三氯化金輔佐C-2炔醯胺呋喃化合物的分子內環化反應：吡咯衍生物的合成

全文

(1)國立臺灣師範大學理學院化學系碩士論文. 三氯化金輔佐 C-2炔醯胺呋喃化合物的分子內環化反應：吡咯衍生物的合成. Gold(III) Chloride-Promoted Intramolecular Cyclization Reactions of C-2 Ynamide-Tethered Furans: Synthesis of Pyrrole Derivatives. 林怡伶 Lin, Yi-Ling 指導教授：葉名倉博士 Advisor: Yeh, Ming-Chang, Ph.D.. 中華民國109年7月 July 2020.

(2) 謝誌轉眼間口試已經結束，回首當初剛進來的時候有很多的不懂，學長姐們慢慢的帶領我們，從最基本的教起。有時深怕忘記了重要的細節，就用紙、筆抄下來，對於做實驗的手法和技巧都是從學長姐身上學來的。還記得當初在學打核磁共振儀時，從第一次看到那台機器，到學會如何打譜花了一些時間，學姊利用她吃飯的時間教我們，一次一次的帶我們去練習，到我們熟練後考試通過，當時真的很謝謝她。核磁共振光譜要如何看，怎麼判斷它帶給我們的訊息，這些經驗也是慢慢才學會，當時常常問學長姐，一點一滴的累積經驗，直到現在能獨立判斷。我一直在想要如何當一個真正的研究生，一位研究生該有怎麼樣的樣子。我想應該是能獨立操作實驗，遇到實驗上的失敗能上網找文獻，尋找其它可行的方法，有時藉由討論激盪出解決方案。這兩年來我一直在學習，學習當一位研究生，”當一位真正的研究生”。兩年就這麼過去了，說長不長，說短不短，我在這過程中學到了很多，不只是實驗上的成長，也有做事的態度。學習對自己負責，也做該做的事情，並把事情做好。謝謝我所有的家人，謝謝我的爸爸、媽媽、弟弟、妹妹和朋友，鼓勵我、支持我，讓我完成碩士的學業。如果沒有家人經濟上的支持、朋友的鼓勵，我想不會有現在的我。謝謝我的口試委員教授，蔡祐輔老師、杜玲嫻老師，在口試時給我的建議，最感謝的還是我的指導老師葉名倉老師，讓我在老師的實驗室學習。真心感謝以上的所有人，謝謝你們給我梯子，讓我能向上爬，爬到現在的位置。. i.

(3) 摘要本篇論文將探討有效率合成 3,4 ｰ二取代吡咯的方法。在氮氣下，以甲苯為溶劑，使用 C-2 帶有炔醯胺側鏈的呋喃化合物，加入催化量的三氯化金進行反應，可快速得到吡咯衍生物，此吡咯衍生物帶有順式共軛烯酮的取代基，具有進行衍生反應的潛在能力。本反應的優點為溫和的反應條件、時間短及良好的產率。. 關鍵字 : 路易斯酸、三氯化金、吡咯、炔醯胺、金催化. ii.

(4) Abstract. An efficient synthesis of 3,4 ｰ disubstituted pyrroles is developed. Treatment of a catalytic amount of gold(III) chloride with furans tethering a ynamide at the C-2 position in toluene under nitrogen proceeds rapidly to afford pyrrole derivatives in good yields. The product possesses a (Z)-butenonyl side chain. The functionality may lead to further transformation. The advantages of this reaction are mild reaction conditions, short reaction times, and good yields.. Keywords: Lewis acid, gold(III) chloride, pyrrole, ynamide, gold-catalyzed. iii.

(5) 目錄摘要 ...................................................................................................................... i Abstract ............................................................................................................... ii 目錄 .................................................................................................................... vi 表目錄 ............................................................................................................... vii 圖目錄 ................................................................................................................. x 式目錄 .............................................................................................................. viii 流程目錄 .............................................................................................................. i 縮寫列表 ............................................................................................................ iii 第一章. 緒論 .............................................................................................. - 1 -. 第二章. 金催化合成吡咯衍生物................................................................. - 4 -. 2.1 文獻回顧 ........................................................................................... - 4 2.1.1 吡咯合成方法 ........................................................................ - 4 2.1.2 金催化環化反應................................................................... - 9 2.2 實驗設計 ......................................................................................... - 17 2.3 實驗結果與討論 ............................................................................- 19 2.3.1 合環前起始物製備............................................................. - 19 2.3.2 呋喃炔醯胺化合物環化反應及結構證明 ........................ - 25 2.3.3 探討反應機構 .....................................................................- 33 2.4 結論 ................................................................................................ - 38 第三章實驗部分 ......................................................................................... - 39 3.1 分析儀器及基本實驗操作............................................................ - 39 3.2 Gold(III) Chloride-Catalyzed Synthesis of Pyrrole Derivatives. ...- 41 3.2.1 Experiments .........................................................................- 41 iv.

