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2013 年 Liu 實驗室用苯乙二醛（phenylglyoxal）衍生物 II-16、二級胺
II-17 和末端炔衍生物 II-18 在三溴化金催化下，以甲醇為溶劑，溫度 60 ℃
下先進行耦合反應得到炔丙基胺中間體 II-16a，接著進行合環反應得到呋 喃衍生物 II-19 （式 II-8）。15式 II-8 : Liu 實驗室合成呋喃衍生物 II-19
推測反應機制如下 : 經由金的催化進行曼尼希‒格任亞（Mannich-
Grignard）反應使苯乙二醛、二級胺和炔進行耦合得到炔丙胺中間體 II-16a，
隨後金催化劑配位在炔烴上，提高炔烴的親電性，氧上電子行 5-endo-dig 環化反應得到中間體 II-16b，質子轉移後形成 II-16c，最後還原除去金形 成呋喃衍生物 II-19（流程 II-8）。
流程 II-8 : Liu 實驗室合成呋喃衍生物 II-19 的反應機制
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2017 年 Wang 實驗室以雙炔化合物 II-20 做為起始物，使用三氯化金 當作催化劑，在金銀共催化條件下，以甲苯為溶劑，室溫、大氣下進行反 應得到呋喃二酮化合物 II-21（式 II-9）。16
式 II-9 : Wang 實驗室合成呋喃二酮化合物 II-21
推測反應機制如下 : 金先活化起始物 II-20 的炔基，促使氧提供電子 行 5-endo-dig 反應，得到 vinylgold 中間體 II-20a，此時水行親核性加成反 應形成 II-20b，經質子轉移和脫金得到 II-20c，在酸催化下五員環開環，
經酮–烯醇互變異構化（keto-enol tautomerization）形成雙酮結構 II-20e，
在酸性下脫水得到中間體 II-20f，再進行第二次 5-endo-dig 反應形成呋喃 中間體 II-20g，水行親核性加成在碳陽離子形成 II-20h，接著質子轉移和 脫去金催化劑，最後 II-20i 在空氣中氧化獲得呋喃二酮產物 II-21（流程 II-9）。
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流程 II-9 : Wang 實驗室合成呋喃二酮化合物 II-21 的反應機制
2016 年 Hashmi 實驗室利用炔醯胺（ynamide）化合物 II-22 與苯甲醯 亞胺酸（anthranil）II-23 當起始物，溶劑為三氟甲苯，溫度-20 ℃下以金 銀共催化行分子間合環反應即得 7-醯基吲哚 II-24（式 II-10）。17
式 II-10 : Hashmi 實驗室合成 7-醯基吲哚化合物 II-24
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推測反應機制如下 : 金與炔醯胺 II-22 的炔基配位， 苯甲醯亞胺酸當 親核性試劑加成至炔基形成 II-23a，金上電子回推，使氮‒氧鍵斷裂得到 gold carbene 中間體 II-23b，苯環上 π 電子攻打至 gold carbene 的碳與質子 轉移形成 II-23c，還原除去金形成中間體 II-23d，接著進行 1, 3 – 氫遷移
（1, 3 - H shift）獲得 7-醯基吲哚 II-24（流程 II-10）。
流程 II-10 : Hashmi 實驗室合成 7-醯基吲哚化合物 II-24 的反應機制
2014 年 Li、Shen 與 He 團隊利用吲哚衍生物 II-29 作為起始物，在三 氯化金催化下，行分子內合環反應得到咔唑（carbazole）產物 II-30（式 II-11）。18
式 II-11 : Li、Shen 與 He 團隊合成咔唑 II-30
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推測反應機制如下 : 三氯化金與起始物的炔基配位形成 II-29a，吲哚
上之五員環提供π 電子攻打到炔基，形成一個新六員環，接著脫去一分子
的水與質子轉移得到中間體 II-29c，最後還原除去得到咔唑產物 II-30（流 程 II-11）。
流程 II-11 : Li、Shen 與 He 團隊合成咔唑 II-30 的反應機制
金催化劑較不易與炔醯胺官能基形成 keteniminium 中間體。由於 金原子有鑭系收縮，原子半徑和離子半徑在總體上比預期值小，金較 不能以σ鍵的形式與炔醯胺形成 keteniminium 中間體，因此與π 鍵是 以配位的方式活化炔醯胺官能基。
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2.2 實驗設計
