1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）
至 2015 年 9 月 30 日止，在 SMC 網頁鍵入關鍵字「edoxaban」後獲得二筆 資料，分別為 edoxaban 用於治療靜脈栓塞症(VTE)和預防靜脈栓塞症復發，
以及預防非瓣膜性心房顫動(NVAF)患者發生中風及全身性栓塞之兩種適應 症的審議；經查，此仍進行中之審議案件將於 2015 年 11 月公布結果[22]。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人
u 主要安全性指標包括第一次重大出血或臨床顯著之非重大出血事件。
群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population
納入條件：(1) 非瓣膜性心房顫動(NVAF)：年齡大於等於 18 歲的成人，罹患有非瓣膜性心房顫動且 有發生中風及全身性栓塞風險者。(2) 靜脈栓塞症 (VTE)：年齡大於等於 18 歲的成人，罹患有急性有 症狀的靜脈栓塞症病人，靜脈栓塞症包括深層靜脈 栓塞(DVT)及肺栓塞(PE)。
排除條件：無設限。
Intervention
EdoxabanComparator
WarfarinDabigatran、Apixaban or Rivaroxaban
Outcome
NVAF：中風(含所有致病因、出血性、缺血性、致命性、失能性中風)，全身性栓塞
VTE：靜脈栓塞症、深層靜脈栓塞、肺栓塞 安全性：死亡率、重大出血、臨床顯著之非重
大出血、顱內出血、腸胃道出血、危及生命之 出血事件
Study design
Randomized controlled trials 或 systematic review /meta-analysis依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2015 年 10 月 13 日，以“edoxaban”’、“stroke”、 “systemic embolism”和 “venous thromboembolism” 等做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附錄二。
(2) 搜尋結果
在 Cochrane Library 電 子 資 料 庫 經 鍵 入 關 鍵 字 “edoxaban”’ 、 “stroke” 、
“systemic embolism” 和 “venous thromboembolism” 並 設 定 為 randomized controlled trial 後，共獲得 53 筆資料；在 PubMed 電子資料庫經以上述關鍵字進 行搜尋並設定為 randomized controlled trial 後，獲得 60 筆資料。上述資料經逐筆 文獻標題及摘要閱讀，排除重複、僅有會議摘要、不符合研究主題與非英文文獻 者後，共納入八篇文獻全文閱讀，其中四篇為醫療科技評估[23-26]，四篇為研究 文獻[27-30]。
於 Cochrane Library 所查獲四篇醫療科技評估資料庫中的文獻，有兩篇於 2011 年和 2012 年發表均屬 National Horizon Scanning Centre (NHSC)即時評估性
質而未具品質評估文獻
v
，故未納入本報告[23,24]。有一篇為以 edoxaban 預防 NVAF 患者中風和全身性栓塞的科技評估，其標題為《Edoxaban tosylate for preventing stroke and systemic embolism in people with non-valvular atrial fibrillation [ID624]》，以及另一篇為治療和預防深部靜脈栓塞和/或肺栓塞的科技 評估，標題為《Edoxaban tosylate for the treatment and secondary prevention of deep vein thrombosis and/or pulmonary embolism [ID662]》，兩者皆符合研究主題，且 均為英國國家健康研究機構(National Institute for Health Research, NIHR）HTA programme 中的計畫，惟其研究結果將陸續於 2016 年 2 月和 3 月公告[25,26 ]。經全文閱讀後納入的四篇文獻[27-30]，其一為發表於 2013 年針對 NVAF 患 者使用 edoxaban 預防中風和全身性栓塞的 ENGAGE AF-TIMI 48 臨床試驗結果 [27]；一則為 2014 年發表文獻，對於 ENGAGE AF-TIMI 48 試驗中病人接受治療 後發生腦血管事件的分析結果[28]；一則為發表於 2013 年對於靜脈栓塞症(包括 深層靜脈栓塞及肺栓塞)以 edoxaban 治療的 Hokusai-VTE 臨床試驗結果[29]；以 及一篇為使用 edoxaban 後發生出血事件與死亡率的安全性資料統合分析文獻 [30]；將分別摘要重點敘述如後。
I. 針對 NVAF 患者預防中風和全身性栓塞
I-1. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. [27]
Giugliano 與 ENGAGE AF-TIMI 48 臨床試驗主持人等，共同於 2013 年發表 的研究結果，此為一項多國多中心、隨機、雙盲、雙虛擬之不劣性臨床試驗，
於 21,105 位具有中高度中風風險
w
的非瓣膜性心房顫動患者，比較一天一次 edoxaban (高劑量組 60mg [7035 人]或低劑量組 30 mg [7034 人])治療和 warfarin 治療(7036 人)的效果(患者追蹤期中位數為 2.8 年)。Warfarin 的治療 劑量是依據維持病人的 INR 介於 2.0-3.0 之間所需劑量進行調整。主要療效 指標為至發生第一次中風(缺血性或出血性中風)或全身性栓塞事件所經過 的時間，主要安全指標為重大出血事件發生率。依據試驗計畫書事先定義之 統 計 分 析 為 mITT 族 群 於 治 療 期 間 的 主 要 療 效 指 標 進 行 不 劣 性 檢 定x
(non-inferiority)；若檢定後具有統計上顯著的結果，則將進一步以 ITT 族群 進行在全部研究期間 edoxaban 比較 warfarin 之優越性檢定(superiority test)。結果：
v 依據英國NHS公告該文獻之Record Status：This is a bibliographic record of a published health technology assessment from a member of INAHTA. No evaluation of the quality of this assessment has been made for the HTA database.