(6) 3.3. Synthesis. of. N-((5-(Aryl)furan-2-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide II-36. .- 48 3.4. Synthesis. of. tert-Butyl. ((5-(arylethynyl)furan-2-yl)methyl)(tosyl)carbamate II-43. ................- 53 3.5. Synthesis. 4-Methyl-N-(arylethynyl)furan-2-yl)methyl)benzenesulfonamide. of II-42. .. ………………………………………………………………………...- 62 3.6 Synthesis of Ynamide-Tethered Furan II-47. .................................- 71 3.7 Synthesis of Pyrrole II-48. .............................................................. - 88 參考文獻………………………………………………...…….…...………-101附錄………………………………………………………………………...-1041H 與 13C 的 NMR………………………………………………………..-106-. v.

(7) 表目錄表 II-1 : 合成不同芳香基取代之呋喃二級胺化合物 II-36 ..................... - 21 表 II-2 : 合成不同取代之 5-芳香乙炔呋喃上接有第三丁氧羰基保護基團的醯胺化合物 II-43 ................................................................................. - 22 表 II-3 : 合成不同取代之 C-2 炔醯胺呋喃化合物 II-47 ......................... - 24 表 II-4 : C-2 炔醯胺呋喃化合物 II-48 官能基容忍度測試 ...................... - 26 -. vi.

(8) 圖目錄圖 I-1 : 含吡咯結構的 COX / LOX 雙重抑製劑 ....................................... - 1 圖 I-2 : 含吡咯結構之天然物 I-2 及其衍生物 I-3 .................................... - 2 圖 I-3 : 具有吡咯結構的化合物 ................................................................. - 3 圖 I-4 : 具有吡咯結構的天然物 I-5 及其衍生物 ...................................... - 3 -. 圖 II-1 : 起始物 II-47d 與合環產物 II-48d 的 1H NMR 光譜比較 ........- 27 圖 II-2 : 起使物 II-47d 與合環產物 II-48d 的 13C NMR 光譜比較 .......- 28 圖 II-3 : 起始物 II-47d 與合環產物 II-48d 的 DEPT-135 光譜比較 .....- 29 圖 II-4 :合環產物 II-48l 的 1H‒1H COSY NMR 光譜 ............................. - 30 圖 II-5 : 合環產物 II-48l 的 1H‒13C HSQC NMR 光譜 .......................... - 31 圖 II-6 : 合環產物 II-48l 的 1H‒13C HMBC NMR 光譜………………...- 32-. vii.

(9) 式目錄式 II-1 : Li 與 Liu 實驗室合成吡咯化合物 II-2 ......................................... - 4 式 II-2 : Gagosz 實驗室合成吡咯衍生物 II-4 ............................................ - 5 式 II-3 : Tu 實驗室合成吡咯化合物 II-6 .................................................... - 6 式 II-4 : Huang 實驗室合成吡咯化合物 II-9.............................................. - 7 式 II-5 : Lee 實驗室合成之呋喃化合物 II-11............................................. - 9 式 II-6 : Adrio 與 Carretero 實驗室合成之惡唑烷酮化合物 II-13 ..........- 10 式 II-7 : Nakamura 實驗室合成苯并噻吩化合物 II-15............................ - 11 式 II-8 : Li 實驗室合成呋喃衍生物 II-19 ................................................. - 12 式 II-9 : Wang 實驗室合成呋喃二酮化合物 II-21 ...................................- 13 式 II-10 : Hashmi 實驗室合成 7-醯基吲哚化合物 II-24 ......................... - 14 式 II-11 : Li、Shen 與 He 團隊合成咔唑 II-30 ........................................- 15 式 II-12 : 本實驗室合成吡咯衍生物 II-32 及 II-34 ................................ - 17 式 II-13 : 合成 5-溴呋喃-2-甲醇 II-39 ..................................................... - 19 式 II-14 : 合成醯胺化合物 II-38 .............................................................. - 20 式 II-15 : 合成 5-溴呋喃二級胺化合物 II-37 ..........................................- 20 式 II-16 : 合成 5-芳香乙炔呋喃二級胺化合物 II-42 .............................. - 23 式 II-17 : 合成 5-(3-酯基)苯乙炔呋喃二級胺化合物 II-42i ................... - 23 式 II-18 : 林冠碩學長最佳化的合環條件 ................................................- 25 式 II-19 : Hashmi 實驗室合成茀衍生物 II-50 與茚衍生物 II-51 ...........- 33 式 II-20 : Liu 實驗室合成順式 II-53 與茚衍生物 II-54 .......................... - 35 -. viii.

