1. 臨床治療地位與參考品
對於 Edoxaban 用於(1)預防非瓣膜性心房顫動合併至少一項危險因子之患者 發生中風及全身性栓塞，和(2)治療靜脈栓塞症等兩項適應症，其相對療效 在主要的臨床試驗 ENGAGE AF-TIMI 48 和 Hokusai-VTE 中，均以 warfarin 做為療效的對照參考品；考量 edoxaban 是一種直接作用在第 Xa 凝血因子抑 制劑，屬新一代的口服抗凝血藥品(novel oral anticoagulant, NOACs)，而 NOACs 包括作用在 thrombin 的 dabigatran，以及作用在 factor Xa 者如
rivaroxaban 和 apixaban；故查驗中心認為於臨床治療地位上，edoxaban 可替 代做為 warfarin、dabigatran、rivaroxaban 和 apixaban 的另一個治療選項。
2. 相對療效與安全性
(1) 預防非瓣膜性心房顫動患者發生中風及全身性栓塞
相對療效實證係經文獻搜尋查獲之臨床試驗結果，主要來自於 ENGAGE AF-TIMI 48 試驗。此為一項多國多中心、隨機分派、雙盲、雙虛擬、平行 之不劣性(non-inferiority)臨床試驗，進行 edoxaban 和 warfarin 的比較。共有 21,105 位具有中度至高度發生中風風險的非瓣膜性心房顫動患者納入試 驗。比較一天一次 edoxaban (高劑量組 60mg [7035 人]或低劑量組 30 mg [7034 人])治療和 warfarin 治療(7036 人)的效果(患者追蹤期中位數為 2.8 年)。Warfarin 的治療劑量是依據維持病人的 INR 介於 2.0-3.0 之間所需劑量 進行調整。主要療效指標為至發生第一次中風(缺血性或出血性中風)或全身 性栓塞事件所經過的時間。試驗中病人持續接受治療並追蹤，直到有 672 件主要療效指標事件發生為止。主要安全指標為重大出血事件發生率。依據 試驗計畫書事先定義之統計分析為 mITT 族群於治療期間(on-treatment period)的主要療效指標進行不劣性檢定 (non-inferiority)；若檢定後具有統計 上顯著的結果，則將進一步以 ITT 族群進行在全部研究期間(overall study period) edoxaban 比較 warfarin 之優越性檢定(superiority test)。
結果：
治療期間主要療效指標的年發生率(annualized rate)在 warfarin 組為 1.5%，在高劑量 edoxaban 組為 1.18% (hazard ratio, [HR] 0.79; 97.5% CI 0.63－0.99; p<0.001)，在低劑量組為 1.61% (HR 1.07; 97.5% CI 0.87－
1.31; p=0.005)。Edoxaban 高劑量組於統計上顯示不劣於 warfarin 組。
於 ITT 分析族群中，相較於 warfarin，有較為支持 edoxaban 高劑量組治 療的趨勢(HR 0.87; 97.5% CI 0.73－1.04; p=0.08)。
治療期間主要療效指標 edoxaban 比較 warfarin 不劣性的結果，主要來 自於出血性中風事件顯著的減少所致 (0.26% vs. 0.47%, HR 0.54 95%
CI 0.38 – 0.77; p<0.001)。
重大出血的年發生率在 warfarin 組為 3.43%，在 edoxaban 高劑量組為 2.75%，在 edoxaban 低劑量組為 1.61%。安全性的分析顯示，edoxaban 高劑量組比較 warfarin 組，具有顯著降低主要出血發生率(HR 0.80, 95%
CI 0.71－0.91; p<0.001)的結果；其它次要安全性指標如顱內出血、臨床 顯著非主要出血(clinically relevant non-major bleeding)和危及生命的出 血事件也都具有統計上顯著的減少(全部 p≦0.01)。但是主要的腸胃道 出血事件則在 edoxaban 高劑量組發生較多(1.51% vs. 1.23%, HR 1.23, 95% CI 1.02－1.50; p=0.03)。
(2) 治療靜脈栓塞症
相對療效實證係經文獻搜尋查獲之臨床試驗結果，主要來自於 Hokusai-VTE 試驗。Hokusai-VTE 為一項多國多中心、隨機分派、雙盲、雙虛擬之不劣性 臨床試驗，比較在初始以 heparin 治療(至少五日)後，接續給予 edoxaban 60mg (肌酸酐清除速率介於 30-50 ml/min 或體重低於 60 公斤的病人則調整劑量為 30mg)或 warfarin 藥品(劑量依據 INR 調整)，對於治療急性有症狀的靜脈栓 塞症與預防復發的症狀性靜脈栓塞症病人的效果。試驗收納受試者其中 4,921 位患有深層靜脈栓塞(deep vein thrombosis; DVT)以及 3,319 位患有肺 栓塞(pulmonary embolism; PE)。治療的期間至少維持三個月至最長達十二個 月期間。主要的療效指標為在 12 個月研究期間之復發的症狀性靜脈栓塞症 (symptomatic recurrent VTE) 的發生率，主要安全性指標為重大(major)出血 事件或臨床顯著非重大出血(clinically relevant nonmajor bleeding)事件的發 生率；並以 modified ITT 族群進行分析，在 edoxaban 組有 4,118 人，warfarin 組有 4,122 人；兩組病人平均接受治療期間為 8.5 個月，約有 60%病人治療 超過六個月，40%病人持續治療十二個月。
