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2.3 實驗結果與討論
2.3.1 合環前起始物製備
以 5-溴呋喃-2-甲醛 II-40 作為起始物，利用硼氫化鈉進行還原反應，
得到 5-溴呋喃-2-甲醇 II-39。步驟如下 : 將 5-溴呋喃-2-甲醛 II-40 （1.750 g，10.00 mmol）加入圓底瓶內，加入甲醇（50.0 mL）使起始物完全溶解，
在冰浴下分次添加硼氫化鈉（0.126 g，3.33 mmol），大氣下避光攪拌約一 小時，以 TLC 確認起始物消耗完畢，迴旋濃縮除去甲醇，加入水終止反應，
以二氯甲烷、氯化鈉水溶液萃取，有機層使用無水硫酸鎂除水，過濾濃縮 後可得到透明液體 5-溴呋喃-2-甲醇 II-39 （1.765 g，10.00 mmol），產率 99%（式 II-13）。
式 II-13 : 合成 5-溴呋喃-2-甲醇 II-39
以 5-溴呋喃-2-甲醇 II-39 行光延反應（Mitsunobu reaction），得到醯胺 化合物 II-38。將一雙頸瓶放入磁石、裝上血清塞，在真空系統下烤乾後通 入氮氣，先加三苯基膦（3.148 g，12.00 mmol）、無水四氫呋喃（40.0 mL），
在冰浴下待溫度平衡後逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯（2.4 mL，12.00 mmol），並加入化合物 NHTsBoc（2.713 g，10.00 mmol），待反應穩定後移 除冰浴，使反應瓶在室溫下攪拌 30 分鐘，再將 5-溴呋喃-2-甲醇 II-39（1.765 g，10.00 mmol）以無水四氫呋喃（10.0 mL）稀釋後使用針筒緩慢注入反 應瓶中，避光下反應一小時，以 TLC 確認反應結束，迴旋濃縮除去四氫呋 喃後得到粗產物，經由管柱層析純化可得到黃色膠體，帶有第三丁氧羰基
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保護基團的醯胺化合物 II-38（3.662 g，8.51 mmol），產率 86%（式 II-14）。
式 II-14 : 合成醯胺化合物 II-38
以接有第三丁氧羰基保護基團的醯胺化合物 II-38 為起始物，在鹼性 與加熱的條件下，除去保護基團。取一單頸圓底瓶，加入醯胺化合物 II-38
（3.442 g，8.00 mmol）以甲醇（80.0 mL）溶解，加入碳酸鉀（7.739 g，
56.00 mmol），將反應瓶加熱至 50 ℃，避光反應八小時，以 TLC 確認反 應結束，加入少量鹽酸與水終止反應，使用二氯甲烷萃取，有機層以無水 硫酸鎂除水，過濾濃縮可得到粗產物，經由管柱層析純化後可獲得白色固 體 5-溴呋喃二級胺化合物 II-37（1.479 g，4.48 mmol），31產率 56%（式 II-15）。
式 II-15 : 合成 5-溴呋喃二級胺化合物 II-37
利用 5-溴呋喃二級胺化合物 II-37 為起始物，與具不同取代之苯硼酸 化合物 II-44 進行鈴木偶聯（Suzuki coupling）反應，獲得不同取代之呋喃
二級胺化合物 II-36。32-34將一雙頸瓶接上側管與回流管，在真空系統下烤
乾後通入氮氣，在避光下加入起始物 5-溴呋喃二級胺化合物 II-37（0.660 g，
2.00 mmol）、1 M 氫氧化鉀水溶液（6.0 mL）與四氫呋喃（6.0 mL），再加
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入芳香基硼酸 II-44（4.00 mmol）和四(三苯基膦)鈀（0.116 g，0.10 mmol），
將反應瓶加熱至 65 ℃，以 TLC 或氫核磁共振光譜確認反應結束，關閉熱 源使反應瓶回至室溫，倒入適量的水，使用乙酸乙酯萃取，有機層以無水 硫酸鎂除水後，過濾濃縮可得到粗產物，經由管柱層析純化獲得產物為白 色固體芳香基取代之呋喃二級胺化合物 II-36（表 II-1）。
從取代基效應來看，在苯環上接推電子基取代，比如甲氧基，有較高 的產率。推測是接著推電子基，使得苯環的電子密度變大，硼酸與鹼反應 生 成 硼 酸 鹽 錯 合 物 時 ， 硼 帶 負 電 性 質 更 強 ， 更 易 於 進 行 轉 移 金 屬 化 (transmetalation)，因此產率較高。
表 II-1 : 合成不同芳香基取代之呋喃二級胺化合物 II-36
利用 5-溴呋喃上接有第三丁氧羰基保護基團的醯胺化合物 II-38 為起 始物，與具不同取代之芳香乙炔化合物 II-45 進行薗頭耦合反應可得到芳 基乙炔取代之呋喃二級胺化合物 II-43。將一雙頸瓶接上側管，在真空系統 下烤乾後通入氮氣，避光下加入四(三苯基膦)鈀（0.116 g，0.10 mmol）、