(10) 流程目錄流程 II-1 : Li 與 Liu 實驗室合成吡咯化合物 II-2 的反應機構 ................ - 5 流程 II-2 : Gagosz 實驗室合成吡咯衍生物 II-4 的反應機制 ................... - 6 流程 II-3 : Tu 實驗室合成吡咯化合物 II-6 的反應機構 ........................... - 7 流程 II-4 : Huang 實驗室合成吡咯化合物 II-9 的反應機構..................... - 8 流程 II-5 : Lee 實驗室合成呋喃化合物 II-11 的反應機制 ....................... - 9 流程 II-6 : Adrio 與 Carretero 實驗室合成惡唑烷酮化合物 II-13 的反應機制 ...............................................................................................................- 10 流程 II-7 : Nakamura 實驗室合成苯并噻吩化合物 II-15 的反應機制 .. - 11 流程 II-8 : Li 實驗室合成呋喃衍生物 II-19 的反應機制 ........................ - 12 流程 II-9 : Wang 實驗室合成呋喃二酮化合物 II-21 的反應機制 ..........- 14 流程 II-10 : Hashmi 實驗室合成 7-醯基吲哚化合物 II-24 的反應機制 - 15 流程 II-11 : Li、Shen 與 He 團隊合成咔唑 II-30 的反應機構 ...............- 16 流程 II-12 : 5-芳香基炔醯胺呋喃起始物 II-35 之逆合成分析 ...............- 18 流程 II-13 : 5-芳香乙炔基炔醯胺呋喃起始物 II-41 之逆合成分析 .......- 18 流程 II-14 : Hashmi 實驗室合成茀衍生物 II-50 與茚衍生物 II-51 反應機構 ...............................................................................................................- 34 流程 II-15 : Liu 實驗室合成共軛多烯化合物 II-53 與 II-54 反應機構 .- 35 流程 II-16 : 合成吡咯化合物 II-48 的反應機構 .....................................- 36 流程 II-17 : 合成吡咯化合物 II-48 的反應機構………………………..- 37 -. ix.

(11) 縮寫列表 No. 縮寫. 名稱. 中文. 1. Ac. acetyl. 乙醯基. 2. ACN. acetonitrile. 乙腈. 3. Ar. aryl. 芳香基. 4. Boc. tert-butyloxycarbonyl. 第三丁氧羰基. 5. Bu. butyl. 丁基. 6. DCE. 1,2-dichloroethane. 1,2-二氯乙烷. 7. DCM. dichloromethane. 二氯甲烷偶氮二甲酸二異丙. 8. DIAD. diisopropyl azodicarboxylate. 9. DMEDA. N,N'-dimethylethylenediamine. N,N'-二甲基乙二胺. 10. DMF. N,N-dimethylformide. N,N-二甲基甲醯胺. 11. DMSO. dimethyl sulfoxide. 二甲亞碸. 12. Et. ethyl. 乙基. 13. EtOAc. ethyl acetate. 乙酸乙酯. 14. mCPBA. meta-chloroperoxybenzoic acid. 間氯苯甲酸. 15. Ph. phenyl. 苯基. 16. TBHP. tert-Butyl hydroperoxide. 過氧化第三丁醇. 17. THF. tetrahydrofuran. 四氫呋喃 x. 酯.

(12) 18. TLC. thin layer chromatography. 薄層層析法. 19. TMS. trimethylsilyl. 三甲基矽基. 20. Ts. toluenesulfonyl. 甲苯磺醯基. xi.

(13) 第一章. 緒論. 工業越蓬勃發展，空氣品質就日趨惡化。生活在都市的人們，抬頭時會發現天空是灰色的，很多人以為是霧，其實是霾。PM 2.5 在近幾年成為全球討論度高的新興汙染物質。環境污染將增加人類生病或得到癌症的風險。加上現代人平均壽命增加，慢性病逐漸纏身。藥物的使用是我們對抗病毒、疾病的方法之一，也因此篩選出具抗藥性的病菌。2019 年底還爆發流行性疾病－A 型流感與國際性病症－新型冠狀病毒（COVID-19），造成人心惶惶。開發新的藥物一直是許多化學研究學者關注的事情。有些具生物活性的化合物含有吡咯（pyrrole）結構，本篇論文將討論新的合成吡咯骨架方式。以下先介紹含吡咯結構有效用的化合物。 Licofelone（ML3000）為具有吡咯骨架的衍生物。是由德國製藥公司默克勒股份有限公司（ Merckle GmbH ）與阿爾法 ·瓦瑟曼和拉徹（EuroAlliance partners Alfa Wassermann and Lacer）共同開發的抑制劑。它是一種環氧合酶（COX）/ 5-脂氧合酶（5-LOX）雙重抑製劑，抑制環氧合酶可以緩解炎症和疼痛症狀，抑制 5-脂氧合酶可以降低與非甾體類抗炎藥（NSAID）相關的胃腸道毒性，Licofelone 是第一種同時抑制兩者的藥品。目前正在評估 Licofelone 作為骨關節炎的一類治療藥物。現在已在骨關節炎患者中成功完成第 III 期臨床試驗 (圖 I-1)。1. 圖 I-1 : 含吡咯結構的 COX / 5-LOX 雙重抑製劑 -1-.

