發炎與動脈粥狀硬化

動脈粥狀硬化是一種慢性的發炎疾病，其特徵包含前發炎細胞激素 的產生，如：腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）、介白素-1（Interlu kin-1, IL-1）、介白素-6（Interlukin-6, IL-6）、介白素-10（Interlukin-10, IL-10）、介白素-12（Interleukin-12, IL-12），和氧化脂質先質（pro-oxidative lipids）的形成，以及免疫反應的產生【94】。氧化態的 LDL 具有發炎性，

會造成慢性的血管發炎【95】。在動脈粥狀硬化的損傷中發現有巨噬細 胞、T 細胞、前發炎細胞激素和黏附分子的出現，映證了免疫反應參與 動脈粥狀硬化發展的假說；顯示多元化的影響因子，如：發炎反應、感 染、免疫系統都參與了這個過程【94】

＜腫瘤壞死因子（tissue necrosis factor, TNF）＞

腫瘤壞死因子（TNF）是具有多功能性的蛋白質，不但可以作為促 發炎反應因子，也可以調節免疫功能。腫瘤壞死因子家族中的TNF-α，

主要是由活化的巨噬細胞所分泌，在一些非專一性的機制，如：吞噬作 用或 LPS 刺激所導致的巨噬細胞活化作用，都會產生 TNF-α 和 IL-1 這 類的細胞激素【96】，除了巨噬細胞外，淋巴球【97】、單核球、噬中性 球（neutrophils）、自然殺手細胞（natural killer cells）和 T 細胞在 LPS

的刺激下，也會產生 TNF-α【98】。而腫瘤壞死因子-β（tumor necrosis factor-β, TNF-β）則主要是由 T 細胞和 B 細胞分泌，TNF-β 和 TNF-α 的 胺基酸序列非常類似【99, 100】，而TNF-β 又被稱為 lymphotoxin（LT-α）； TNF-β（LT-α）會和膜蛋白 TNF-C（LT-β）以 heterodimer 的方式共同表 現（coexpress），成為 LT-αβ（lymphotoxin-αβ）的複合體，廣泛存在於 細胞膜的蛋白質上；LT-α1β2可以和 TNF 家族的接受器—LTβR（lympho toxin-β receptor）結合。當淋巴細胞被活化，或一些細胞激素、趨化因 子，如：IL-4、IL-7 存在時，可以誘發 LT-αβ 的活化【101】。

有研究認為 TNF-β 對於有高胰島素血症的冠狀血管疾病患者而 言，是一種危險因子，因為TNF-β 會引發更複雜且敏感的代謝症候群徵 狀（metabolic syndrome）【102】。以微矩陣基因晶片（micro array）來探

討人類基因和心肌梗塞的相關性中，發現TNF-β 基因會因為族群不同而 對心肌梗塞有不同的關連性，日本人擁有TNF-β 基因卻和心肌梗塞沒有 相關；但以德國人為受試者的實驗，則顯示TNF-β 基因和心肌梗塞有相 關【101】。TNF-β 基因踢除（TNF-β -/-）的小鼠相較於野生型（wild-type）

小鼠，TNF-β 基因踢除小鼠可以下降約 62 %的動脈粥狀硬化損傷型成

【100】。如圖2-7 所示，細胞激素如：TNF 和 IL-1 會透過活化 IKK（I-κB kinase）的活性，促使 I-κB 磷酸化而與核酸因子（nuclear factor-κB, NF-κB）分離，導致核酸因子（nuclear factor-κB, NF-κB）活化而進入細

胞核中與 DNA 結合，接著進行下游基因如：黏附因子、趨化因子表現

【96】；且 TNF 也會和 IL-1 藉由產生 ROS（reactive oxygen species），對 傷口產生氧化壓力和發炎作用【98】。有研究指出，中藥藿香裡的tilianin 可以有效的藉由抑制 NF-κB 活化，來降低由 TNF-α 所活化的血管黏附 因子 VCAM-1 的表現【103】；顯示 TNF-α 和 TNF-β 在動脈粥狀硬化的 發展中，對氧化壓力和發炎作用都扮演著調控的角色【98,100,103】。

圖 2-7 NF-κB 對動脈粥狀硬化的調控 （de Winther MP et al., 2005）