w Moderate-to-high risk of stroke, 定義為 CHADS2 score ≧2.
x 不劣性檢定中，edoxaban比較warfarin於主要療效指標的hazard ratio，單尾檢定97.5%信賴區間 上界值不得超過1.38 (an estimate that preserved at least 50% of the benefit of warfarin over
placebo)。
治療期間主要療效指標的年發生率(annualized rate)在 warfarin 組
y
為 1.5%，在高劑量 edoxaban 組為 1.18% (hazard ratio, [HR] 0.79; 97.5% CI 0.63－0.99;
p<0.001)，在低劑量組為 1.61% (HR 1.07; 97.5% CI 0.87－1.31; p=0.005)。
Edoxaban 高劑量組於統計上顯示不劣於 warfarin 組。
於 ITT 分析族群中，相較於 warfarin，有較為支持 edoxaban 高劑量組治療的 趨勢(HR 0.87; 97.5% CI 0.73－1.04; p=0.08)。
治療期間主要療效指標 edoxaban 比較 warfarin 不劣性的結果，主要來自於 出血性中風事件顯著的減少所致 (0.26% vs. 0.47%, HR 0.54 95% CI 0.38 – 0.77; p<0.001)。
表八、主要療效指標結果 [27]
Edoxaban 高劑量組 Warfarin 組
病人數 (N) 7035 7036
治療期間 mITT 族群分析 (mITT analysis set, on-treatment period)
Stroke or Systemic Embolic events (n) 182 232
Rate (% per year) 1.18 1.50
Hazard ratio (97.5% CI) 0.79 (0.63－0.99); p< 0.001 全部研究期間 ITT 族群分析 (ITT analysis set, overall study period)
Stroke or Systemic Embolic events (n) 296 337
Rate (% per year) 1.57 1.80
Hazard ratio (97.5% CI) 0.87 (0.73 – 1.04); p=0.08
中風事件 (n) 317 281
Rate (% per year) 1.69 1.49
Hazard ratio (95% CI) 0.88 (0.75－1.03); p=0.11
Hemorrhage stroke, events (n) 49 90
Rate (% per year) 0.26 0.47
Hazard ratio (95% CI) 0.54 (0.38 – 0.77); p< 0.001 全身性栓塞事件
Systemic Embolic events (n) 15 23
Rate (% per year) 0.08 0.12
Hazard ratio (95% CI) 0.65 (0.34 – 1.24); p=0.19
重大出血的年發生率在 warfarin 組為 3.43%，在 edoxaban 高劑量組為 2.75%
(HR 0.80; 95% CI 0.71－0.91; p<0.001)，在 edoxaban 低劑量組為 1.61% (HR 0.47; 95% CI 0.41－0.55; p<0.001)。安全性的分析顯示，edoxaban 高劑量組 比較 warfarin 組，具有顯著降低主要出血發生率(HR 0.80, 95% CI 0.71－0.91;
p<0.001)的結果；其它次要安全性指標如顱內出血、臨床顯著非主要出血
y The median time in the therapeutic range (TTR), 68.4%
(clinically relevant non-major bleeding)和危及生命的出血事件也都具有統計 上顯著的減少(全部 p≦0.01)。但是主要的腸胃道出血事件則在 edoxaban 高 劑量組發生較多(1.51% vs. 1.23%, HR 1.23, 95% CI 1.02－1.50; p=0.03)。
Warfarin 相較於 edoxaban 高劑量組和低劑量組，於新血管疾病造成死亡的 年發生率為 3.17% 相對於 2.74% (HR 0.86; 95% CI 0.77－0.97; p=0.01)和 2.71% (HR 0.85; 95% CI 0.76－0.96; p=0.008)。
表九、主要安全指標結果 [27]
Edoxaban 高劑量組 Warfarin 組
病人數 (N) 7012 7012
Major bleeding, events (n) 418 524
Rate (%) 2.75 3.43
Hazard ratio (95% CI) 0.80 (0.71－0.91); p<0.001
Fetal bleeding, event (n) 32 59