(14) 海洋海鞘（Ascidiacea）是一個具豐富的獨特資源和生物活性的次級代謝物。1994 年 Kashman 實驗室從海鞘 Polycitor sp.裡分離出一種天然生物鹼 Polycitone A。此天然物被發現有抑制反轉錄病毒的潛力，像是愛滋病病毒。Polycitone A 之衍生物 penta-O-methyl polycitone A 被發現在 10 µg/mL 濃度下，可以抑制造成腫瘤發生潛在能力的病毒－SV40 病毒 (圖 I-2)。2-5. 圖 I-2 : 含吡咯結構之天然物 I-2 及其衍生物 I-3. 2015 年，韓國 Kim 教授和 Lee 教授的實驗室共同合成具有 pyrrolylpyrimidine 結構的化合物，作為新的酪氨酸蛋白激酶（Tyrosine-protein kinase，SYK）抑制劑。自 1990 年代初期發現以來，已有越來越多的證據表明 SYK 在不同細胞類型中信號轉導失調與多種疾病和病症有關。鑑於 SYK 在細胞內信號的傳遞有核心作用，抑制這種酪氨酸蛋白激酶可能有助於治療 B 細胞的惡性腫瘤和自身免疫性疾病。抑制酪氨酸蛋白激酶已被提議作為淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病的治療藥物 (圖 I-3)。6. -2-.

(15) 圖 I-3 : 具有吡咯結構的化合物. Pyrrolnitrin （簡稱 PRN ）是一種天然抗生素，為假單胞菌屬 ( Pseudomonas )中的沙雷氏菌( Serratia )和伯克氏菌( Burkholderia )分離出來的代謝物。有研究發現 PRN 在 0.4 µg/mL 濃度下對菌絲的生長和分生孢子發芽有抑制力；在農業中，此代謝物是潛在的生物防治劑。有些做為化學治療劑的 PRN 衍生物表現出對結核分枝桿菌( M. tuberculosis )和鳥分枝桿菌( M. avium )的抗菌活性。目前，在法國和瑞士分別有兩種合成的 PRN 衍生物，為護替寧（fludioxonil）和 fenpiclonil ( CGA 142705），此兩個 PRN 衍生物被登記為農業殺菌劑 (圖 I-4)。7. 圖 I-4 : 具有吡咯結構的天然物 I-5 及其衍生物. -3-.

(16) 第二章. 金催化合成吡咯衍生物. 2.1 文獻回顧有許多含有吡咯結構的化合物有生物活性，且正在被化學家使用，比如藥品、抑制劑、農藥等。以較快速的方法合成出此結構，是許多化學家研究的方向。在合成上，盡量減低環境的汙染也是大家所關注的事情，綠色化學的十二條原則中，有一條是使用催化劑而非當量試劑，是想通過催化反應降低廢物量，因此催化反應是一項不錯的選擇。以下將介紹合成吡咯與催化反應的文獻回顧。. 2.1.1 吡咯合成方法 2015 年 Li 與 Liu 實驗室使用 α‒氨基酮（α-amino ketone）II-1 和炔基衍生物在金催化下進行氫胺化（hydroamination）、再經分子內環化反應形成具參取代的吡咯化合物 II-2（式 II-1）。8. 式 II-1 : Li 與 Liu 實驗室合成吡咯化合物 II-2 推測反應機制如下 : 金活化炔基，α‒氨基酮的氮提供電子至炔進行區域選擇性（regioselective）氫胺化反應得到烯胺中間體 II-1a，接著質子化去金得到 II-1b，脫去的金催化劑改與 II-1b 的氧作用形成 II-1c，氮上電子回推促使 π 電子攻打羰基行環化反應，接著脫水芳香化即可得產物 II-2（流程 II-1）。 -4-.

(17) 流程 II-1 : Li 與 Liu 實驗室合成吡咯化合物 II-2 的反應機制. 2007 年 Gagosz 實驗室將起始物烯‒炔醯胺化合物 II-3 在金(I)催化和室溫條件下，可得吡咯衍生物 II-4（式 II-2）。9. 式 II-2 : Gagosz 實驗室合成吡咯衍生物 II-4 推測反應機制如下 : 金(I)與起始物 II-3 的炔基配位，氮上之孤對電子加成至炔基進行 5-exo-dig 反應得到 vinylgold 中間體 II-3b，經克來森重排（aza-Claisen rearrangement）轉變成 II-3c 及其共振中間體 II-3c'，脫去氫離子進行芳香化（aromatization）形成吡咯中間體 II-3e，質子化去金後為最終產物 II-4（流程 II-2）。. -5-.

(18) 流程 II-2 : Gagosz 實驗室合成吡咯衍生物 II-4 的反應機制. 2009 年 Tu 實驗室使用含有炔基的吖環丙烷（aziridine）衍生物 II-5 作為起始物，溶劑為甲苯，回流環境下以金銀共催化方式行分子內環化反應，獲得吡咯結構之化合物 II-6（式 II-3）。10. 式 II-3 : Tu 實驗室合成吡咯化合物 II-6. -6-.