碘化亞銅（0.25 mmol）、碳酸銫（6.00 mmol）、醯胺化合物 II-38（2.152 g，
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5.00 mmol）及無水乙腈（25.0 mL），反應三十分鐘後，加入芳香乙炔衍生
物 II-45（6.50 mmol）後將反應瓶加熱至 60 ℃，以 TLC 確認反應結束，
關閉熱源使反應瓶回至室溫，加入適量氯化銨水溶液終止反應，使用二氯 甲烷萃取，有機層以無水硫酸鎂除水，過濾濃縮後可得到粗產物，經由管 柱層析純化獲得產物為黃色膠體 II-43（表 II-2）。
表 II-2 : 合成不同取代之 5-芳香乙炔呋喃上接有第三丁氧羰基保護基團的 醯胺化合物 II-43
將產物 II-43 在鹼性與加熱的條件下去除第三丁氧羰基保護得到 II-42。
取一單頸圓底瓶，加入醯胺化合物 II-43（2.00 mmol）以甲醇溶解，加入 碳酸鉀（1.935 g，14.00 mmol），將反應瓶加熱至 50 ℃，避光反應約八小 時，以 TLC 確認反應結束，加入少量鹽酸與水終止反應，使用二氯甲烷萃 取濃縮後可得到粗產物，經由管柱層析純化後可獲得化合物 II-42（式 II-16）。
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式 II-16 : 合成 5-芳香乙炔呋喃二級胺化合物 II-42
當呋喃五號位置接著酯基的苯乙炔化合物 II-43i 需以三氟乙酸去除保 護基，得到 II-42i。準備一單頸瓶，加入醯胺化合物 II-43i（1.019 g，2.00
mmol），以二氯甲烷（20.0 mL）溶解，在冰浴下待溫度平衡後逐滴加入三
氟乙酸（2.93 mL，40.00 mmol），將反應瓶緩慢回至室溫攪拌二小時，TLC
確認反應結束後，在冰浴下以適量碳酸氫鈉水溶液終止反應，使用二氯甲 烷萃取濃縮後得到粗產物，經管柱層析純化獲得橘色固體 5-(3-酯基)苯乙 炔呋喃二級胺化合物 II-42i（式 II-17）。35
式 II-17 : 合成 5-(3-酯基)苯乙炔呋喃二級胺化合物 II-42i
在鹼性條件下，使用銅催化行氮－炔耦合反應，以呋喃二級胺化合物
II-36 或 II-42 為起始物，接上苯乙炔獲得呋喃炔醯胺化合物 II-35 或 II-41。
將一雙頸瓶接上側管，在真空系統下烤乾後通入氮氣，依序加入苯基溴乙 炔 II-46a（1.50 mmol）、無水甲苯（6.0 mL）、呋喃二級胺化合物 II-36 或
II-42（1.00 mmol）
、碳酸銫（2.00 mmol）、碘化銅（0.21 mmol）以及 N,N′-二甲基乙二胺（0.95 mmol），將反應瓶加熱至 50 ℃，以 TLC 確認反應結 束後關閉熱源，使反應瓶回至室溫，用濾紙過濾、濃縮得到粗產物，經管 柱層析純化獲得炔醯胺呋喃化合物 II-35 或 II-41（表 II-3）。以下將 II-36 與 II-42 以 II-47 表示。- 24 -
Entry 4 為 3 號位接氯的起始物 II-47d，由於無法與先前的起始物分離，
故沒嘗試進行合環反應。由於 3 號位接硝基苯乙炔之合環 II-48m 有不錯的 產率，因此嘗試使用 4 號位接硝基或氰基的芳香基硼酸，但進行氮－炔耦
合反應時反應性差產率低（entries 5、6），推測這類強拉電子基團，使氮電
子密度降低，因此對銅進行加成時反應性不好，造成產率低。而在呋喃與 苯環之間多了炔基，則不受此影響（entries 5、13）。
表 II-3 : 合成不同取代之 C-2 炔醯胺呋喃化合物 II-47
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2.3.2 呋喃炔醯胺化合物環化反應及結構證明
實驗室林冠碩學長合成出炔醯胺呋喃化合物後，嘗試篩選多種路易斯 酸的條件，發現在三氯化金的催化下可得到吡咯衍生物，也試著使用其他 配位基的金(III)與金銀共催化，及改變當量數、溶劑、濃度與溫度。最後 決定以三氯化金作為催化劑，在室溫、氮氣的條件下，以甲苯作為溶劑為 最佳的合環反應條件（式 II-18）。
式 II-18 : 林冠碩學長最佳化的合環條件
實驗方式如下 : 將一雙頸瓶接上側管，在真空系統下烤乾後通入氮氣，
先加入三氯化金（0.0038 g，0.0125 mmol）再使用真空系統抽乾氣體後通 入氮氣，用玻璃針筒打入無水甲苯（1.0 mL），將起始物 II-47（0.25 mmol）
溶於無水甲苯（1.5 mL），再用玻璃針打入反應瓶，以 TLC 確認反應結束，
使用濾板過濾，濾板由下至上鋪上約一公分矽藻土、二公分矽膠和一公分 矽藻土，使用乙酸乙酯當作過濾用溶劑，濃縮抽乾後可得到粗產物，經管 柱層析純化獲得亮黃色膠體吡咯化合物 II-48。
