第二章 文獻回顧
第三節 動脈粥狀硬化的發展
動脈粥狀硬化的進展主要分為四期【2】：
(1) 內皮功能不良（endothelial dysfunction）
早期的動脈粥狀硬化損傷發生在內皮組織，除了血流變化而導致的 shear stress 改變會造成內皮功能不良外【16,17】，可藉由一氧化氮（nitric oxide）【17】、前列腺素（prostacyclin）、血小板衍生生長因子
（platelet-derived growth factor, PDGF）、血管收縮素Ⅱ（angiotensinⅡ）
和endothelin 來增加血管的通透性【18】，而使得內皮層對血漿中脂蛋白 與其他組成物之通透性增加【19】；並且會促進白血球黏附因子（leukocyte adhesion molecules）、內皮黏附因子（endothelial adhesion molecules）的 表現【20-22】；接著，藉由 oxLDL 和一些趨化因子如：單核球趨化因子，
促使單核球進入血管內【23】。
(2) 脂肪條形成（fatty-streak formation）
脂肪條一開始是由充滿脂肪的單核球和巨噬細胞，以及 T 淋巴球所 組成，接著平滑肌細胞也會加入脂肪條形成的過程。此過程包括了平滑
肌的遷移（migration）、T 細胞的活化、泡沫細胞的形成，以及血小板的 黏附【24】。其中平滑肌的遷移是受到血小板衍生生長因子等生長因子 的刺激【25】。T 細胞的活化則是因為腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）【26】、介白素 interlukin-2（IL-2）、IL-15、oxLDL【27】
和顆粒球-巨噬細胞聚落刺激因子（granulocyte-macrophage
colony-stimulating factor, GM-CSF）的刺激【28】。泡沫細胞的形成則是
受到oxLDL【29】、巨噬細胞聚落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor, M-CSF）【30】、TNF-α 和 IL-1 的影響；而一些內皮細胞黏附因子，
如：intergrin、P-selectin，以及血小板凝集素 A2（thromboxane A2），被 認為和血小板的黏附有關【2】。
(3) 進一步複雜的動脈粥狀硬化損傷之形成（formation of an advanced, complicated lesion of atherosclerosis）
當脂肪條繼續發展成進一步的損傷時，就會形成纖維帽。纖維帽是 由平滑肌細胞、膠原蛋白與細胞外基質（extracellular matrix, ECM）所 組成【31】。此時，動脈粥狀硬化損傷的部份，仍有單核球不斷得黏附 至內皮細胞，並受到單核球趨化因子（monocyte chemotactic protein 1, MCP-1）的刺激而進入血管壁，接著受到 M-CSF 的刺激而分化成巨噬
細胞，並且繼續吞噬oxLDL 形成泡沫細胞而囤積於血管壁。泡沫細胞 受到細胞凋亡（Apoptosis）與壞死（necrosis）作用，導致充滿脂肪的壞 死核（necrotic core）形成；由於血小板衍生生長因子、TNF-α、IL-1 等 細胞激素的活化，以及降低結締組織的分解導致纖維帽的產生【32,33】。
(4) 不穩定的纖維斑塊（unstable fibrous plaques in atherosclerosis）的 形成
較薄的纖維帽通常會導致纖維帽破裂，而可能進一步引發血栓
（thrombosis）的情況。因為活化的巨噬細胞也會活化 T 細胞產生許多
細胞激素如：IL-1、TNF-α、IFN-γ、Fas-L，以及 H2O2、O2•-等自由基，
進而導致平滑肌細胞凋亡，也降低細胞外基質（extracellular matrix）的
合成；再者，血管損傷處不斷有巨噬細胞的囤積，而活化的巨噬細胞會 放出基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)和蛋白質分解酵
素，基質金屬蛋白酶和蛋白質分解酵素均會分解細胞外基質，造成血管 壁細胞與細胞之間的接合（cell-to-cell connection）減弱，致使不穩定的 斑塊形成而使血管壁破裂導致血栓形成（thrombus formation），血栓透 過血流堵塞血管進而引起冠狀動脈栓塞（coronary embolism）或（腦動
腦中風的發生【34,35】。血小板凝集（Platelet aggregation）在動脈粥狀 引起的栓塞（embolism）扮演重要的角色，血清脂質可以顯著地影響血
小板的凝集作用。血小板除了不會黏附到 VLDL 外，皆會黏附到其他的 脂蛋白上如：LDL、HDL【36】。除此之外，血中膽固醇的濃度會直接 影響血小板的凝集作用。有許多的研究都顯示：高膽固醇血症病患之血 小板凝集較敏感，可能是因為 oxLDL 的增加而造成血小板凝集敏感性 增加【37-40】。