(19) 推測反應機制如下 : 吖環丙烷的氮上孤電子對攻擊被活化的炔基，形成銨陽離子（ammonium cation）中間體 II-5a，由於質子轉移，再行還原除去後，金(I)配位至 OTBS 得中間體 II-5b，II-5b 脫去 TBSOAuPPh3 得 II-5c，經由華格納−米文重排（Wagner-Meerwein rearrangement）擴環為稠環（fused bicycle）結構 II-5d，接著離去一質子可得吡咯衍生物 II-6（流程 II-3）。. 流程 II-3 : Tu 實驗室合成吡咯化合物 II-6 的反應機制. 2015 年 Huang 實驗室利用 2 氫-吖吮（2H-azirine）化合物 II-7 及炔醯胺衍生物 II-8 當起始物，在室溫下以一價金錯合物進行分子間環化反應，可得到多取代吡咯化合物 II-9（式 II-4）。11. 式 II-4 : Huang 實驗室合成吡咯化合物 II-9. -7-.

(20) 推測反應機制如下 : 炔醯胺起始物 II-8 中炔之 π 電子會與金離子配位，氮上電子共振形成 keteniminium 中間體 II-8a，二氫-吖吮化合物 II-7 氮上孤對電子攻打至 keteniminium 中間體中較缺電子的碳，形成 II-8b，此時有兩個反應途徑，路徑 a : 烯胺（enamine）部分行親核性加成至吖吮環，可得吡咯結構中間體 II-8d。路徑 b : 分子內電子轉移使三員環開環，形成 II-8c 與其共振中間體 II-8c’，經分子內環化，也可得吡咯結構中間體 II-8d。再質子化去金與芳香化，獲得吡咯化合物 II-9（流程 II-4）。. 流程 II-4 : Huang 實驗室合成吡咯化合物 II-9 的反應機制 -8-.

(21) 2.1.2 金催化環化反應 2010 年 Lee 實驗室以醇炔烴化合物 II-10 為起始物，使用金(I)催化劑，在三氟甲磺酸銀（silver trifluoromethanesulfonate, AgOTf）共催化下，經由分子內合環反應，可得到三取代呋喃化合物 II-11（式 II-5）。12. 式 II-5 : Lee 實驗室合成之呋喃化合物 II-11 推測反應機制如下 : 首先，AuPPh3Cl 與 AgOTf 反應得到金陽離子 Au(I)，金一價與起始物 II-10 上的炔基配位，形成中間體 II-10a，羥基的氧原子選擇性地進行親核性加成至被活化的炔基，環化得到 vinylgold 中間體 II-10b，質子轉移後再得到中間體 II-10c，II-10c 行還原除去得到中間體 II-10d，之後 II-10d 芳香化形成呋喃化合物 II-11（流程 II-5）。. 流程 II-5 : Lee 實驗室合成呋喃化合物 II-11 的反應機制 -9-.

(22) 2006 年 Adrio 與 Carretero 實驗室使用 Boc 保護的炔丙胺 II-12 作為起始物，在金銀共催化的條件下進行反應可以得到惡唑烷酮（oxazolidone）結構的產物 II-13（式 II-6）。13. 式 II-6 : Adrio 與 Carretero 實驗室合成之惡唑烷酮化合物 II-13. 推測反應機制如下 : 首先，金與炔丙胺 II-12 的炔基配位，由於立體選擇性氧提供孤對電子進行 5-exo-dig 環化反應，可得到陽離子 vinylgold 中間體 II-12b，經由脫去質子和叔丁烯斷裂，質子轉移後形成中間體 II-12c，最後還原除去金形成惡唑烷酮化合物 II-13（流程 II-6）。. 流程 II-6 : Adrio 與 Carretero 實驗室合成惡唑烷酮化合物 II-13 的反應機制 - 10 -.

(23) 2007 年 Nakamura 實驗室用炔基矽烷化合物 II-14 當作起始物，以金(I) 作為催化劑，在甲苯、45 ℃條件下行分子內環化反應，得到苯并噻吩（benzothiophene）化合物 II-15（式 II-7）。14. 式 II-7 : Nakamura 實驗室合成苯并噻吩化合物 II-15. 推測反應機制如下 : 氯化金先配位在炔基上形成中間體 II-14a，硫上孤對電子行親核性加成至缺電子的炔基，形成五員環 silylsulfonium 中間體 II-14b，再進行矽基遷移，接著脫去金催化劑可得到產物 II-15（流程 II-7）。. 流程 II-7 : Nakamura 實驗室合成苯并噻吩化合物 II-15 的反應機制. - 11 -.

(24) 2013 年 Liu 實驗室用苯乙二醛（phenylglyoxal）衍生物 II-16、二級胺 II-17 和末端炔衍生物 II-18 在三溴化金催化下，以甲醇為溶劑，溫度 60 ℃ 下先進行耦合反應得到炔丙基胺中間體 II-16a，接著進行合環反應得到呋喃衍生物 II-19 （式 II-8）。15. 式 II-8 : Liu 實驗室合成呋喃衍生物 II-19. 推測反應機制如下 : 經由金的催化進行曼尼希‒格任亞（MannichGrignard）反應使苯乙二醛、二級胺和炔進行耦合得到炔丙胺中間體 II-16a，隨後金催化劑配位在炔烴上，提高炔烴的親電性，氧上電子行 5-endo-dig 環化反應得到中間體 II-16b，質子轉移後形成 II-16c，最後還原除去金形成呋喃衍生物 II-19（流程 II-8）。. 流程 II-8 : Liu 實驗室合成呋喃衍生物 II-19 的反應機制. - 12 -.

