.限用於非瓣 膜性心房纖維
1.限用於非瓣 膜 性 心 房 纖
件 高 危 險 （ 符 合 下 列 條 件 之 一 ） 病 患 ， 接 受 人 工 髖 或 膝 關 節 置 換 術 或 再 置 換 術 時 ， 預 防 其 術 後 之 靜 脈 血 栓 栓 塞 症 (VTE)，限用 10 mg 錠 劑 ， 每 日 一 粒 ， 人 工 髖 關 節 手 術 術 後 治 療 ， 最 多 5 週；人 工 膝 關 節 手 術 術 後 治 療 ， 最 多 2 週：
(1)曾發生有 症 狀 之 靜 脈 血 栓 症 病 史
（ 須 於 病 歷 詳 細 說 明 發 生 之 時 間 與 診 療 過 程 ） 之病患；
(2)經靜脈超 音波檢查 (Venous ultrasonogra phy）、靜脈 攝影
(Venography
）或血中 D-dimer 檢
顫動病患，且 須符合下列條 件之一：
(1) 曾 發 生 中 風或全身性栓 塞。
(2) 左 心 室 射 出 分 率 小 於 40%。
(3) 有 症 狀 之 心臟衰竭：收 案前依紐約心 臟協會衰竭功 能分級為第二 級或以上。
(4)年齡 75 歲 (含)以上。
(5) 年 齡 介 於 65 歲至 74 歲 且合併有糖尿 病、高血壓或 冠 狀 動 脈 疾 病。
2.排除標準：
(1) 病 人 曾 有 嚴重心臟瓣膜 疾病。
(2)14 天 內 發 生中風。
(3)收案前的 6 個月內發生嚴 重中風。
(4) 有 增 加 出 血 風 險 的 情 況。
(5) 肌 酸 酐 清 除 率小於 30 mL/min。
維 顫 動 病 患，且須符合 下 列 條 件 之 一：
(1) 曾 發 生 中 風 或 全 身 性 栓塞。
(2) 左 心 室 射 出 分 率 小 於 40%。
(3) 有 症 狀 之 心臟衰竭：收 案 前 依 紐 約 心 臟 協 會 衰 竭 功 能 分 級 為 第 二 級 或 以上。
(4)年齡 75 歲 (含)以上。
(5) 年 齡 介 於 65 歲至 74 歲 且 合 併 有 糖 尿病、高血壓 或 冠 狀 動 脈 疾病。
(6) 每 日 2 次，每次限用 1 顆。
2.排除標準：
(1) 病 人 曾 有 嚴 重 心 臟 瓣 膜疾病。
(2)14 天內發 生中風。
(3) 收 案 前 的 6 個月內發生 嚴重中風。
(4) 有 增 加 出
測，診斷為 靜脈血栓症 之病患。
2. 非 瓣 膜 性 心 房 纖 維 顫 動 病 患 ， 須 符 合 下 列 條 件之一：
(1)曾發生中 風 或 全 身 性 栓塞。
(2)左心室射 出 分 率 小 於 40%。
(3)有症狀之 心 臟 衰 竭 ： 收 案 前 依 紐 約 心 臟 協 會 衰 竭 功 能 分 級 為 第 二 級 或以上。
(4)年齡 75 歲 (含)以上。
(5)年齡介於 65 歲至 74 歲 且 合 併 有 糖 尿 病 、 高 血 壓 或 冠 狀 動 脈疾病。
(6) 每 日 1 次，每次限 1 顆。
(7) 排 除 標 準：
Ⅰ 病 人 曾 有 嚴 重 心 臟 瓣 膜疾病。
Ⅱ 14 天 內
(6)活動性肝 病和懷孕。
血 風 險 的 情 況。
(5) 肌 酸 酐 清 除率小於 30 mL/min。
(6)活動性肝 病和懷孕。
發生中風。
Ⅲ 收 案 前 的 6 個 月 內 發 生 嚴 重 中 風。
Ⅳ 有 增 加 出 血 風 險 的 情 況。
Ⅴ 肌 酸 酐 清 除 率 小 30 mL/min。
Ⅵ 活 動 性 肝 病和懷孕。
3. 急 性 有 症 狀 近 端 深 部 靜 脈 血 栓 症 (DVT) 及 預 防 急 性 深 部 靜 脈 血 栓 發 生 後 再 發 靜 脈血栓：
(1)須經血管 超 音 波 檢 查 診斷。
(2)第 1 日至 21 日 限 用 15mg 錠劑，
每 日 早 晚 各 一粒。
(3)第 22 日起 限用 15 mg 或 20mg 錠 劑，每日一 粒，最多使 用 6 個月。
健保給 付價
擬訂中 建議者申請 價：
$73/tab $49.6/tab 2.5mg
$51/tab, 5mg
$50/tab
1mg $3.6/tab, 5mg
$4.98/tab
仿單建 議 劑 量與用
法
1.預防中風及 全身性栓塞：
建議劑量為 每日一次 Lixiana 60 毫 克。病人應長 期接受 Lixiana 治 療。如合併下 列一項或多 項臨床因 素，建議劑量 為每日一次 Lixiana 30 毫 克：中度或重 度腎功能障 礙(肌酸酐清 除速率 [CrCL]為 15-50 毫升/分 鐘)；體重≦
60 公斤；併用 P 醣蛋白 (P-gp)抑制 劑，如：
cyclosporine, dronedarone, erythromycin, ketoconazol。
2.治療靜脈栓 塞 包 括 深 層 靜 脈 栓 塞 及 肺栓塞：
建議劑量為 接受至少 5 日 抗凝血劑注 射治療後，開 始每日一次
1.用於非瓣 膜性心房顫 動病患，預 防中風及全 身性栓塞 建議用量：
對於肌酸酐 廓清率
（CrCl） >
50 mL/min 的患者，
建議劑量為 口服每天1 次15 毫克 至20 毫克 一錠。肌酸 酐廓清率
（CrCl）介於 30 至50 mL/min 間 者，建議每 天
劑量1 次10 毫克至15 毫克。只要 預防中風及 全身性栓 塞的效益大 於出血的風 險，應維持 藥物治療。
每日最大劑 量：20 毫克 2. 治療深部 靜脈血栓及 預防再發性 深部靜脈血 栓與肺栓塞
每次口服 110~150mg, 一天兩次。
1.對大部份的 患者而言 Eliquis的建 議劑量為每 日兩次每次 口服5毫克。
2.對併有下列 任2種特性的 患者，
ELIQUIS的 建議劑量為 2.5毫克每日 兩次：年齡
≥ 80歲、體重
≤ 60公斤或 血清肌酸酐 濃度≥ 1.5 mg/dL 3.CYP3A4與 P-gp抑制 劑：將 ELIQUIS與 可同時強效 抑制細胞色 素P450 3A4 (CYP3A4)及 P醣蛋白 (P-gp)的藥物 併用時，建議 劑量為2.5毫 克每日兩次。
對已在使用 2.5毫克每日 兩次之劑量 的患者，應避 免將
ELIQUIS與 強效的
初劑量：依個 別病人對本 品的敏感 度，依PT/INR 值指示決 定；老年病 人、虛弱病人 和
（或）對本品 反應可能高 於PT/INR 預期值的病 人，推薦以低 劑量開始投 藥，初劑量由 每日2
mg 至5 mg 開始使用，並 依PT/INR 測 量值調整劑 量。
維持劑量：多 數病人以每 日2 mg 至10 mg 劑量皆 可獲得滿意 的維持效果。
Lixiana 60 毫 克。靜脈栓塞 病患，如合併 下列一項或 多項臨床因 素，建議劑量 為每日一次 Lixiana 30 毫 克：中度或重 度腎功能障 礙(肌酸酐清 除速率 [CrCL]為 15-50 毫升/分 鐘)；體重≦