2018 與 2019 年實驗室陳筱鳳學姐、林冠碩學長、簡子強學長、吳榮 軒學長分別使用呋喃炔醯胺衍生物 II-31 及 II-33，以甲苯為溶劑，在室溫 及氮氣條件下，以金(III)作為催化劑，進行分子內合環反應可得到吡咯衍 生物 II-32 及 II-34（式 II-12）。19-22
式 II-12 : 本實驗室合成吡咯衍生物 II-32 及 II-34
參考實驗室學長姐成功合環的例子，為了擴展其官能基容忍度，我們 嘗試將呋喃五號位置以芳香環或芳香乙炔基進行取代。
對五號位置取代基為芳香環之炔醯胺呋喃起始物 II-35 進行逆合成分 析。合環前起使物 II-35 是由 5-芳香基呋喃二級胺化合物 II-36 以銅金屬催
化進行碳－氮耦合反應得到，23化合物 II-36 是由 5-溴呋喃二級胺化合物
II-37 以鈀金屬催化進行鈴木耦合反應（Suzuki coupling）獲得，
24-26化合 物 II-37 是 5-溴呋喃上帶有第三丁氧羰基保護基團的醯胺化合物 II-38 去除 保護基而得到，接著化合物 II-38 是由 5-溴呋喃-2-甲醇 II-39 進行光延反 應（Mitsunobu reaction）而獲得，27-295-溴呋喃-2-甲醇 II-39 可經由 5-溴呋 喃-2-甲醛 II-40 進行還原反應後得到（流程 II-12）。- 18 -
流程 II-12 : 5-芳香基炔醯胺呋喃起始物 II-35 之逆合成分析
對五號位置取代基為芳香乙炔基之炔醯胺呋喃起始物 II-41 進行逆合 成分析。合環前起使物 II-41 是由 5-芳香乙炔呋喃二級胺化合物 II-42 以銅 金屬催化進行碳－氮耦合反應得到，化合物 II-42 是由 5-芳香乙炔呋喃上 帶有第三丁氧羰基保護基團的醯胺化合物 II-43 去除保護基而得到，化合 物 II-43 以 5-溴呋喃上帶有第三丁氧羰基保護基團的醯胺化合物 II-38 進行 薗頭耦合反應（Sonogashira coupling）獲得，30化合物 II-38 是由 5-溴呋喃 -2-甲醇 II-39 進行光延反應而得到， 5-溴呋喃-2-甲醇 II-39 可經由 5-溴呋 喃-2-甲醛 II-40 進行還原反應後得到（流程 II-13）。
流程 II-13 : 5-芳香乙炔基炔醯胺呋喃起始物 II-41 之逆合成分析
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2.3 實驗結果與討論
2.3.1 合環前起始物製備
以 5-溴呋喃-2-甲醛 II-40 作為起始物，利用硼氫化鈉進行還原反應，
得到 5-溴呋喃-2-甲醇 II-39。步驟如下 : 將 5-溴呋喃-2-甲醛 II-40 （1.750 g，10.00 mmol）加入圓底瓶內，加入甲醇（50.0 mL）使起始物完全溶解，
在冰浴下分次添加硼氫化鈉（0.126 g，3.33 mmol），大氣下避光攪拌約一 小時，以 TLC 確認起始物消耗完畢，迴旋濃縮除去甲醇，加入水終止反應，
以二氯甲烷、氯化鈉水溶液萃取，有機層使用無水硫酸鎂除水，過濾濃縮 後可得到透明液體 5-溴呋喃-2-甲醇 II-39 （1.765 g，10.00 mmol），產率 99%（式 II-13）。
式 II-13 : 合成 5-溴呋喃-2-甲醇 II-39
以 5-溴呋喃-2-甲醇 II-39 行光延反應（Mitsunobu reaction），得到醯胺 化合物 II-38。將一雙頸瓶放入磁石、裝上血清塞，在真空系統下烤乾後通 入氮氣，先加三苯基膦（3.148 g，12.00 mmol）、無水四氫呋喃（40.0 mL），
在冰浴下待溫度平衡後逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯（2.4 mL，12.00 mmol），並加入化合物 NHTsBoc（2.713 g，10.00 mmol），待反應穩定後移 除冰浴，使反應瓶在室溫下攪拌 30 分鐘，再將 5-溴呋喃-2-甲醇 II-39（1.765 g，10.00 mmol）以無水四氫呋喃（10.0 mL）稀釋後使用針筒緩慢注入反 應瓶中，避光下反應一小時，以 TLC 確認反應結束，迴旋濃縮除去四氫呋 喃後得到粗產物，經由管柱層析純化可得到黃色膠體，帶有第三丁氧羰基
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保護基團的醯胺化合物 II-38（3.662 g，8.51 mmol），產率 86%（式 II-14）。
式 II-14 : 合成醯胺化合物 II-38
以接有第三丁氧羰基保護基團的醯胺化合物 II-38 為起始物，在鹼性 與加熱的條件下，除去保護基團。取一單頸圓底瓶，加入醯胺化合物 II-38