(25) 2017 年 Wang 實驗室以雙炔化合物 II-20 做為起始物，使用三氯化金當作催化劑，在金銀共催化條件下，以甲苯為溶劑，室溫、大氣下進行反應得到呋喃二酮化合物 II-21（式 II-9）。16. 式 II-9 : Wang 實驗室合成呋喃二酮化合物 II-21. 推測反應機制如下 : 金先活化起始物 II-20 的炔基，促使氧提供電子行 5-endo-dig 反應，得到 vinylgold 中間體 II-20a，此時水行親核性加成反應形成 II-20b，經質子轉移和脫金得到 II-20c，在酸催化下五員環開環，經酮–烯醇互變異構化（keto-enol tautomerization）形成雙酮結構 II-20e，在酸性下脫水得到中間體 II-20f，再進行第二次 5-endo-dig 反應形成呋喃中間體 II-20g，水行親核性加成在碳陽離子形成 II-20h，接著質子轉移和脫去金催化劑，最後 II-20i 在空氣中氧化獲得呋喃二酮產物 II-21（流程 II-9）。. - 13 -.

(26) 流程 II-9 : Wang 實驗室合成呋喃二酮化合物 II-21 的反應機制. 2016 年 Hashmi 實驗室利用炔醯胺（ynamide）化合物 II-22 與苯甲醯亞胺酸（anthranil）II-23 當起始物，溶劑為三氟甲苯，溫度-20 ℃下以金銀共催化行分子間合環反應即得 7-醯基吲哚 II-24（式 II-10）。17. 式 II-10 : Hashmi 實驗室合成 7-醯基吲哚化合物 II-24. - 14 -.

(27) 推測反應機制如下 : 金與炔醯胺 II-22 的炔基配位，苯甲醯亞胺酸當親核性試劑加成至炔基形成 II-23a，金上電子回推，使氮‒氧鍵斷裂得到 gold carbene 中間體 II-23b，苯環上 π 電子攻打至 gold carbene 的碳與質子轉移形成 II-23c，還原除去金形成中間體 II-23d，接著進行 1, 3 – 氫遷移（1, 3 - H shift）獲得 7-醯基吲哚 II-24（流程 II-10）。. 流程 II-10 : Hashmi 實驗室合成 7-醯基吲哚化合物 II-24 的反應機制. 2014 年 Li、Shen 與 He 團隊利用吲哚衍生物 II-29 作為起始物，在三氯化金催化下，行分子內合環反應得到咔唑（carbazole）產物 II-30（式 II-11）。18. 式 II-11 : Li、Shen 與 He 團隊合成咔唑 II-30 - 15 -.

(28) 推測反應機制如下 : 三氯化金與起始物的炔基配位形成 II-29a，吲哚上之五員環提供 π 電子攻打到炔基，形成一個新六員環，接著脫去一分子的水與質子轉移得到中間體 II-29c，最後還原除去得到咔唑產物 II-30（流程 II-11）。. 流程 II-11 : Li、Shen 與 He 團隊合成咔唑 II-30 的反應機制. 金催化劑較不易與炔醯胺官能基形成 keteniminium 中間體。由於金原子有鑭系收縮，原子半徑和離子半徑在總體上比預期值小，金較不能以σ鍵的形式與炔醯胺形成 keteniminium 中間體，因此與 π 鍵是以配位的方式活化炔醯胺官能基。. - 16 -.

(29) 2.2 實驗設計 2018 與 2019 年實驗室陳筱鳳學姐、林冠碩學長、簡子強學長、吳榮軒學長分別使用呋喃炔醯胺衍生物 II-31 及 II-33，以甲苯為溶劑，在室溫及氮氣條件下，以金(III)作為催化劑，進行分子內合環反應可得到吡咯衍生物 II-32 及 II-34（式 II-12）。19-22. 式 II-12 : 本實驗室合成吡咯衍生物 II-32 及 II-34 參考實驗室學長姐成功合環的例子，為了擴展其官能基容忍度，我們嘗試將呋喃五號位置以芳香環或芳香乙炔基進行取代。對五號位置取代基為芳香環之炔醯胺呋喃起始物 II-35 進行逆合成分析。合環前起使物 II-35 是由 5-芳香基呋喃二級胺化合物 II-36 以銅金屬催化進行碳－氮耦合反應得到，23 化合物 II-36 是由 5-溴呋喃二級胺化合物 II-37 以鈀金屬催化進行鈴木耦合反應（Suzuki coupling）獲得，24-26 化合物 II-37 是 5-溴呋喃上帶有第三丁氧羰基保護基團的醯胺化合物 II-38 去除保護基而得到，接著化合物 II-38 是由 5-溴呋喃-2-甲醇 II-39 進行光延反應（Mitsunobu reaction）而獲得，27-295-溴呋喃-2-甲醇 II-39 可經由 5-溴呋喃-2-甲醛 II-40 進行還原反應後得到（流程 II-12）。 - 17 -.

