第二章 金催化合成吡咯衍生物
2.3 實驗結果與討論
2.3.1 合環前起始物製備
以 5-溴呋喃-2-甲醛 II-40 作為起始物，利用硼氫化鈉進行還原反應，
得到 5-溴呋喃-2-甲醇 II-39。步驟如下 : 將 5-溴呋喃-2-甲醛 II-40 （1.750 g，10.00 mmol）加入圓底瓶內，加入甲醇（50.0 mL）使起始物完全溶解，
在冰浴下分次添加硼氫化鈉（0.126 g，3.33 mmol），大氣下避光攪拌約一 小時，以 TLC 確認起始物消耗完畢，迴旋濃縮除去甲醇，加入水終止反應，
以二氯甲烷、氯化鈉水溶液萃取，有機層使用無水硫酸鎂除水，過濾濃縮 後可得到透明液體 5-溴呋喃-2-甲醇 II-39 （1.765 g，10.00 mmol），產率 99%（式 II-13）。
式 II-13 : 合成 5-溴呋喃-2-甲醇 II-39
以 5-溴呋喃-2-甲醇 II-39 行光延反應（Mitsunobu reaction），得到醯胺 化合物 II-38。將一雙頸瓶放入磁石、裝上血清塞，在真空系統下烤乾後通 入氮氣，先加三苯基膦（3.148 g，12.00 mmol）、無水四氫呋喃（40.0 mL），
在冰浴下待溫度平衡後逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯（2.4 mL，12.00 mmol），並加入化合物 NHTsBoc（2.713 g，10.00 mmol），待反應穩定後移 除冰浴，使反應瓶在室溫下攪拌 30 分鐘，再將 5-溴呋喃-2-甲醇 II-39（1.765 g，10.00 mmol）以無水四氫呋喃（10.0 mL）稀釋後使用針筒緩慢注入反 應瓶中，避光下反應一小時，以 TLC 確認反應結束，迴旋濃縮除去四氫呋 喃後得到粗產物，經由管柱層析純化可得到黃色膠體，帶有第三丁氧羰基
- 20 -
保護基團的醯胺化合物 II-38（3.662 g，8.51 mmol），產率 86%（式 II-14）。
式 II-14 : 合成醯胺化合物 II-38
以接有第三丁氧羰基保護基團的醯胺化合物 II-38 為起始物，在鹼性 與加熱的條件下，除去保護基團。取一單頸圓底瓶，加入醯胺化合物 II-38
（3.442 g，8.00 mmol）以甲醇（80.0 mL）溶解，加入碳酸鉀（7.739 g，
56.00 mmol），將反應瓶加熱至 50 ℃，避光反應八小時，以 TLC 確認反 應結束，加入少量鹽酸與水終止反應，使用二氯甲烷萃取，有機層以無水 硫酸鎂除水，過濾濃縮可得到粗產物，經由管柱層析純化後可獲得白色固 體 5-溴呋喃二級胺化合物 II-37（1.479 g，4.48 mmol），31產率 56%（式 II-15）。
式 II-15 : 合成 5-溴呋喃二級胺化合物 II-37
利用 5-溴呋喃二級胺化合物 II-37 為起始物，與具不同取代之苯硼酸 化合物 II-44 進行鈴木偶聯（Suzuki coupling）反應，獲得不同取代之呋喃
二級胺化合物 II-36。32-34將一雙頸瓶接上側管與回流管，在真空系統下烤
乾後通入氮氣，在避光下加入起始物 5-溴呋喃二級胺化合物 II-37（0.660 g，
2.00 mmol）、1 M 氫氧化鉀水溶液（6.0 mL）與四氫呋喃（6.0 mL），再加
- 21 -
入芳香基硼酸 II-44（4.00 mmol）和四(三苯基膦)鈀（0.116 g，0.10 mmol），
將反應瓶加熱至 65 ℃，以 TLC 或氫核磁共振光譜確認反應結束，關閉熱 源使反應瓶回至室溫，倒入適量的水，使用乙酸乙酯萃取，有機層以無水 硫酸鎂除水後，過濾濃縮可得到粗產物，經由管柱層析純化獲得產物為白 色固體芳香基取代之呋喃二級胺化合物 II-36（表 II-1）。
從取代基效應來看，在苯環上接推電子基取代，比如甲氧基，有較高 的產率。推測是接著推電子基，使得苯環的電子密度變大，硼酸與鹼反應 生 成 硼 酸 鹽 錯 合 物 時 ， 硼 帶 負 電 性 質 更 強 ， 更 易 於 進 行 轉 移 金 屬 化 (transmetalation)，因此產率較高。