（3.442 g，8.00 mmol）以甲醇（80.0 mL）溶解，加入碳酸鉀（7.739 g，
56.00 mmol），將反應瓶加熱至 50 ℃，避光反應八小時，以 TLC 確認反 應結束，加入少量鹽酸與水終止反應，使用二氯甲烷萃取，有機層以無水 硫酸鎂除水，過濾濃縮可得到粗產物，經由管柱層析純化後可獲得白色固 體 5-溴呋喃二級胺化合物 II-37（1.479 g，4.48 mmol），31產率 56%（式 II-15）。
式 II-15 : 合成 5-溴呋喃二級胺化合物 II-37
利用 5-溴呋喃二級胺化合物 II-37 為起始物，與具不同取代之苯硼酸 化合物 II-44 進行鈴木偶聯（Suzuki coupling）反應，獲得不同取代之呋喃
二級胺化合物 II-36。32-34將一雙頸瓶接上側管與回流管，在真空系統下烤
乾後通入氮氣，在避光下加入起始物 5-溴呋喃二級胺化合物 II-37（0.660 g，
2.00 mmol）、1 M 氫氧化鉀水溶液（6.0 mL）與四氫呋喃（6.0 mL），再加
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入芳香基硼酸 II-44（4.00 mmol）和四(三苯基膦)鈀（0.116 g，0.10 mmol），
將反應瓶加熱至 65 ℃，以 TLC 或氫核磁共振光譜確認反應結束，關閉熱 源使反應瓶回至室溫，倒入適量的水，使用乙酸乙酯萃取，有機層以無水 硫酸鎂除水後，過濾濃縮可得到粗產物，經由管柱層析純化獲得產物為白 色固體芳香基取代之呋喃二級胺化合物 II-36（表 II-1）。
從取代基效應來看，在苯環上接推電子基取代，比如甲氧基，有較高 的產率。推測是接著推電子基，使得苯環的電子密度變大，硼酸與鹼反應 生 成 硼 酸 鹽 錯 合 物 時 ， 硼 帶 負 電 性 質 更 強 ， 更 易 於 進 行 轉 移 金 屬 化 (transmetalation)，因此產率較高。
表 II-1 : 合成不同芳香基取代之呋喃二級胺化合物 II-36
利用 5-溴呋喃上接有第三丁氧羰基保護基團的醯胺化合物 II-38 為起 始物，與具不同取代之芳香乙炔化合物 II-45 進行薗頭耦合反應可得到芳 基乙炔取代之呋喃二級胺化合物 II-43。將一雙頸瓶接上側管，在真空系統 下烤乾後通入氮氣，避光下加入四(三苯基膦)鈀（0.116 g，0.10 mmol）、
碘化亞銅（0.25 mmol）、碳酸銫（6.00 mmol）、醯胺化合物 II-38（2.152 g，
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5.00 mmol）及無水乙腈（25.0 mL），反應三十分鐘後，加入芳香乙炔衍生
物 II-45（6.50 mmol）後將反應瓶加熱至 60 ℃，以 TLC 確認反應結束，
關閉熱源使反應瓶回至室溫，加入適量氯化銨水溶液終止反應，使用二氯 甲烷萃取，有機層以無水硫酸鎂除水，過濾濃縮後可得到粗產物，經由管 柱層析純化獲得產物為黃色膠體 II-43（表 II-2）。
表 II-2 : 合成不同取代之 5-芳香乙炔呋喃上接有第三丁氧羰基保護基團的 醯胺化合物 II-43
將產物 II-43 在鹼性與加熱的條件下去除第三丁氧羰基保護得到 II-42。
取一單頸圓底瓶，加入醯胺化合物 II-43（2.00 mmol）以甲醇溶解，加入 碳酸鉀（1.935 g，14.00 mmol），將反應瓶加熱至 50 ℃，避光反應約八小 時，以 TLC 確認反應結束，加入少量鹽酸與水終止反應，使用二氯甲烷萃 取濃縮後可得到粗產物，經由管柱層析純化後可獲得化合物 II-42（式 II-16）。
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式 II-16 : 合成 5-芳香乙炔呋喃二級胺化合物 II-42
當呋喃五號位置接著酯基的苯乙炔化合物 II-43i 需以三氟乙酸去除保 護基，得到 II-42i。準備一單頸瓶，加入醯胺化合物 II-43i（1.019 g，2.00
mmol），以二氯甲烷（20.0 mL）溶解，在冰浴下待溫度平衡後逐滴加入三
氟乙酸（2.93 mL，40.00 mmol），將反應瓶緩慢回至室溫攪拌二小時，TLC
確認反應結束後，在冰浴下以適量碳酸氫鈉水溶液終止反應，使用二氯甲 烷萃取濃縮後得到粗產物，經管柱層析純化獲得橘色固體 5-(3-酯基)苯乙 炔呋喃二級胺化合物 II-42i（式 II-17）。35
式 II-17 : 合成 5-(3-酯基)苯乙炔呋喃二級胺化合物 II-42i
式 II-17 : 合成 5-(3-酯基)苯乙炔呋喃二級胺化合物 II-42i