60 公斤；併用 P 醣蛋白 (P-gp)抑制 劑，如：
cyclosporine, dronedarone,e rythromycin, ketoconazol。
建議用量：
急性深部靜 脈血栓起始 治療的建議 劑量是在前 三週每日兩 次15 毫 克，接著每 日一次20 毫克，作為 持續性治療 以及預防再 發性深部靜 脈血栓與肺 栓塞。治療 時間長短應 依不同病患 小心評估其 治療效益大 於出血風險 而決定，目 前本品用於 本適應症治 療超過12 個月的經驗 是有限的。
每日最大劑 量：第1 日 至第21 日 為30 毫 克；第22 日 之後為 20 毫克。
CYP3A4與 P-gp雙重抑 制劑併用。
療程 1.預防中風及 全 身 性 栓 塞：病人應長
期 接 受
Lixiana 治療。
起始治療 21 天。持續 預防：治療 時間長短應 依不同病人
符合治療條件 下持續使用。
符合治療條 件下持續使 用。
對於暫時性
（可恢復）的 危險因子續 發的第一次 DVT或PE 事
2.治療靜脈栓 塞包括深層 靜脈栓塞及 肺栓塞：治療 時程應依據 病患個別情 況評估治療 利益與出血 風險後決 定。合併暫時 性危險因子 的 VTE(例 如：近期手 術、創傷、臥 床)可進行短 期治療(至少 3 個月)，合併 永久危險因 子或原因不 明 DVT 或 PE 應進行長期 治療。
小心評估其 治療效益大 於出血風險 而決定，短 期間治療
（至少3 個 月）可基於 暫時性的危 險因子而決 定（例如：
近期手術、
外傷、久臥 無法行 動），較長 期間的治療 可基於永久 性的 危險因子或 不明原因
（idiopathic
）深部靜脈 血栓或肺栓 塞而決定。
件，建議病人 接受warfarin 治療3個月。
對於第一次 不明原因的 DVT 或PE 事件，建議病 人接受 warfarin 治 療至少6到12 個月。對於兩 次或更多次 有病歷記錄 的DVT或PE 事件，建議 warfarin 無 限期治療。
對於第一次 DVT或PE 事 件的病人，若 病歷紀錄有 抗磷脂抗體 (anti-phopholi pid antibody) 或有兩次或 更多次容易 出現血栓的 情況，建議 治療12 個 月，或無 限期的治 療。對於第一 次 DVT或PE 事件的病 人，若病歷紀 錄有抗凝血 酶
(antithrombin
）、
C 蛋白質、S 蛋白質缺 乏，或第V Leiden因子 或凝血酶原
（prothrombi n）20210 基 因突變，或 同胱胺酸血 症
(homocystine mia）
、或高濃度第 VIII因子（＞
正常的第90 百分位數）
時，
建議治療6到 12 個月。不 明原因的血 栓症，建議無 限期治療。
每療程 花費
擬訂中 1.用於非瓣 膜性心房顫 動病患，預 防中風及全 身性栓塞:
每日$73。
2.治療深部 靜脈血栓及 預防再發性 深部靜脈血 栓與肺栓塞:
第 1-21 天:每 日 146 元，
之後每日 73 元。
每日藥費約 99.2 元
每日藥費約 100-102 元
每日藥費約 3.6-4.98 元。
參考品建議理由（請打勾””）
具直接比較試驗
（head-to-head comparison）
V 具間接比較
（indirect comparison） V V V 近年來，最多病人使用
或使用量最多的藥品 目前臨床治療指引建 議的首選
其他考量因素，請說 明：
註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核 價之依據；若審議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效 比較及核價之依據。
表二 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 最新給付建議
CADTH/pCODR
（加拿大）
至民國 104 年 9 月 25 日止，查無公告評估報告。
PBAC（澳洲） 於民國 104 年 9 月 25 日止，查無公告評估報告。
NICE（英國） 於民國 104 年 8 月和 2015 年 9 月公告兩份評估報告。
在科技評議指引 TAG 355 中，NICE 建議收載 edoxaban 用 於預防非瓣膜性心房顫動合併以下至少一項危險因子之成 人病患發生中風及全身性栓塞的選項之一。危險因子包 括：鬱血性心臟衰竭、高血壓、糖尿病、先前曾發生中風 或暫時性腦缺血、年齡大於等於 75 歲。
決定是否將以 edoxaban 開始治療，應於病人和醫師充分討 論 edoxaban 比較 warfarin、apixaban、dabigatran etexilate 和 rivaroxaban 的風險和效益評估之後才進行。對於原本使 用 warfarin 而考慮轉換成 edoxaban 治療者，除患者的 INR
（international normalised ratio）控制外，edoxaban 的潛在 效益和潛在風險應一併考慮。
在科技評議指引 TAG 354 中，NICE 建議收載 edoxaban 用於治 療和預防復發的深層靜脈栓塞及肺栓塞之成人病患。
註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；
pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2014 年 4 月併入 CADTH，主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益；
PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；
NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。
【里先安膜衣錠】醫療科技評估報告
報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期: 民國 105 年 01 月 06 日
前言：
近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評 估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品 查驗中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中 央健康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健 保署來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為 全民健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。惟報告結論並不代 表主管機關對本案藥品之給付與核價決議。
