本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 CRD /PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議及目前成 本效益研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
至 2015 年 10 月 21 日止查無公告評估報告。
PBAC（澳洲） 至 2015 年 10 月 21 日止查無公告評估報告。
NICE（英國） 於 2015 年 8 月和 2015 年 9 月公告兩份評估報告。
其他醫療科技評估 組織
至 2015 年 10 月 21 日止查無公告評估報告。
電子資料庫 CRD/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料 建議者提供三篇文獻
註：CRD 為 Centre for Reviews and Dissemination, University of York, England.的縮寫。
INAHTA 為 International Network of Agencies for Health Technology Assessment 的縮寫。
1. CADTH/pCODR（加拿大）
至 2015 年 10 月 21 日查無 CADTH 針對 edoxaban 用於 NVAF 患者預防中風 和全身性栓塞或治療靜脈栓塞症的相關經濟評估報告。
2. PBAC（澳洲）
至 2015 年 10 月 21 日查無澳洲給付藥品給付諮詢委員會 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee(PBAC)針對 edoxaban 用於 NVAF 患者預防中風和 全身性栓塞或治療靜脈栓塞症的相關經濟評估報告。
3. NICE（英國）[20,21]
(1) 針對 NVAF 患者預防中風和全身性栓塞 [20]
英國 NICE 在 2015 年 9 月發布 edoxaban 用於非瓣膜性心房顫動病人的中風 及 全 身 性 栓 塞 預 防 的 科 技 評 價 指 引 (NICE technology appraisal guidance 355)[20]，基於符合成本效益，建議 edoxaban 可為 warfarin，apixaban，rivaroxaban，
dabigatran 的替代治療，用於非瓣膜性心房顫動病人合併一個或多個中風危險因 子(CHADS
2
)的中風及全身性栓塞的預防。建議者申請文件以馬可夫決策分析比較 warfarin, apixaban, rivaroxaban 和 dabigatran 預防非瓣膜性心房顫動病人合併一個或多個中風危險因子的中風及全 身性栓塞的效果。以英格蘭及威爾斯的國家健康服務(National Health Service, NHS)及個人社會服務的(Personal Social Service)觀點切入，成本與效果皆以 3.5%
為年折現率進行折現。
此分析的架構由 18 個健康狀態組成，病人一開始為穩定的心房顫動。模型 涵蓋主要疾病重要事件，包含栓塞、治療的副作用如出血缺血性中風、全身栓塞、
心肌梗塞。循環周期一個月，評估期限為 30 年，在分析起始點病人世代年齡為 71 歲。模型中的臨床效益數據以 ENGAGE AF-TIMI48 以及一篇網絡統合分析得 到，價格數據來源則是 ENGAGE AF-TIMI48 試驗。在敏感度性分析中，健康品 質的數據是亦來自 ENGAGE AF-TIMI 48 試驗結果。缺血性中風、出血性中風以 及全身栓塞等醫療花費以 Oxford Vascular study 為依據，與心肌梗塞有關的費用 則是 NHS 醫療服務統計結果 (NHS Reference cost)及使用 warfarin 病人的監測費 用。
建議者的基礎案例分析得到 dabigatran 150mg 是最符合成本效益，其 ICER 值為 7,645 英鎊/QALY。成本效益接受度曲線分析(cost-effective acceptability curves)在閥值 20,000 英鎊/QALY 時，edoxaban 只有 2.9%的機率是符合成本效果 的；在閥值 30,000 英鎊/QALY edoxaban 只有 3.4%的機率是符合成本效果的，以 endoxaban 與 warfarin 成雙式比較(pairwise comparison)的成果顯示，在 ICER 值 為 20,000 英鎊/QALY 時 edoxaban 符合成本效果的機率是 47.1%；以 30,000 英鎊 /QALY 時，edoxaban 符合成本效益的機率是 57.1%。
建 議 者 做 了 14 個 成 雙 (pairwise) 比 較 的 決 定 性 敏 感 分 析 (deterministic sensitivity analysis)，主要會顯著影響結果的參數有：病人起始年齡、治療成本、
以 edoxaban 治療的監測費用、穩定心房顫動以及心肌梗塞出血性中風的效用 (utility)等。
建議者同時也進行 CHADS2 風險指數 3(含)以上之病人，以及 Centre-Level
TTR 60%(含)以上之病人的次族群分析(subgroup analysis)。結果顯示，對 CHADS2 風險指數 3(含)以上之病人而言， apixaban 和 dabigatran 150 mg 是較好的治療選 擇；對 Centre-Level TTR 60%(含)以上的病人群，使用 Dabigatran 150mg 是最好 的治療選擇，相較於 warfarin，其 ICER 11,738 英鎊/QALY。
Company Submission ERG Submission Technology Costs QALYs ICER vs.
