第二章 文獻回顧
第五節 氧化壓力與動脈粥狀硬化
活性氧屬（reactive oxygen species, ROS），可以參與眾多生化反應，
有時候會對生物系統產生有害的影響。在哺乳類的細胞中，有許多的來 源都可以產生活性氧屬，如：NADH/NADPH oxidase【53,54】、Xanthine oxidase【55】，代謝花生四烯酸路徑裡的脂氧酶（lipoxygenase）【56】和 環氧酶（cyclooxygenase）【57】。在正常生理狀態下，細胞粒線體的氧化 代謝作用就會產生活性氧屬，如：超氧陰離子。哺乳類的細胞擁有超氧 歧化酶（superoxide dismutase, SOD），可以將兩個超氧陰離子（O2•-） 轉化（dismutate）成一個過氧化氫（H2O2）【50】。而 H2O2和 O2•-可藉 由 Fenton reaction 產生活性強大的氧化物如：氫氧自由基（hydroxyl radical, OH
•
）。在正常生理狀況下，體內自由基和抗氧化劑與抗氧化 酵素會相互作用已達到平衡狀態。例如：過氧化氫會被 catalase 分解成 水和氧分子（O2），或透過 peroxidase 將其他受質氧化而抑制 H2O2的累 積，反應如下：2 H2O2 catalase 2 H2O + O2
substrate-H2 + H2O2 peroxidase substrate + 2 H2O
另外，glutathione peroxidase 廣泛的存在於體內可以和 catalase 共同作 用，藉由還原glutathione（GSH），移除體內的 H2O2，反應式如下：
2 H2O2 + 2GSH glutathione peroxidase 2 H2O + GSSG
glutathione peroxidase 更可以和 H2O2之外的過氧化自由基反應，最受矚
目的是其可以還原血管壁內的LOOH（lipid hydroperoxide）成脂醇類，
反應式如下：
LOOH + 2GSH glutathione peroxidase LOH + H2O + GSSG 所以在正常的生理狀態下，超氧歧化酶、peroxidase 和 catalase 是主要控
制細胞內H2O2和 O2•-平衡的內生性抗氧化酵素系統【49】。
其他的酵素系統，NOS（nitric oxide synthase）也被認為會調控細胞 內活性氧屬的產生。此種酵素有三種異構型，有兩種為正常狀態就會表 現的eNOS（endothelial NOS）和 nNOS（neuronal NOS），另一種為誘發 型的iNOS（inducible NOS）【53,58】。
當 ROS 的產生和抗氧化劑之間不平衡，而傾向有較多的活性氧屬
如：O2•-、OH•和脂質過氧化自由基（lipid peroxyl radicals）存在時，
「氧化壓力」因此產生並會對細胞造成傷害。過多 ROS 累積於血管內
皮細胞和平滑肌與心血管疾病如：缺血或再灌流所引發的發炎傷害
（ischemia/reperfusion-induced inflammatory injury）、缺血性心臟病、動 脈粥狀硬化、高血壓和心臟衰竭有高度相關性【59,60】。活性氧屬也被 認為可直接或間接影響細胞的訊息傳遞，氧化還原敏感性的轉錄因子
和 AP-1 則會導致血管的功能失調，包含：內皮功能不良、血管對 LDL
的通透性增加、促進內皮中 LDL 的氧化，也會增加血管內皮細胞上的
黏附因子表現與促進發炎反應【62,63】，而更高濃度的 ROS 則會導致細 胞死亡【61】。
當氧化壓力升高時，體內常發生脂質過氧化（lipid peroxidation），
尤其是 LDL 脂質過氧化作用和動脈粥狀硬化初期發展有著密不可分的
關係。巨噬細胞、血管平滑肌細胞或內皮細胞所產生的自由基會攻擊 LDL 內的不飽和脂肪酸（unsaturated fatty acid, LH），使其 α-methylene 產生脫氫化作用（hydrogen abstraction），而形成脂質烷基自由基（lipid alkyl radical, L•）；由於在 lipid alkyl radical 上的電子非常不穩定，所以 會形成共軛雙烯（conjugated diene alkyl radical）反應如下：
LH + OH• L•+ H2O
接著氧分子和 conjugated diene alkyl radical 反應則形成 lipid peroxyl radical （LOO•）；而 lipid peroxyl radical 會繼續攻擊旁邊的不飽和脂肪 酸，形成 lipid hydroperoxide（LOOH）和 lipid alkyl radical（L•），而產 生一發不可收拾的脂質過氧化鏈鎖反應，如圖2-2 所示，反應如下：
L•+ O2 LOO•
LOO•+ LH L•+ LOOH
圖2-2. 脂質過氧化路徑 Valko et al.（2006）
當有金屬離子存在時，LDL 內的 lipid hydroperoxide（LOOH）會和 Fe2+
或Cu+進行 Fenton reaction，產生脂質烷氧基自由基（lipid alkoxyl radical, LO•）和 OH•；接著，再經過 β-scission 後產生帶有醛基的脂質過氧 化終產物如：malondialdehyde（MDA），這些產物會和 LDL 上的 Apo
B-100 結合而使 LDL 帶負電，因此，氧化修飾的 LDL 較易被巨噬細胞 上的清道夫接受器（scavenger receptor）辨識【64-68】。
氧化修飾的 LDL（oxLDL）被認為可以透過下列機制，有效的影響 動脈粥狀硬化的生成，如圖2-3 所示【166】：
(1) oxLDL 促進巨噬細胞的吞噬作用而產生泡沫細胞。
(2) oxLDL 具有細胞毒性。
(3) oxLDL 本身就會促進平滑肌細胞和巨噬細胞的有絲分裂，即具有促進 增生的作用。
(4) oxLDL 會促進巨噬細胞上清道夫接收器（scavenger receptor）的表現。
【69】
(5) oxLDL 具有免疫調節性，可以活化 T 細胞的功能。【27】
(6) oxLDL 會誘發細胞激素如：PDGF 的產生，造成血小板的凝集（platelet aggregation）。
若能抑制LDL 的氧化作用，便能控制動脈粥狀硬化的發展【69】。
圖2-3 氧化 LDL 在動脈粥狀硬化的調控 （Diaz M et al., 1997）