本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，
讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。
台灣第一三共股份有限公司建議將「里先安膜衣錠 (Lixiana F.C. Tablets 15mg. 30mg. 60mg)」共計三品項納入健保給付，使用於「(1).預防非瓣膜性心房 顫動合併至少一項危險因子
a
之病患，發生中風及全身性栓塞。(2).在初始 5 到 10 日 的 非 經 腸 道 抗 凝 血 藥 物 治 療 後 ， 使 用 Lixiana 治 療 靜 脈 栓 塞 (venous thromboembolism)，靜脈栓塞包括深層靜脈栓塞及肺栓塞。」兩種適應症，經衛 生福利部中央健康保險署於民國 104 年 9 月 16 日函文，委託醫藥品查驗中心協 助提供醫療科技評估資料，俾供參考。故，本醫療科技評估內容將涵蓋兩種適應 症之評估。一、疾病治療現況
（一） 非瓣膜性心房顫動
心房纖維顫動(atrial fibrillation, AF)是臨床常見的心律不整疾病，發生原因和 心房組織退化或電生理異常(ecletrophysiolocial abnormalities)有關，隨著年紀越大 發生率就越高，在已開發國家中盛行率約占 1.5-2.0% [1,2]，而在臺灣，Chien 等
a 危險因子包括：鬱血性心臟衰竭、高血壓、年齡大於等於 75 歲、糖尿病、先前曾發生中風或 暫時性腦缺血發作 (transient ischemic attack, TIA)。
人於新北市金山社區的研究中發現，參與研究的 3560 人中約有 1.4%男性及 0.7%
女性罹患有心房纖維顫動[3,4]。常見導致心房纖維顫動(AF)的病因及危險因子，
包括心臟血管疾病如冠狀動脈疾病、瓣膜性心臟病、高血壓、糖尿病、甲狀腺機 能亢進、慢性阻塞性肺病、肥胖等。心房纖維顫動的病人臨床上可能出現虛弱、
心悸、眩暈、胸悶、呼吸短促等症狀，但也可能未顯現出任何症狀。臨床上的診 斷與評估，除了疾病史和理學檢查之外，還包括心電圖(electrocardiogram, ECG)、
經胸部的心臟超音波(transthoracic echocardiography, TTE)或經食道的心臟超音波 (transesophageal echocardiography)檢查，以及關於甲狀腺、肝功能、腎功能的血 液檢查[5,6]。
心房纖維顫動會致使心臟失去有效的心房收縮，血液滯留於心臟的結果誘 發血栓形成，若血栓脫離心臟將導致全身性栓塞（systemic embolism）或中風的 發生，心房纖維顫動因此是導致缺血性中風的主要危險因子之一。依據台灣腦中 風登錄資料顯示，約有 16.5%的缺血性中風或暫時性腦缺血發作病人罹患有心房 纖維顫動[4,7]。相關文獻指出，因心房纖維顫動引發中風的病人比沒有心房纖維 顫動的病人，會產生較嚴重的臨床症狀且預後也較差，造成住院日較長且失能程 度及致死率也較高。因此，預防心房纖維顫動病人發生中風或全身性栓塞顯得十 分的重要[2,4]。
心房纖維顫動的類型，依據AF 出現的時程及其表現，2014 AHA/ACC/HRS 指引將之分為五種：(1). 陣發性 AF (paroxysmal AF)；(2). 持續性 AF (persistent AF)；(3). 長期持續性 AF (long-standing persistent AF)；(4). 永久性 AF (permanent AF)；以及 (5).非瓣膜性 AF (nonvalvular atrial fibrillation, NVAF)
b
：是指患者在 沒有罹患風濕性僧帽瓣狹窄、未具有置換的機械性或生物性心臟瓣膜、或未曾有 僧帽瓣膜進行修復的情況之下所發生的心房纖維顫動 [5]。面對心房纖維顫動的病人，臨床的處置首要之務必須評估病人全面的狀況，
包括病因、症狀、其他的疾病、以及可能發生中風的風險性。臨床實務上，通常 使用 CHADS
2
-VASc 量表c
(或 CHADS2
量表d
) ，做為心房纖維顫動病人發生 腦中風風險層級的評估，並作為抗凝血藥品用藥的選擇依據 [5]。且因使用抗凝
b The definition of nonvalvular atrial fibrillation (NVAF): AF in the absence of rheumatic mitral stenosis, a mechanical or bioprosthetic heart valve, or mitral valve repair.
c CHADS2-VASc score： 此新版評估量表是以 CHADS2量表為基礎計分，將病人年齡在 75 歲（含）
以上由 1 分改為 2 分；新增加血管疾病（vascular disease）、年齡介於 65 到 74 歲和性別為女 性（female sex）三個危險因子，各別為 1 分；總分 maximum 為 9 分。總分 0 分表示低風險性，
1 分為中度風險性，≧2 分以上則為高風險性。
d CHADS2 score：分別代表鬱血性心臟衰竭（Congestive heart failure）、高血壓（Hypertension）、
年齡 75 歲（含）以上（Age ≥ 75 years）、糖尿病（Diabetes）、和中風病史或暫時性腦缺血 發作（prior Stroke or transient ischemia attack），有中風史者計 2 分，其餘 4 項各佔 1 分；總分 共 6 分。總分 0 分表示低風險性，1 分為中度風險性，≧2 分以上則為高風險性。
血藥品最大的風險在於嚴重的出血問題，目前在歐洲 2012 ESC 指引中也已建議 採用 HAS-BLED 量表
e,f