結果：
主要療效指標分析，在全部研究期間 VTE 的復發率，edoxaban 組為 3.2%而 warfarin 組為 3.5% (HR 0.89, 95% CI 0.70－1.13; < 0.0001)；結果顯示 edoxaban 具有統計顯著不劣於 warfarin 的效果。
對於肺栓塞同時具有右心室功能不全(檢測數值 NT-proBNP level≧500 pg/ml) 的病人治療後，VTE 的復發率於 edoxaban 組為 3.3% (15/454)而 warfarin 組為 6.2% (30/484) (HR 0.52, 95% CI 0.28－0.98)。
安全性分析：於治療期間安全性分析結果顯示，重大(major)或臨床顯著非重 大出血(clinically relevant nonmajor bleeding)事件的發生率，在 edoxaban 組 為 8.5%而 warfarin 組為 10.3%，edoxaban 組具有較少的出血事件發生(HR 0.81, 95%CI 0.71－0.94; p=0.004)。顱內出血事件在 edoxaban 組有 5 例(無 一例為致命性)而在 warfarin 組有 18 例(6 例為致命性)。其它的不良事件 發生率則兩組相似。
(3) 安全性資料統合分析
Li 等人於 2014 年發表的研究結果，經系統性文獻回顧後共納入五項總人數 31,262 人之隨機、對照臨床試驗，比較 edoxaban 和 warfarin 的安全性分析。
納入的試驗包括 ENGAGE AF-TIMI 48 試驗、Hokusai-VTE 試驗、Yamashita 2012 研究、Chung 2011 研究和 Weitz 2010 研究，上述研究均依據 Cochrane
Collaboration 建議之評估方式評估試驗品質良好且誤差風險為低風險性。作 者結論，第 Xa 因子抑制劑在安全上似乎較使用 warfarin 為安全，並可以降 低出血事件發生的風險。
相較於 warfarin，edoxaban 明顯的降低重大出血或臨床上明顯之非重大出血 事件的發生率(risk ratio [RR] 0.78, 95% CI 0.74－0.82; p<0.001)，以及降低 任何出血事件的發生率 (RR 0.82, 95% CI 0.79－0.85; p<0.001)。
在全死因死亡率(RR 0.92, 95% CI 0.85－0.99; p=0.02)和心血管死亡率(RR 0.87, 95% CI 0.79－0.96; p=0.004)方面，edoxaban效果優於warfarin。
3. 主要醫療科技評估組織之給付建議
(1) 加拿大 CADTH 和澳洲 PBAC 至 2015 年 9 月 25 日止，查無相關評估報告。
(2) 英國 NICE 於 2013 年 8 月和 2015 年 9 月公告兩份單一科技評議指引，分別 為：
預防非瓣膜性心房顫動患者發生中風及全身性栓塞 TAG 355 指引 (NICE technology appraisal guidance 355：Edoxaban for preventing stroke and systemic embolism in people with non-valvular atrial fibrillation)
i. NICE 建議收載 edoxaban 用於預防非瓣膜性心房顫動合併以下至少 一項危險因子之成人病患發生中風及全身性栓塞的選項之一；危險 因子包括：鬱血性心臟衰竭、高血壓、糖尿病、先前曾發生中風或 暫時性腦缺血、年齡大於等於 75 歲。
ii. 決定是否將以 edoxaban 開始治療，應於病人和醫師充分討論 edoxaban 比較 warfarin、apixaban、dabigatran etexilate 和 rivaroxaban 的風險和效益評估之後才進行。對於原本使用 warfarin 而考慮轉換 成 edoxaban 治療者，除患者的 INR（international normalised ratio）
控制外，edoxaban 的潛在效益和潛在風險應一併考慮。
治療和預防深層靜脈栓塞及肺栓塞 TAG 354 指引 (NICE technology appraisal guidance 354：Edoxaban for treating and for preventing deep vein thrombosis and pulmonary embolism)：NICE 建議收載 edoxaban 用於治療 和 預 防 復 發 的 深 層 靜 脈 栓 塞 (deep vein thrombosis; DVT) 及 肺 栓 塞 (pulmonary embolism; PE)之成人病患。
(3) 蘇格蘭 SMC 至 2015 年 9 月 30 日止，對於 edoxaban 分別用於治療靜脈栓塞 症(VTE)和預防靜脈栓塞症復發，以及預防非瓣膜性心房顫動(NVAF)患者發 生中風及全身性栓塞之兩種適應症的審議仍在進行中，將於 2015 年 11 月公 布結果。