Warfarin
(￡/QALY)
Costs QALYs ICER vs.
Warfarin
(￡/QALY)
Warfarin 13,413 6.32 - 12,868 6.56 - Rivaroxaban 16,744 6.44 28,180 16,313 6.65 - Edoxaban 15,957 6.52 12,881 15,451 6.72 16,008 Dabigatran 110mg 16,074 6.51 13,565 15,732 6.66 - Dabigatran 150mg 15,563 6.60 7,645 15,293 6.75 - Apixaban 15,940 6.59 9,383 15,531 6.77 13,036
建議者的經濟模型經 NICE 證據審閱小組 ERG(Evidence Review Group)檢視 是穩健的。ERG 根據建議者的模型重新估算並結合多個參數，包括:年齡、心肌 梗塞及短暫性腦缺血發作、全身性栓塞等各因素導致不同的效用益(utility)、引用 ENGAGE 試驗中的出血性中風風險比 (hazard ratio,HR)、warfarin 的每日費用、
出血性中風後治療中斷的假設、急性中風的死亡率等參數與 17 個情境(scenario) 來檢視經濟模型的結果，ERG 分析結果與建議者分析結果一致，edoxaban 效果 較差且費用較高。採用 ERG 建議的數據進行分析，比較 edoxaban 與 warfarin，
由決定性敏感度分析(deterministic sensitivity analysis)得出的 ICER 是 16,008 英鎊 /QALY，機率性敏感分析(probably sensitivity analysis)的 ICER 值是 22,079 英鎊 /QALY。當改變其他參數值反映性別差異與年紀對於使用藥品的影響時得到決定 性 ICER 值在 15,176 到 15,807 英鎊，可能性的 ICER 值為 21,728 英鎊到 23,634 英鎊間。
委員會認為建議者的經濟模型架構、觀點與研究時間、研究方法以及整體模 型架構，比較 edoxaban 與 warfarin 的成雙比較(pairwise)是合適的。，總結建議 者的分析與 NICE 的參考模型是一致的。建議者得到的分析結果，比較 edoxaban 與 warfarin，決定性敏感分析(deterministic sensitivity analysis)得出的 ICER 是 12,900 英鎊/QALY，機率性敏感分析(probably sensitivity analysis)的 ICER 值是 16,900 英鎊/QALY。關於效用(utility)的數據來源，ERG 與建議者提出的看法不 一致，委員會認為兩方的不同看法對於成本效果分析結果不造成顯著的影響。委 員會比較建議者成本效益研究成果與 ERG 成本效益進行探索性分析結果，結果 顯示，相較於 warfarin，edoxaban 是較符合成本效益，故建議 edoxaban 可為 warfarin 的替代療法用於預防非瓣膜性心房顫動病人合併一個或多個中風危險因子的中
風及全身性栓塞的預防。
委員會進一步分析口服抗凝血劑(warfarin、Rivaroxaban、Dabigatran 110mg、
edoxaban、dabigatran 150mg、apixaban)與 warfarin 的成本效益，發覺除了 dabigatran 150 mg 最具成本效益外，其他的抗凝血藥品間 QALY 和價格間的差異很小，並 無足夠的證據來區別 edoxaban 及其他口服抗凝血藥的療效與成本效用的差異。
綜合上述的討論，委員會基於符合成本效益的原因，建議 edoxaban 可替代 warfarin 用於預防非瓣膜性心房顫動病人的中風及全身性栓塞。
(2) 治療靜脈栓塞症 [21]
英國 NICE 在 2015 年 8 月發布 edoxaban 用於治療與預防深層靜脈栓塞與肺 栓塞的科技評價指引(NICE technology appraisal guidance 354)，基於 edoxaban 符 合英國 NHS 醫療資源成本效益原則，建議 edoxaban 用於深層靜脈栓塞與肺栓塞 的預防與治療，每年搭配一次腎功能檢查。
建議者參考本品與可能比較者的 12 篇成本效果系統性回顧研究，並沒有發 現任何評估 edoxaban 用於治療與預防深部靜脈栓塞的成本效果分析研究，故建 議者建立了一個新的經濟模型。建議者採用馬可夫決策模型將比較 edoxaban 與 warfarin，rivaroxaban 和 dabigatran 治療和預防深層靜脈栓塞的成本效益。以英 格蘭及威爾斯的國家健康服務(National Health Service, NHS)及個人社會服務的 (Personal Social Service)觀點切入，成本與效果皆以 3.5%為年折現率進行折現。