來做為預測患者用藥後發生出血的風險評估 [1] 。 心房纖維顫動病人藥物治療的目的，包括預防發生中風與全身性栓塞、控制 心室反應速率(rate control)和恢復正常竇性心律(rhythm control)，分別有不同的藥 品處置 [1,5]。對於預防發生中風與全身性栓塞之抗凝血藥品的用藥選擇上：2012 ESC指引中指出，以使用aspirin來達到有效預防心房纖維顫動病人發生中風的實 證基礎是薄弱的[1,8]；同樣的，台灣腦中風學會在2012年發表的《腦中風防治指 引：心房纖維顫動》之中亦闡明，整體而言aspirin在心房纖維顫動患者的角色其 實有限，除非患者拒絕服用口服抗凝血藥品(oral anticoagulant, OAC)或有禁忌 症，才考慮做為抗凝血製劑的替代性治療[1,4,8]。另一常見的口服抗凝血藥品－維生素K拮抗劑 (VKA) warfarin，長久以來一直是心房纖維顫動患者之抗凝血藥 品的標準治療選擇，但是warfarin和許多藥品與食物會有交互作用，治療劑量需 依據INR（international normalized ratio）數值做調整，通常在衡量預防中風效果 與出血風險的情況下，最理想的治療範圍是維持INR在2到3倍間，但因使用 warfarin須定期抽血監測INR數值，而造成臨床醫師處方和病人使用上的不便。
新一代的口服抗凝血藥品(novel oral anticoagulant, NOAC)包括作用在thrombin (factor IIa) 的抑制劑dabigatran，以及作用在factor Xa的抑制劑如rivaroxaban、
apixaban 和 edoxaban，均具有口服劑型方便使用、降低出血風險的安全性、不 需要常常血液監測凝血數值等優點，故而依據NOAC相關的臨床試驗研究結果分 別被納入診療指引當中[1,5]。
非瓣膜性心房纖維顫動(nonvalvular AF, NVAF)病人使用口服抗凝血藥品的 原則，彙整並摘錄《2014 AHA/ACC/HRS 指引》和《2012 ESC 指引》建議如後：
指引建議
2014
AHA/ACC/HRS
2012 ESC
抗血栓藥品的使用選擇，應依據中風/血栓栓塞形成風 險、出血風險、以及病人的臨床淨效益之風險評估。
I, Bg I, Ah
非瓣膜性心房纖維顫動病人，建議以 CHADS2-VASc 量 表做為中風風險性的評估。
I, B I, A
非瓣膜性心房纖維顫動病人，先前曾發生中風或暫時性 warfarin: I, A； I, A
e HAS-BLED score：分別代表高血壓（Hypertension）、腎功能和肝功能異常（Abnormal renal/liver function）、中風（Stroke）、出血傾向（Bleeding）、不穩定的國際標準化凝血時間比值（Labile INRs）、大於 65 歲以上(Elderly）、同時使用抗血小板、類固醇等藥物或酒精（Drugs or alcohol）；
病人具有腎功能異常和肝功能異常各計 1 分，同時使用藥物或酒精也各計 1 分，其餘每項各計 1 分；總分最高 9 分。總分≧3 分以上為高風險性。
f 歐洲 2012 ESC 指引中建議採用 HAS-BLED 量表取代較為複雜的 HEMORR2HAGES 量表和較 不符合實務面的 ATRIA 量表。
g 2014 AHA/ACC/HRS guideline: Classes of recommendations I, IIa, IIb, III; Levels of evidence A, B, C [5].
h 2012 ESC guideline: Classes of recommendations I, IIa, IIb, III; Levels of evidence A, B, C [1].
指引建議
2014 AHA/ACC/HRS
2012 ESC
腦缺血發作，或具有 CHADS2-VASc 量表≧2 分，建議 服用口服抗凝血藥品(OAC)。選擇的藥品包括 warfarin (INR 2.0-3.0) 、dabigatran、rivaroxaban 或 apixaban。
dabigatran, rivaroxaban, &
apixaban: I, B 非瓣膜性心房纖維顫動病人，當以 warfarin 治療無法維
持 INR 於治療範圍之內時，建議使用 thrombin 或 factor Xa 抑制劑(dabigatran、rivaroxaban 或 apixaban)。
I, C I, B
在開始使用thrombin 或 factor Xa 抑制劑之前，應先測 量腎功能；並於臨床有需要時或每年定期測量。
I, B IIa, B
非瓣膜性心房纖維顫動病人之 CHADS2-VASc 量表為 0 分時，為低風險性，不需要抗血栓藥品的治療。
IIa, B I, B
非瓣膜性心房纖維顫動病人具有 CHADS2-VASc 量表≧
2 分者，以及末期慢性腎病(CKD, creatinine clearance <
15 ml/min)或正接受血液透析者，可以 warfarin (INR 2.0-3.0)作為抗凝血藥品治療。
IIa, B --
非瓣膜性心房纖維顫動病人具有 CHADS2-VASc 量表 1 分者，不需抗血栓藥品治療或可以考量以口服抗凝血藥 品或 aspirin 治療。
IIb, C --
非瓣膜性心 房 纖 維 顫 動 病 人 具 有 中 重 度 CKD 以 及 CHADS2-VASc 量表≧2 分者，建議使用 thrombin 或 factor Xa 抑制劑(dabigatran、rivaroxaban 或 apixaban) 的劑量應調降。
IIb, C --
（二）靜脈栓塞症
靜脈栓塞症(venous thromboembolism, VTE)是指血栓發生於靜脈而造成栓 塞，是位居第三位最常見的心血管疾病。依據Lee等人於2010年發表的文獻，在 臺灣靜脈栓塞症的粗發生率(crude incidence of VTE) 為每十萬人年15.9，而復發 率為每人年5.1% [9]。靜脈栓塞症包括深部靜脈栓塞和肺栓塞，深部靜脈血栓症 (deep vein thrombosis, DVT)通常位於下肢，但也可能發生在上肢或其它部位，臨 床症狀可能產生腳痠、抽痛、壓痛或紅腫，但大部份可能因症狀不明確而不易診 斷。當深部靜脈這些血栓破裂脫落，則可能隨著血流通過右心到肺動脈，造成肺 栓塞(pulmonary embolism, PE)，急性肺栓塞為靜脈栓塞症最嚴重的臨床表現。肺 栓塞的臨床症狀和徵象往往不具特異性，從輕微的無症狀、呼吸困難、胸痛到嚴 重發生暈厥都有可能，且隨著病患本身的心肺功能缺損程度而有所差異，在診斷 上亦有其困難度。相關研究顯示發生靜脈栓塞症後，早期復發的風險(於抗凝血 藥品治療中 )於兩週內 約為2.0%，在三個月時為 6.4%，於六個月時可達 8%
[10-13]。由於肺栓塞的臨床症狀常常不具特異性而造成診斷上的困難，為了增加 客觀的臨床評估，於是發展出以臨床機率(clinical probability)做為診斷肺栓塞的 初步評估方式，對於罹患肺栓塞的風險評分系統，以Wells score
i
和修改版Geneva scorej