(30) 流程 II-12 : 5-芳香基炔醯胺呋喃起始物 II-35 之逆合成分析對五號位置取代基為芳香乙炔基之炔醯胺呋喃起始物 II-41 進行逆合成分析。合環前起使物 II-41 是由 5-芳香乙炔呋喃二級胺化合物 II-42 以銅金屬催化進行碳－氮耦合反應得到，化合物 II-42 是由 5-芳香乙炔呋喃上帶有第三丁氧羰基保護基團的醯胺化合物 II-43 去除保護基而得到，化合物 II-43 以 5-溴呋喃上帶有第三丁氧羰基保護基團的醯胺化合物 II-38 進行薗頭耦合反應（Sonogashira coupling）獲得，30 化合物 II-38 是由 5-溴呋喃 -2-甲醇 II-39 進行光延反應而得到， 5-溴呋喃-2-甲醇 II-39 可經由 5-溴呋喃-2-甲醛 II-40 進行還原反應後得到（流程 II-13）。. 流程 II-13 : 5-芳香乙炔基炔醯胺呋喃起始物 II-41 之逆合成分析. - 18 -.

(31) 2.3 實驗結果與討論 2.3.1 合環前起始物製備以 5-溴呋喃-2-甲醛 II-40 作為起始物，利用硼氫化鈉進行還原反應，得到 5-溴呋喃-2-甲醇 II-39。步驟如下 : 將 5-溴呋喃-2-甲醛 II-40 （1.750 g，10.00 mmol）加入圓底瓶內，加入甲醇（50.0 mL）使起始物完全溶解，在冰浴下分次添加硼氫化鈉（0.126 g，3.33 mmol），大氣下避光攪拌約一小時，以 TLC 確認起始物消耗完畢，迴旋濃縮除去甲醇，加入水終止反應，以二氯甲烷、氯化鈉水溶液萃取，有機層使用無水硫酸鎂除水，過濾濃縮後可得到透明液體 5-溴呋喃-2-甲醇 II-39 （1.765 g，10.00 mmol），產率 99%（式 II-13）。. 式 II-13 : 合成 5-溴呋喃-2-甲醇 II-39. 以 5-溴呋喃-2-甲醇 II-39 行光延反應（Mitsunobu reaction），得到醯胺化合物 II-38。將一雙頸瓶放入磁石、裝上血清塞，在真空系統下烤乾後通入氮氣，先加三苯基膦（3.148 g，12.00 mmol）、無水四氫呋喃（40.0 mL），在冰浴下待溫度平衡後逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯（2.4 mL，12.00 mmol），並加入化合物 NHTsBoc（2.713 g，10.00 mmol），待反應穩定後移除冰浴，使反應瓶在室溫下攪拌 30 分鐘，再將 5-溴呋喃-2-甲醇 II-39（1.765 g，10.00 mmol）以無水四氫呋喃（10.0 mL）稀釋後使用針筒緩慢注入反應瓶中，避光下反應一小時，以 TLC 確認反應結束，迴旋濃縮除去四氫呋喃後得到粗產物，經由管柱層析純化可得到黃色膠體，帶有第三丁氧羰基 - 19 -.

(32) 保護基團的醯胺化合物 II-38（3.662 g，8.51 mmol），產率 86%（式 II-14）。. 式 II-14 : 合成醯胺化合物 II-38. 以接有第三丁氧羰基保護基團的醯胺化合物 II-38 為起始物，在鹼性與加熱的條件下，除去保護基團。取一單頸圓底瓶，加入醯胺化合物 II-38 （3.442 g，8.00 mmol）以甲醇（80.0 mL）溶解，加入碳酸鉀（7.739 g， 56.00 mmol），將反應瓶加熱至 50 ℃，避光反應八小時，以 TLC 確認反應結束，加入少量鹽酸與水終止反應，使用二氯甲烷萃取，有機層以無水硫酸鎂除水，過濾濃縮可得到粗產物，經由管柱層析純化後可獲得白色固體 5-溴呋喃二級胺化合物 II-37（1.479 g，4.48 mmol），31 產率 56%（式 II-15）。. 式 II-15 : 合成 5-溴呋喃二級胺化合物 II-37. 利用 5-溴呋喃二級胺化合物 II-37 為起始物，與具不同取代之苯硼酸化合物 II-44 進行鈴木偶聯（Suzuki coupling）反應，獲得不同取代之呋喃二級胺化合物 II-36。32-34 將一雙頸瓶接上側管與回流管，在真空系統下烤乾後通入氮氣，在避光下加入起始物 5-溴呋喃二級胺化合物 II-37 （0.660 g， 2.00 mmol）、1 M 氫氧化鉀水溶液（6.0 mL）與四氫呋喃（6.0 mL），再加 - 20 -.