模型的循環周期為兩星期，分為五個關鍵的時間點:0 至 2 星期，2 星期到 3 個月，
4 到 6 個月，7 至 12 個月，以及 12 個月(含)以上。模型試算過程中，允許疾病 狀態轉換有不同的機率，以能掌握事件改變的真實性。
此模型有 12 個治療的狀態，包含治療狀態-進行治療 or 無進行治療；副作 用-後血栓症狀、heparin 引起的血小板缺乏症、深部靜脈栓塞再發、大出血(major bleeding)、臨床相關的出血、慢性血栓肺高壓、長期慢性血栓肺高壓、中風以及 中風後期；以及死亡。循環周期為兩周，故能夠精確預估治療初期使用 heparin 的效果、及治療副作用相關的價格及效用。
模型的數據來自 Hokusai-VTE 試驗、網絡統合分析及文獻。以系統式文獻 回顧方式來收集深層靜脈栓塞病人的臨床效用，效用數值也隨著時間調整來反映 年齡的增長，病人年齡層為 55-64 歲。藥品使用價格參考 2014 年英國國家處方 籍（British national formulary），住院費用是 2013-2014 NHS 醫療服務費用（NHS reference cost），其他費用如治療中風的費用則是來自系統性文獻回顧。
基礎方案分析(base-case analysis)結果顯示，rivoraxaban 是此研究中最符合成 本效益的。相較於 warfarin，edoxaban 的 ICER 為 2,451 英鎊／QALY，比起
dabigatran 是較佔有優勢。採用單因子敏感度分析(one-way sensitivity analysis)，
基礎方案研究得到的 ICER 為 2,451 英鎊／QALY 相近，以不同的情境敏感度分 析(scenario sensitivity analysis)，了解 ICER 是否也隨之改變，情境分析對 ICER 的影響很有限，但所有分析結果均顯示：rivaroxaban 在所有的情境分析中是佔有 優勢的。機率性敏感分析(Probabilistic sensitivity analysis)發現若以 ICER 20,000 鎊／QALY 做為閾值，edoxaban 相對於 warfarin、rivoraxaban 以及 dabigatran，
符合成本效益的機率分別是 70%，8%，75%。
ERG 修正建議者分析模式的架構、假設與監測費用進後，發覺對成本效益 的分析並沒有顯著的影響，且 edoxaban 相較於 warfarin、dabigatran 和 rivaroxaban 的 基 礎 分 析 結 果 是 一 樣 的 。 ERG 亦 進 行 了 探 索 性 分 析 研 究 （ exploratory analysis），認為選用 Hokusai-VTE 得到的 ICER 值相較於建議者用的網路統合分 析(network meta-analysis)，是較穩固的。
委員會接受建議者提出來的模型分析，並對 ERG 就副作用事件、排除 VTE 再發後的治療轉換，以及中風狀態--涵蓋缺血性中風與出血性中風的考量表示認 同，但也認為，若將 ERG 的建議與分析納入考量，將不是影響成本效益分析的 主要關鍵。
委員會認為，warfarin 的監測費用，是主要影響成本效益分析結果的關鍵因 素。委員會認同 ERG 計算監測費用的方式，而 ERG 得出 edoxaban 相較 warfarin 的 ICER 值 26,000 英鎊／QALY，比起建議者計算結果 2,500 英鎊/QALY，與之 前核准的藥物是較精確的。然而委員會認為，ERG 及建議者得到的 ICER，仍有 高度不確定性，且缺少 NHS warfarin 監測的價格。亦沒有提供明確的臨床試驗 數據，證實 edoxaban 相較於其他口服抗凝血藥具有顯著的效果，委員會認為 edoxaban 可能的 ICER 值與其他 NICE 已收載之治療深部靜脈栓塞的抗凝血藥物 相似。因此，edoxaban 可視為符合 NHS 成本效益的藥物。
4. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）
至 2015 年 10 月 21 日查無 SMC 針對 edoxaban 用於 NVAF 患者預防中風和 全身性栓塞或治療靜脈栓塞症的相關經濟評估報告。
(1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 CRD/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人
群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、結果測
群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、結果測