兩套評分系統最為廣泛使用，且近來為了提升臨床決策，將得分結果區分 為“可能是肺栓塞＂和“較不可能是肺栓塞＂等兩類(two-level rules)以供臨床決策 [10,11]。高危險群的肺栓塞病人造成死亡主要原因為急性右心室衰竭 (acute RV failure)導致全身血流降低所致，因此肺栓塞的初期治療目標是盡快使肺血管床恢 復足夠血流，並且避免再復發，而病人的短期預後與其血液動力學穩定與否有 關。藥物治療計畫主要是依據血液動力學穩定度，大致可分為抗凝血藥品 (anticoagulation)及血栓溶解治療(thrombolytic therapy)等方式[12,13]。
所有肺栓塞病患都應接受抗凝血藥品治療，以避免血栓蔓延並降低復發。抗 凝 血 治 療 藥 品 包 括 初 期 標 準 治 療 使 用 經 靜 脈 投 予 傳 統 肝 素 (unfractionated heparin, UFH) 、 fondaparinux 或 皮 下 給 藥 方 式 的 低 分 子 量 heparin (low-molecular-weight heparin, LMWH)，維生素 K 拮抗劑 (VKA) warfarin，以 及新一代的口服抗凝血藥品(NOAC)包括 dabigatran、rivaroxaban、apixaban 和 edoxaban；目前於歐洲 2014 ESC 指引中建議 NOACs 可以做為傳統治療方法的 替代選項[10-14]。
二、疾病治療藥品於我國之收載現況
1. Edoxaban 是一種具有高度選擇性、直接作用之第 Xa 凝血因子抑制劑，至 2015 年 9 月 30 日止尚未有 ATC code 分類碼。以建議者提供資料之 B01A 至 WHO ATC/DDD 分類碼查詢，與 edoxaban 同屬第 Xa 凝血因子抑制劑之 ATC code 為 B01AF (B01 antithrombotic agents/B01A antithrombotic agents/B01AF direct factor Xa inhibitors)，共有 rivaroxaban (B01AF01)和 apixaban (B01AF02)兩項 藥品[15]。
2. 以「預防非瓣膜性心房顫動發生中風及全身性栓塞」作為關鍵字於行政院衛 生福利部食品藥物管理署《西藥、醫療器材、化粧品許可證查詢》網頁查詢，
i Wells score：心跳速率>100次/分(1.5分)、咳血(1分)、深部靜脈栓塞的徵象(3分)、深部靜脈栓塞 /肺栓塞病史(1.5分)、近四週內接受手術/連續三天以上不動(1.5分)、惡性腫瘤(過去六個月內曾 接受治療) (1分)、排除其他可能診斷(3分)。若總分≧5，可能是肺栓塞；總分0-4分則較不可能 是肺栓塞。
j Revised Geneva score：心跳速率≧95次/分( 5分)、心跳速率75-94次/分( 3分)、咳血(2分)、單側 下肢疼痛(3分)、下肢深部靜脈觸痛/單側下肢水腫(4分)、年紀> 65歲(1分)、深部靜脈栓塞/肺栓 塞病史(3分)、近四週內骨折/接受手術(2分)、未治癒之惡性腫瘤(2分)。若總分≧6分，可能是肺 栓塞；總分0-5分則較不可能是肺栓塞。
查無資料；而以「非瓣膜性心房纖維顫動」作為關鍵字查詢，並限制註銷狀 態為未註銷，查獲 dabigatran 110mg/150 mg 及 apixaban 2.5mg/5 mg 兩項藥 品[16]。
3. 以「預防及/或治療靜脈栓塞症」作為關鍵字於行政院衛生福利部食品藥物管 理署《西藥、醫療器材、化粧品許可證查詢》網頁查詢，並限制註銷狀態為 未註銷，查獲成分為 warfarin 之九品項藥品。而以「靜脈血栓栓塞症」作為 關鍵字查詢，並限制註銷狀態為未註銷則查獲 rivaroxaban 及 dabigatran 藥 品資料。若以「靜脈血栓」作為關鍵字查詢，並限制註銷狀態為未註銷，查 獲 dalteparin、enoxaparin、nadroparine calcium、fondaparinux、rivaroxaban、
dabigatran 等藥品資料[16]。
4. 依據衛生福利部中央健康保險署所公告之「全民健康保險藥品給付規定」查 詢[17]，與本案申請藥品兩種適應症具有相近治療地位之藥品以及其相關給 付規定內容，如表三。
5. 表三 與本案藥品具有相近治療地位之藥品
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 劑型 單位含量 健保現行給付條件
B01AF01 Rivaroxaban
1. 用 於 非 瓣 膜 性 心 房 顫 動 (non-valvular atrial fibrillation)且 有下列至少一項危險因子者成 人病患，預防中風及全身性栓塞 (systemic embolism)。危險因子 例如:心衰竭、高血壓、年齡大於 等於 75 歲、糖尿病、曾發生腦 中 風 或 短 暫 性 腦 缺 血 發 作 (transient ischemic attack) 。 2.Rivaroxaban 用於靜脈血栓高 危險群(曾發生有症狀之靜脈血 栓症)病患，以預防其於接受下 肢重大骨科手術後之靜脈血栓 栓塞症(VTE)。
膜衣錠 10mg 2.1.4.2.Rivaroxaban ( 如 Xarelto )
（101/1/1、102/2/1、103/5/1）
限用於
1.靜脈血栓高危險（符合下列條件之 一）病患，接受人工髖或膝關節置換 術或再置換術時，預防其術後之靜脈 血栓栓塞症(VTE)，限用 10 mg 錠劑，
每日一粒，人工髖關節手術術後治 療，最多 5 週；人工膝關節手術術後 治療，最多 2 週：
(1)曾發生有症狀之靜脈血栓症病史
（須於病歷詳細說明發生之時間與 診療過程）之病患；
(2) 經 靜 脈 超 音 波 檢 查 （ Venous ultrasonography ） 、 靜 脈 攝 影
（ Venography） 或 血 中 D-dimer 檢 測，診斷為靜脈血栓症之病患。
2.非瓣膜性心房纖維顫動病患，須符 合下列條件之一：(102/2/1、 103/5/1) (1)曾發生中風或全身性栓塞。
(2)左心室射出分率小於 40%。
(3)有症狀之心臟衰竭：收案前依紐約 心臟協會衰竭功能分級為第二級或 以上。
(4)年齡 75 歲(含)以上。
(5)年齡介於 65 歲至 74 歲且合併有糖 尿病、高血壓或冠狀動脈疾病。
(6)每日 1 次，每次限 1 顆。（103/5/1) (7)排除標準：
Ⅰ病人曾有嚴重心臟瓣膜疾病。
Ⅱ14 天內發生中風。
Ⅲ收案前的 6 個月內發生嚴重中 風。
1. 用 於 非 瓣 膜 性 心 房 顫 動 (non-valvular atrial fibrillation) 且有下列至少一項危險因子者 成人病患，預防中風及全身性栓 塞(systemicembolism)。危險因子 例如：心衰竭，高血壓，年齡大 於等於 75 歲，糖尿病，曾發生 腦 中 風 或 短 暫 性 腦 缺 血 發 作 (transient ischemic attack)。 2. 治 療深部靜脈血栓與肺栓塞及預 防再發性深部靜脈血栓與肺栓 塞。