Rate (%) 0.21 0.38
Hazard ratio (95% CI) 0.55 (0.36－0.84); p= 0.006
Any intracranial bleeding, event (n) 61 132
Rate (%) 0.39 0.85
Hazard ratio (95% CI) 0.47 (0.34－0.63); p<0.001
Gastrointestinal bleeding, event (n) 232 190
Rate (%) 1.51 1.23
Hazard ratio (95% CI) 1.23 (1.02－1.50); p=0.03 Clinically relevant nonmajor bleeding,
event (n) 1214 1396
Rate (%) 8.67 10.15
Hazard ratio (95% CI) 0.86 (0.79－0.93); p<0.001
Life-threatening bleeding, event (n) 62 122
Rate (%) 0.40 0.78
Hazard ratio (95% CI) 0.51 (0.38－0.70); p<0.001
I-2. Cerebrovascular events in 21105 patients with atrial fibrillation randomized to edoxaban versus warfarin: Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 48. [28]
Giugliano 等人於 2014 年發表在 ENGAGE AF-TIMI 48 研究中，受試者分別 接受高(60mg)或低(30mg)劑量 edoxaban 和 warfarin 治療發生腦血管事件的
結果。主要療效指標為所有的中風(缺血性或出血性中風)事件
z
。分析結果重 點摘要如後。治療期間發生的中風事件，在高劑量 edoxaban 組比 warfarin 組(TTR 中位數, 68.4%)較少發生(hazard ratio [HR] 0.80, 95% CI 0.65－0.98)。
治療期間發生的中風事件，低劑量 edoxaban 組與 warfarin 組相當(HR 1.10, 95% CI 0.91－1.32)。
缺血性中風或暫時性腦缺血(TIA)事件的年發生率，在高劑量 edoxaban 組 (1.76% per year)和 warfarin 組相似(1.73% per year, p=0.81)，但在低劑量 edoxaban 組發生率較高(2.48% per year, p<0.001)。
Edoxaban 兩組的出血性中風和其它顱內出血發生率均顯著低於 warfarin 組。
作者結論，對於心房顫動患者每日一次 edoxaban 的療效和 warfarin 相同，
可以有效預防中風並顯著降低顱內出血的發生率。對於預防缺血性中風的發 生，高劑量 edoxaban 組效果和 warfarin 組相似，低劑量 edoxaban 組則較 warfarin 組為差。
II. 治療靜脈栓塞症
II-1. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. [29]
Buller 與 Hokusai-VTE 臨床試驗主持人等，共同於 2013 年發表的研究結果，
此為一項多國多中心、隨機分派、雙盲、雙虛擬之不劣性臨床試驗，比較在 初始以 heparin 治療(至少五日)後，接續給予 edoxaban 60mg (肌酸酐清除速 率介於 30-50 ml/min 或體重低於 60 公斤的病人則調整劑量為 30mg)或 warfarin 藥品(劑量依據 INR 調整)，對於治療急性有症狀的靜脈栓塞症與預 防復發的症狀性靜脈栓塞症病人的效果。試驗共納入 4921 位患有深層靜脈 栓塞(deep vein thrombosis; DVT)的病人，以及 3319 位患有肺栓塞(pulmonary embolism; PE)的病人。治療的期間至少維持三個月至最長達十二個月期間。
主 要 的 療 效 指 標 為 在 12 個 月 研 究 期 間 之 復 發 的 症 狀 性 靜 脈 栓 塞 症 (symptomatic recurrent VTE
aa
) 的發生率，主要安全性指標為重大(major)出血 事件或臨床顯著非重大出血(clinically relevant nonmajor bleeding)事件的發 生率；並以 modified ITT 族群進行分析。
z This prespecified analysis of cerebrovascular events was all stroke (ischemic plus hemorrhagic), defined as an abrupt onset of focal neurological deficit because of infarction or bleeding with symptoms lasting ≥ 24 hours or fatal in <24 hours.