參考林冠碩學長最佳化的合環條件，在合環前起始物 II-47 炔醯胺上R
2
的位置接芳香環取代基，並在呋喃五號位置R
1
接芳香環或芳香乙炔取代基，以擴展其官能基容忍度。
首先，固定R
2
為苯環取代，改變呋喃五號位置R1
的取代（II-48a－II-48o）
，當R1
為苯環上接中性基團，如甲基時產率適中，更換成推電子基團，產率提升至 70-82%（II-48b－II-48c）。（II-48g－II-48j、II-48l）是接
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有中性電子基團的苯乙炔化合物，產率在 57-80%之間，更換成推電子基團，
4 號位甲氧基苯乙炔（II-48k），產率為 70%，接拉電子基（II-48m、II-48o），
產率皆有提升，換成雜環取代（II-48n），產率降低至 58%。II-48p 為R
1
接著甲氧基的苯環，改變R
2
炔醯胺取代為 2 號位甲基，反應時間稍微拉長，獲得中等的產率。接推或拉電子基產率皆有提升，對於取代基效應未能有 明確的規劃。
表 II-4 : C-2 炔醯胺呋喃化合物 II-48 官能基容忍度測試
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此方法成功的製備 C-3,4 雙取代的吡咯衍生物，這些衍生物架構與天 然抗生素 Pyrrolnitrin（I-5）與農業殺菌劑 fludioxonil（I-6）、fenpiclonil ( CGA
142705）（I-7）接近，是具有合成藥物活性化合物的潛力。
藉由核磁共振光譜、質譜及紅外線光譜分析及證明產物結構。首先將 合環前起始物 II-47d 與合環產物 II-48d 的核磁共振光譜進行比對分析。在 比較1H NMR 光譜時（圖 II-1），發現 H-3 和 H-4 的氫往低場區（downfield）
位移，推測與形成α、β 不飽和共軛酮有關聯，原本在 4.7 ppm 的 H-6 氫
核訊號消失，合環後明顯在 8.7 ppm 的位置多了一個積分為 1 的氫核訊號，
推測為 H-6，推想是受到羰基去遮蔽（deshielding）作用，使化學位移（δ）
較大。
計算合環產物 II-48d 的 H-3、H-4 的氫核訊號，其耦合常數為 12.4 Hz，
與陳筱鳳學姊（順式耦合常數 11.1 Hz，反式 16.1 Hz）、林冠碩學長（順式
耦合常數 11.4 Hz，反式 16.0 Hz）及簡子強學長（順式耦合常數 12.5 Hz）
的合環光譜比對，推測合環產物為順式吡咯化合物。
圖 II-1 : 起始物 II-47d 與合環產物 II-48d 的1H NMR 光譜比較
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比較13C NMR 光譜（圖 II-2），起始物 II-47d 在 77 ppm 附近有兩組 炔基的訊號，共四根 peak，合環後在 85-95 ppm 的位置只剩一組炔基訊號，
推測其中一組炔基有參與合環反應。在化學位移約 175 ppm 多出一個訊號，
推測為羰基訊號（C-5）。接著以紅外線光譜觀察到在 1640 cm-1（C=O）有
共軛羰基吸收。最後利用質譜儀測定起始物 II-47d 與合環產物 II-48d 的分 子量相同。（HRMS (ESI) m/e calcd for C28H22NO3S [M+H]+ 452.1320，found 452.1362）
圖 II-2 : 起使物 II-47d 與合環產物 II-48d 的13C NMR 光譜比較
86 87 88 89 90 91 92 93 94ppm
89.9490.36
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DEPT-135 光譜則可看出合環後已沒有 II-47d 二級碳（48 ppm）的訊 號（圖 II-3）。
圖 II-3 : 起始物 II-47d 與合環產物 II-48d 的 DEPT-135 光譜比較
利用二維核磁共振光譜對吡咯結構作進一步分析，2-D NMR 可顯示出 氫核與碳核彼此相對的關係與位置。首先利用吡咯 II-48l 的1H‒1H COSY NMR 圖譜判斷氫核位置，其中 H-3 與 H-4 耦合，H-6 與 H-8 耦合，表示 H-3 與 H-4 位置相近，H-6 與 H-8 位置相近（圖 II-4）。
利用二維核磁共振光譜對吡咯結構作進一步分析，2-D NMR 可顯示出 氫核與碳核彼此相對的關係與位置。首先利用吡咯 II-48l 的1H‒1H COSY NMR 圖譜判斷氫核位置，其中 H-3 與 H-4 耦合，H-6 與 H-8 耦合，表示 H-3 與 H-4 位置相近，H-6 與 H-8 位置相近（圖 II-4）。