膜衣錠 20mg
1. 用 於 非 瓣 膜 性 心 房 顫 動 (non-valvular atrial fibrillation) 且有下列至少一項危險因子者 成人病患，預防中風及全身性栓 塞(systemicembolism)。危險因子 例如：心衰竭，高血壓，年齡大
膜衣錠 15mg
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 劑型 單位含量 健保現行給付條件
於等於 75 歲，糖尿病，曾發生 腦 中 風 或 短 暫 性 腦 缺 血 發 作 (transient ischemic attack)。 2. 治 療深部靜脈血栓與肺栓塞及預 防再發性深部靜脈血栓與肺栓 塞。
Ⅳ有增加出血風險的情況。
Ⅴ肌酸酐清除率小 30 mL/min。
Ⅵ活動性肝病和懷孕。
3.急性 有症狀 近端深 部靜脈 血栓症 (DVT) 及預防急性深部靜脈血栓發 生後再發靜脈血栓：(103/5/1) (1)須經血管超音波檢查診斷。
(2)第 1 日至 21 日限用 15mg 錠劑，
每日早晚各一粒。
(3)第 22 日起限用 15 mg 或 20mg 錠 劑，每日一粒，最多使用 6 個月。
B01AF02 Apixaban
用於成人非瓣膜性心房纖維顫 動病患且有以下至少一項危險 因子者預防發生中風與全身性 栓塞。危險因子包括：(1)曾發生 腦 中 風 或 短 暫 性 腦 缺 血 發 作 (transient ishemic attack)，(2)年齡 大於或等於 75 歲，(3)高血壓，
(4)糖尿病，及(5)有症狀之心衰 竭 (NYHA Class ≧II)
膜衣錠 2.5mg, 5mg
2.1.4.3. Apixaban（如 Eliquis）(103/6/1) 1.限用 於非瓣 膜性心 房纖維 顫動病 患，且須符合下列條件之一：
(1)曾發生中風或全身性栓塞。
(2)左心室射出分率小於 40%。
(3)有症狀之心臟衰竭：收案前依紐約 心臟協會衰竭功能分級為第二級或 以上。
(4)年齡 75 歲(含)以上。
(5)年齡介於 65 歲至 74 歲且合併有糖 尿病、高血壓或冠狀動脈疾病。
(6)每日 2 次，每次限用 1 顆。
2.排除標準：
(1)病人曾有嚴重心臟瓣膜疾病。
(2)14 天內發生中風。
(3)收案前的 6 個月內發生嚴重中風。
(4)有增加出血風險的情況。
(5)肌酸酐清除率小於 30 mL/min。
(6)活動性肝病和懷孕。
B01AE07 Dabigatran etexilate
預防非瓣膜性心房纖維顫動病 患發生中風與全身性栓塞。
膠囊 150mg 2.1.5.1.Dabigatran（如 Pradaxa）
1.限用 於非瓣 膜性心 房纖維 顫動病 患，且須符合下列條件之一：
(1)曾發生中風或全身性栓塞。
(2)左心室射出分率小於 40%。
(3)有症狀之心臟衰竭：收案前依紐約 心臟協會衰竭功能分級為第二級或 以上。
(4)年齡 75 歲(含)以上。
(5)年齡介於 65 歲至 74 歲且合併有糖 尿病、高血壓或冠狀動脈疾病。
2.排除標準：
(1)病人曾有嚴重心臟瓣膜疾病。
(2)14 天內發生中風。
(3)收案前的 6 個月內發生嚴重中風。
(4)有增加出血風險的情況。
(5)肌酸酐清除率小於 30 mL/min。
(6)活動性肝病和懷孕。
1.預防非瓣膜性心房纖維顫動病 患發生中風與全身性栓塞。 2.
用於靜脈血栓高危險群病患，以 預防其於接受下肢重大骨科手 術後之靜脈血栓栓塞症(VTE)。
膠囊 110mg
B01AA03 Warfarin
1.預防及/或治療靜脈栓塞症及 其相關疾病，以及肺栓塞。2.預 防或治療因心房纖維顫動及/或 更換心臟瓣膜引起之血栓性栓
錠劑 1mg, 2.5mg, 5mg.
－
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 劑型 單位含量 健保現行給付條件
塞症。
B01AB04 Dalteparin
1.血栓性栓塞症及其預防，抗凝 血。說明：1.手術相關的血栓預 防。2.因急症而活動暫時受限制 且 靜 脈 血 栓 危 險 性 增 加 之 患 者，如心臟功能不足、肺功能不 足與嚴重感染等，其靜脈血栓之 預防。3.治療急性深部靜脈血 栓、肺栓塞與癌症患者發生相關 血栓症後，用於再發之預防。
製劑 5,000 IU/0.2ML
－
B01AB05 Enoxaparin
預防手術後靜脈血栓症。 注射劑 100mg/ml;
0.2ML
－ 治療深部靜脈血栓、與 ASPIRIN
併用以治療不穩定狹心症及非 Ｑ波之急性心肌梗塞。適用於年 齡 75 歲以下，腎功能（Ccr）大 於 60 ml/min，ST-波段升高的急 性心肌梗塞的病患，不論患者隨 後是否接受冠狀動脈血管成形 術，皆可與血栓溶解劑併用。
注射劑 100mg/ml;
600MCL
B01AB06 Nadroparine calcium
深部靜脈血栓性栓塞症。 注射劑 健保未收載
B01AX05 Fondaparinux sodium
預防接受骨科下肢手術(髖骨骨 折，膝關節或髖關節置換手術) 之靜脈血栓高危險群(曾發生有 症狀之靜脈血栓症)患者發生靜 脈血栓栓塞事件(VTE)。治療患 有不穩定型心絞痛或非 ST 段升 高 型 心肌 梗 塞 (UA/NSTEMI) 且 不適合接受緊急(120 分鐘內)侵 入性治療(PCI)的成人。治療 ST 段升高型心肌梗塞(STEMI)的急 性冠狀症候群，藉以預防使用血 栓溶解劑治療或原先即不準備 接受任何其它型式之再灌流治 療的患者發生死亡和心肌再度 梗塞。
注射劑 2.5mg/0.5 ml solution for
injection
－
B01A Edoxaban
依據衛生福利部民國 104 年 8 月 21 日函：
部授食字第 1036041516 號文、
第 1036041517 號 文 及 第 1036041518 號文：
1. 預 防 非 瓣 膜 性 心 房 顫 動 (non-valvular atrial fibrillation) 合併以下至少一項危險因子之 病患，發生中風及全身性栓塞 (systemice mbolism)。危險因子 包括：鬱血性心臟衰竭、高血 壓、年齡大於等於 75 歲、糖尿 病、先前曾發生中風或暫時性腦 缺 血 (transient ischemic attack)。使用限制：Lixiana 不應 用於肌酸酐清除速率(CrCL)大
膜衣錠 15mg, 30mg, 60mg..