aa復發的症狀性靜脈栓塞症：包含復發的深部靜脈栓塞、新發生的非致命性症狀性肺栓塞和致命 性肺栓塞的複合性指標。
結果：
試驗納入分析主要療效指標之 modified ITT 族群，在 edoxaban 組有 4,118 人，warfarin 組有 4,122 人。於隨機分派後接受 heparin 治療的中位數時間為 7 日。有 40%病人持續治療達十二個月。
主要療效指標分析，在全部研究期間 VTE 的復發率，edoxaban 組為 3.2%而 warfarin 組為 3.5% (HR 0.89, 95% CI 0.70－1.13; < 0.0001)；結果顯示 edoxaban 具有統計顯著不劣於 warfarin 的效果
bb
。對於肺栓塞同時具有右心室功能不全(檢測數值 NT-proBNP level≧500 pg/ml) 的病人治療後，VTE 的復發率於 edoxaban 組為 3.3% (15/454)而 warfarin 組 為 6.2% (30/484) (HR 0.52, 95% CI 0.28－0.98)。
表十、主要療效指標結果整理 [29]
Edoxaban 組 Warfarin 組
病人數 (N) 4118 4122
主要療效指標：所有病人於全部研究期間 VTE 復發率 (mITT 族群)
All patients with recurrent VTE events (n) 130 146
Rate (%) 3.2 3.5
Hazard ratio (95% CI) 0.89 (0.70－1.13); < 0.0001 (for non-inferiority) 次族群分析：Types of first recurrent VTE, n (%)
Fetal PE 4 (0.1) 3 (0.1)
Death , with PE not ruled out 20 (0.6) 24 (0.6)
Non-fetal PE with or without DVT 49 (1.2) 59 (1.4)
DVT alone 57 (1.4) 63 (1.5)
安全性分析：於治療期間(on-treatment study period)的安全性分析結果，顯示 重大(major)或臨床顯著非重大出血(clinically relevant nonmajor bleeding)事 件的發生率，在 edoxaban 組為 8.5%而 warfarin 組為 10.3%，edoxaban 組具 有較少的出血事件發生(HR 0.81, 95%CI 0.71－0.94; p=0.004)。重大出血事件 在 edoxaban 組為 1.4% 而 warfarin 組為 1.6% (HR 0.84, 95%CI 0.59－1.21)。
顱內出血事件在 edoxaban 組有 5 例(無一例為致命性)而在 warfarin 組有 18 例(6 例為致命性)。其它的不良事件發生率則兩組相似。
bb事先定義之不劣性檢定 hazard ratio 之 95%信賴區間的 margin 為 1.5。
表十一、主要安全性指標結果整理 [29]
Edoxaban 組 Warfarin 組
病人數 (N) 4118 4122
安全性分析 (safety analyses set)
Major or CRNM bleeding, events (n) 349 423
Rate (%) 8.5 10.3
Hazard ratio (95% CI) 0.81 (0.71－0.94); p=0.004 (for superiority)
Major bleeding, event (n) 56 66
Rate (%) 1.4 1.6
Hazard ratio (95% CI) 0.84 (0.59－1.21); p=0.35 (for superiority)
Major bleeding-Fatal, event (n) 2 10
Intracranial (n) 0 6
Gastrointestinal (n) 1 2
Retroperitoneal (n) 0 1
Others (n) 1 1
Major bleeding-Nonfatal (n) 13 25
Intracranial (n) 5 12
Retroperitoneal (n) 0 3
Others (n) 8 10
CRNM bleeding event (n) 298 368
Rate (%) 7.2 8.9
Hazard ratio (95% CI) 0.80 (0.68－0.93); p=0.004 (for superiority)
Any bleeding, event (n) 895 1056
Rate (%) 21.7 25.6
Hazard ratio (95% CI) 0.82 (0.75－0.90); p <0.001 (for superiority)
III. 安全性資料統合分析
III-1 Bleeding risk and mortality of edoxaban: a pooled meta-analysis of randomized controlled trials.[30]
Li 等人於 2014 年發表的研究結果，為經系統性文獻回顧後共納入五項總人 數 31,262 人之隨機、對照臨床試驗，比較 edoxaban 和 warfarin 的安全性分 析。納入的試驗包括 ENGAGE AF-TIMI 48 試驗、Hokusai-VTE 試驗、
Yamashita 2012 研究、Chung 2011 研究和 Weitz 2010 研究，上述研究均依據 Cochrane Collaboration 建議之評估方式評估試驗品質良好且誤差風險為低 風險性。分析結果重點摘要如後。
相較於 warfarin，edoxaban 明顯的降低重大出血(major bleeding)或臨床上明
顯之非重大出血事件(clinically relevant nonmajor bleeding events)的發生率 (risk ratio [RR] 0.78, 95% CI 0.74－0.82; p<0.001)，以及降低任何出血事件的 發生率 (RR 0.82, 95% CI 0.79－0.85; p<0.001)。
顯之非重大出血事件(clinically relevant nonmajor bleeding events)的發生率 (risk ratio [RR] 0.78, 95% CI 0.74－0.82; p<0.001)，以及降低任何出血事件的 發生率 (RR 0.82, 95% CI 0.79－0.85; p<0.001)。