表 II-1 : 合成不同芳香基取代之呋喃二級胺化合物 II-36
利用 5-溴呋喃上接有第三丁氧羰基保護基團的醯胺化合物 II-38 為起 始物，與具不同取代之芳香乙炔化合物 II-45 進行薗頭耦合反應可得到芳 基乙炔取代之呋喃二級胺化合物 II-43。將一雙頸瓶接上側管，在真空系統 下烤乾後通入氮氣，避光下加入四(三苯基膦)鈀（0.116 g，0.10 mmol）、
碘化亞銅（0.25 mmol）、碳酸銫（6.00 mmol）、醯胺化合物 II-38（2.152 g，
- 22 -
5.00 mmol）及無水乙腈（25.0 mL），反應三十分鐘後，加入芳香乙炔衍生
物 II-45（6.50 mmol）後將反應瓶加熱至 60 ℃，以 TLC 確認反應結束，
關閉熱源使反應瓶回至室溫，加入適量氯化銨水溶液終止反應，使用二氯 甲烷萃取，有機層以無水硫酸鎂除水，過濾濃縮後可得到粗產物，經由管 柱層析純化獲得產物為黃色膠體 II-43（表 II-2）。
表 II-2 : 合成不同取代之 5-芳香乙炔呋喃上接有第三丁氧羰基保護基團的 醯胺化合物 II-43
將產物 II-43 在鹼性與加熱的條件下去除第三丁氧羰基保護得到 II-42。
取一單頸圓底瓶，加入醯胺化合物 II-43（2.00 mmol）以甲醇溶解，加入 碳酸鉀（1.935 g，14.00 mmol），將反應瓶加熱至 50 ℃，避光反應約八小 時，以 TLC 確認反應結束，加入少量鹽酸與水終止反應，使用二氯甲烷萃 取濃縮後可得到粗產物，經由管柱層析純化後可獲得化合物 II-42（式 II-16）。
- 23 -
式 II-16 : 合成 5-芳香乙炔呋喃二級胺化合物 II-42
當呋喃五號位置接著酯基的苯乙炔化合物 II-43i 需以三氟乙酸去除保 護基，得到 II-42i。準備一單頸瓶，加入醯胺化合物 II-43i（1.019 g，2.00
mmol），以二氯甲烷（20.0 mL）溶解，在冰浴下待溫度平衡後逐滴加入三
氟乙酸（2.93 mL，40.00 mmol），將反應瓶緩慢回至室溫攪拌二小時，TLC
確認反應結束後，在冰浴下以適量碳酸氫鈉水溶液終止反應，使用二氯甲 烷萃取濃縮後得到粗產物，經管柱層析純化獲得橘色固體 5-(3-酯基)苯乙 炔呋喃二級胺化合物 II-42i（式 II-17）。35
式 II-17 : 合成 5-(3-酯基)苯乙炔呋喃二級胺化合物 II-42i
在鹼性條件下，使用銅催化行氮－炔耦合反應，以呋喃二級胺化合物
II-36 或 II-42 為起始物，接上苯乙炔獲得呋喃炔醯胺化合物 II-35 或 II-41。
將一雙頸瓶接上側管，在真空系統下烤乾後通入氮氣，依序加入苯基溴乙 炔 II-46a（1.50 mmol）、無水甲苯（6.0 mL）、呋喃二級胺化合物 II-36 或
II-42（1.00 mmol）
、碳酸銫（2.00 mmol）、碘化銅（0.21 mmol）以及 N,N′-二甲基乙二胺（0.95 mmol），將反應瓶加熱至 50 ℃，以 TLC 確認反應結 束後關閉熱源，使反應瓶回至室溫，用濾紙過濾、濃縮得到粗產物，經管 柱層析純化獲得炔醯胺呋喃化合物 II-35 或 II-41（表 II-3）。以下將 II-36 與 II-42 以 II-47 表示。- 24 -
Entry 4 為 3 號位接氯的起始物 II-47d，由於無法與先前的起始物分離，
故沒嘗試進行合環反應。由於 3 號位接硝基苯乙炔之合環 II-48m 有不錯的 產率，因此嘗試使用 4 號位接硝基或氰基的芳香基硼酸，但進行氮－炔耦
合反應時反應性差產率低（entries 5、6），推測這類強拉電子基團，使氮電
子密度降低，因此對銅進行加成時反應性不好，造成產率低。而在呋喃與 苯環之間多了炔基，則不受此影響（entries 5、13）。
表 II-3 : 合成不同取代之 C-2 炔醯胺呋喃化合物 II-47