本案藥品，建議收載中
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 劑型 單位含量 健保現行給付條件
於 95ml/min 的非瓣膜性心房顫 動患者，因相對於 Warfarin，
Lixiana 每日 60mg 在上述患者族 群有增加缺血性中風的風險。 2.
在初始 5 到 10 日的非經腸道抗 凝血藥物治療後，Lixiana 可用於 治 療 靜 脈 栓 塞 (venous thromboembolism)。靜脈血栓包 括 深 層 靜 脈 栓 塞 (deep vein thrombosis)及肺栓塞(pulmonary embolism)。
三、療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR（加拿大） 至 2015 年 9 月 25 日止，查無公告評估報告。
PBAC（澳洲） 至 2015 年 9 月 25 日止，查無公告評估報告。
NICE（英國） 於 2015 年 8 月和 2015 年 9 月公告兩份評估報告。
其他實證資料 SMC（蘇格蘭）至 2015 年 9 月 30 日止，仍於 審議中。
Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料
註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。
(一) CADTH
/pCODR（加拿大）
至 2015 年 9 月 25 日止，在 CADTH 網頁鍵入關鍵字「edoxaban」後獲得六 筆資料，經過研究員逐筆閱讀，查無與本次申請藥品及適應症相關之評估報告 [18]。
(二) PBAC（澳洲）
至 2015 年 9 月 25 日止，在 PBAC 網頁鍵入關鍵字「edoxaban」後獲得二筆 資料，經查，並無與本次申請藥品及適應症相關之評估報告[19]。
(三) NICE（英國）
Edoxaban 是一種具有高度選擇性、直接作用之第 Xa 凝血因子抑制劑。在 英 國 許 可 之 適 應 症 ， 用 於 「 (1). 預 防 非 瓣 膜 性 心 房 顫 動 (non-valvular atrial fibrillation) 合併以下至少一項危險因子之病患，發生中風及全身性栓塞(systemic embolism)。危險因子包括：鬱血性心臟衰竭、高血壓、年齡大於等於 75 歲、糖 尿病、先前曾發生中風或暫時性腦缺血 (transient ischemic attack)；以及(2). 治療 深層靜脈栓塞(deep vein thrombosis; DVT)及肺栓塞(pulmonary embolism; PE)，以 及預防成人的深層靜脈栓塞及肺栓塞之復發。」。建議劑量均為 60 毫克每日一 次。如合併下列一項或多項臨床因素，建議劑量為每日一次 Lixiana 30 毫克：中 度或重度腎功能障礙(肌酸酐清除速率[CrCL]為 15-50 毫升/分鐘)；體重≦60 公 斤；併用 P 醣蛋白(P-gp)抑制劑，如：cyclosporine、dronedarone、erythromycin 或 ketoconazole。
NICE 於 2015 年 8 月和 9 月公佈二份單一科技評議指引[20,21]，分別為對於 預防非瓣膜性心房顫動患者發生中風及全身性栓塞的指引(NICE technology appraisal guidance 355：Edoxaban for preventing stroke and systemic embolism in people with non-valvular atrial fibrillation)，以及治療和預防深層靜脈栓塞及肺栓 塞的指引(NICE technology appraisal guidance 354：Edoxaban for treating and for preventing deep vein thrombosis and pulmonary embolism)，其評估結論摘要如後：
1. 預防非瓣膜性心房顫動患者發生中風及全身性栓塞 (NICE TAG 355) [20]
1.1 NICE 建議收載 edoxaban 用於預防非瓣膜性心房顫動合併以下至少一項 危險因子之成人病患發生中風及全身性栓塞的選項之一；危險因子包 括：
鬱血性心臟衰竭
高血壓
糖尿病
先前曾發生中風或暫時性腦缺血
年齡大於等於 75 歲1.2 決定是否將以 edoxaban 開始治療，應於病人和醫師充分討論 edoxaban 比較 warfarin、apixaban、dabigatran etexilate 和 rivaroxaban 的風險和效 益評估之後才進行。對於原本使用 warfarin 而考慮轉換成 edoxaban 治 療者，除患者的 INR（international normalised ratio）控制外，edoxaban 的潛在效益和潛在風險應一併考慮。
臨床效益：臨床試驗及結果
實證資料主要來自於 ENGAGE AF-TIMI 48 試驗，為一項多國多中心、隨機 分派、雙盲、雙虛擬、平行之不劣性(non-inferiority)臨床試驗，進行 edoxaban 和 warfarin 的比較。共有 21,105 位具有中度至高度發生中風風險
k
的非瓣膜 性心房顫動患者納入試驗。病人隨機分派至 edoxaban 低劑量組(30 毫克，7034 人)，edoxaban 高劑量組(60 毫克，7035 人) 或 warfarin 組(7036 人)，warfarin 的治療劑量是依據維持病人的 INR 介於 2.0-3.0 之間所需劑量進行調整。各 個治療組間，病人的年齡、性別、危險因子、種族、CHADS2
score 值和腎 功能等特質分佈均相似。平均的 CHADS2
score 值為 2.8，約有 53%的病人 CHADS2
score 值大於等於 3，表示參與試驗病人具有中度至高度發生中風的 風險。主要療效指標為：至發生第一次中風(缺血性或出血性中風)或全身性 栓塞事件所經過的時間。試驗中病人持續接受治療並追蹤，直到有 672 件主 要療效指標事件發生l
為止。在試驗計畫書中，事先定義之統計分析是以 modified ITT (mITT)受試者族群於治療期間(on-treatment period)的主要療效 指標進行非劣性檢定m
。若 edoxaban 經檢定後具有統計上顯著不劣於 warfarin 的結果，則將進一步以 ITT 受試者族群於全部研究期間(overall study period)，進行 edoxaban 比較 warfarin 之優越性檢定(superiority test)。結果
n
：以 mITT 族群分析主要療效指標結果，於藥品治療期間和全部研究 期間，高劑量 edoxaban 組於統計上均顯示不劣於 warfarin 組，如表四。表四、主要療效指標結果整理 [20]
Edoxaban 高劑量組 Warfarin 組
病人數 (N) 7035 7036
mITT 族群分析 (mITT analysis set, on-treatment period)
k Moderate-to-high risk of stroke, 定義為 CHADS2 score ≧2.
l 大約 672 件主要療效指標事件發生可提供 edoxaban 不劣性檢定達 87% 檢定力。
m 不劣性檢定中，edoxaban比較warfarin於主要療效指標的hazard ratio，單尾檢定97.5%信賴區間 上界值不得超過1.38 (an estimate that preserved at least 50% of the benefit of warfarin over
placebo)。
n 因 edoxaban 許可上市之建議劑量為 60mg (僅在有臨床因素考量，例如中重度腎功能障礙等情 況，調整劑量為 30mg)，故此 NICE 以 edoxaban 高劑量組作為主要分析結果，並以 edoxaban 60mg/30mg 組的方式呈現。
Edoxaban 高劑量組 Warfarin 組 Stroke or Systemic Embolic events (n) 182 232
Rate (% per year) 1.18 1.50
Hazard ratio (97.5% CI) 0.79 (0.63－0.99); p<0.001 (for non-inferiority) ITT 族群分析 (ITT analysis set, overall study period)
Stroke or Systemic Embolic events (n) 296 337
Rate (% per year) 1.57 1.80
Hazard ratio (97.5% CI) 0.87 (0.73 – 1.04); p=0.08 (for superiority)
ERG 實證審查小組注意到在 ENGAGE AF-TIMI 48 試驗中，主要療效指標 edoxaban 比 較 warfarin 不 劣 性 的 結 果 ， 主 要 來 自 於 出 血 性 中 風 事 件 (haemorrhagic stroke events)顯著的減少所致 (0.26% vs. 0.47%, HR 0.54 95%CI 0.38 – 0.77; p<0.001)。至於其他事件
o
的發生率則在兩組間並無統計顯 著的差異。安全性的分析顯示，edoxaban 高劑量組比較 warfarin 組，具有顯著降低主要 出血發生率(HR 0.80, 95% CI 0.71－0.91; p<0.001)的結果；其它次要安全性 指標如顱內出血、臨床顯著非重大出血(clinically relevant nonmajor bleeding) 和危及生命的出血事件也都具有統計上顯著的減少(全部 p≦0.01)。但是主 要的腸胃道出血事件則在 edoxaban 高劑量組發生較多(1.51% vs. 1.23%, HR 1.23, 95% CI 1.02－1.50; p=0.03)。五項最常見與治療相關的不良事件為泌尿 道感染、鼻咽喉炎、氣管炎、暈眩和週邊組織水腫。
表五、主要安全性指標結果整理 [20]
Edoxaban 高劑量組 Warfarin 組
病人數 (N) 7012 7012
安全性分析 (safety analyses set)
Major bleeding, events (n) 418 524
Rate (%) 2.75 3.43
Hazard ratio (95% CI) 0.80 (0.71－0.91); p<0.001
由於並沒有發現 edoxaban 與 rivaroxaban、apixaban、dabigatran etexilate 藥品 進行直接比較(head-to-head)的試驗結果，廠商因此執行一項網絡統合分析
o 包括缺血性中風、失能性或致命性中風、致命性中風等。
p
，其中共納入四項試驗包括 ENGAGE AF-TIMI 48 試驗、ARISTOTLE 試 驗、RE-LY 試驗和 ROCKET-AF 試驗。ERG 小組注意到四項試驗的受試者 族群、試驗設計、預後指標測量等均相似，但四項試驗中療效指標之 proportional hazards assumption 有違反計畫書原則，因此對於此一網絡統合 分析之風險比(hazard ratios)是不具可信賴 (not reliable) 的結果，不應使用 於經濟分析模型當中。委員會的重點考量
委員會獲悉臨床專家和病人團體代表表示，對於非瓣膜性心房顫動患者，雖 然以新的抗凝血藥物治療在使用上已漸漸增加，但現行的標準治療方式仍為 warfarin。委員會注意到使用 warfarin 需要常規的監測和劑量調整，且其與 多種食品或藥物具有交互作用的影響。而在 NICE 發佈的 CG180「心房顫動 的處置」指引中[6]，並未建議以 aspirin 作為非瓣膜性心房顫動的處置，致 使使用 warfarin 和新型口服抗凝血製劑的患者增加。委員會因此表示，
warfarin 和新型口服抗凝血製劑均可作為 edoxaban 的參考品。委員會同意 warfarin 於臨床治療上的促限性，因而認同 edoxaban 對於非瓣膜性心房顫 動患者具有潛在的效益。
委員會考量主要的臨床效益實證資料來自於 ENGAGE AF-TIMI 48 試驗，為 一項多國多中心、隨機分派、雙盲、雙虛擬、平行之非劣性(non-inferiority) 臨床試驗，進行 edoxaban 和 warfarin 的比較。委員會注意到此試驗具有良 好品質，並討論其結果普遍應用於英國心房顫動患者的適用性。雖然在臨床 試驗中是以 CHADS
2
而非 CHADS2
-VASc 當作發生中風危險因子的評估，導 致部分可獲益病人因此並未被納入試驗，但此一因素並不會因而降低 edoxaban 的相對治療效果；於臨床實務上，edoxaban 預期將與其它抗凝血 藥品提供相同的治療地位q
。委員會結論此一臨床試驗是設計良好的試驗且 可適用於臨床實務上。委員會考量 ENGAGE AF-TIMI 48 臨床試驗的結果，注意到在主要療效複合 指標中，缺血性中風(ischemic stroke)和全身性栓塞(systemic embolism)事 件，此兩者可被視為直接的治療效果，而出血性中風(hemorrhage stroke)事 件因發生出血而將會被當作是不良事件(adverse event)；當複合療效指標被 各別評估時，edoxaban 比較 warfarin 僅有在出血性中風此一指標上具有統計 顯著的降低。委員會結論，認為在預防中風和全身性栓塞的主要療效指標 上，edoxaban 和 warfarin 的臨床療效相當，且在出血性中風事件上 edoxaban
p此一網絡統合分析納入四項臨床試驗：ENGAGE AF-TIMI 48 trial (edoxaban 60mg once daily), ARISTOTLE trial (apixaban 5 mg twice daily), RE-LY trial (dabigatran etexilate 150 mg twice daily or 110mg twice daily), and ROCKET-AF trial (rivaroxaban 20 mg once daily) ；四項 RCTs 均有 warfarin 對照組。
q 亦即，對於 CHADS2-VASc score 大於等於 2 的女性患者，以及 score 大於等於 1 的男性。