(33) 入芳香基硼酸 II-44（4.00 mmol）和四(三苯基膦)鈀（0.116 g，0.10 mmol），將反應瓶加熱至 65 ℃，以 TLC 或氫核磁共振光譜確認反應結束，關閉熱源使反應瓶回至室溫，倒入適量的水，使用乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鎂除水後，過濾濃縮可得到粗產物，經由管柱層析純化獲得產物為白色固體芳香基取代之呋喃二級胺化合物 II-36（表 II-1）。從取代基效應來看，在苯環上接推電子基取代，比如甲氧基，有較高的產率。推測是接著推電子基，使得苯環的電子密度變大，硼酸與鹼反應生成硼酸鹽錯合物時，硼帶負電性質更強，更易於進行轉移金屬化 (transmetalation)，因此產率較高。表 II-1 : 合成不同芳香基取代之呋喃二級胺化合物 II-36. 利用 5-溴呋喃上接有第三丁氧羰基保護基團的醯胺化合物 II-38 為起始物，與具不同取代之芳香乙炔化合物 II-45 進行薗頭耦合反應可得到芳基乙炔取代之呋喃二級胺化合物 II-43。將一雙頸瓶接上側管，在真空系統下烤乾後通入氮氣，避光下加入四(三苯基膦)鈀（0.116 g，0.10 mmol）、碘化亞銅（0.25 mmol）、碳酸銫（6.00 mmol）、醯胺化合物 II-38（2.152 g， - 21 -.

(34) 5.00 mmol）及無水乙腈（25.0 mL），反應三十分鐘後，加入芳香乙炔衍生物 II-45（6.50 mmol）後將反應瓶加熱至 60 ℃，以 TLC 確認反應結束，關閉熱源使反應瓶回至室溫，加入適量氯化銨水溶液終止反應，使用二氯甲烷萃取，有機層以無水硫酸鎂除水，過濾濃縮後可得到粗產物，經由管柱層析純化獲得產物為黃色膠體 II-43（表 II-2）。表 II-2 : 合成不同取代之 5-芳香乙炔呋喃上接有第三丁氧羰基保護基團的醯胺化合物 II-43. 將產物 II-43 在鹼性與加熱的條件下去除第三丁氧羰基保護得到 II-42。取一單頸圓底瓶，加入醯胺化合物 II-43（2.00 mmol）以甲醇溶解，加入碳酸鉀（1.935 g，14.00 mmol），將反應瓶加熱至 50 ℃，避光反應約八小時，以 TLC 確認反應結束，加入少量鹽酸與水終止反應，使用二氯甲烷萃取濃縮後可得到粗產物，經由管柱層析純化後可獲得化合物 II-42（式 II-16）。. - 22 -.

(35) 式 II-16 : 合成 5-芳香乙炔呋喃二級胺化合物 II-42. 當呋喃五號位置接著酯基的苯乙炔化合物 II-43i 需以三氟乙酸去除保護基，得到 II-42i。準備一單頸瓶，加入醯胺化合物 II-43i（1.019 g，2.00 mmol），以二氯甲烷（20.0 mL）溶解，在冰浴下待溫度平衡後逐滴加入三氟乙酸（2.93 mL，40.00 mmol），將反應瓶緩慢回至室溫攪拌二小時，TLC 確認反應結束後，在冰浴下以適量碳酸氫鈉水溶液終止反應，使用二氯甲烷萃取濃縮後得到粗產物，經管柱層析純化獲得橘色固體 5-(3-酯基)苯乙炔呋喃二級胺化合物 II-42i（式 II-17）。35. 式 II-17 : 合成 5-(3-酯基)苯乙炔呋喃二級胺化合物 II-42i. 在鹼性條件下，使用銅催化行氮－炔耦合反應，以呋喃二級胺化合物 II-36 或 II-42 為起始物，接上苯乙炔獲得呋喃炔醯胺化合物 II-35 或 II-41。將一雙頸瓶接上側管，在真空系統下烤乾後通入氮氣，依序加入苯基溴乙炔 II-46a（1.50 mmol）、無水甲苯（6.0 mL）、呋喃二級胺化合物 II-36 或 II-42（1.00 mmol）、碳酸銫（2.00 mmol）、碘化銅（0.21 mmol）以及 N,N′二甲基乙二胺（0.95 mmol），將反應瓶加熱至 50 ℃，以 TLC 確認反應結束後關閉熱源，使反應瓶回至室溫，用濾紙過濾、濃縮得到粗產物，經管柱層析純化獲得炔醯胺呋喃化合物 II-35 或 II-41（表 II-3）。以下將 II-36 與 II-42 以 II-47 表示。 - 23 -.

(36) Entry 4 為 3 號位接氯的起始物 II-47d，由於無法與先前的起始物分離，故沒嘗試進行合環反應。由於 3 號位接硝基苯乙炔之合環 II-48m 有不錯的產率，因此嘗試使用 4 號位接硝基或氰基的芳香基硼酸，但進行氮－炔耦合反應時反應性差產率低（entries 5、6），推測這類強拉電子基團，使氮電子密度降低，因此對銅進行加成時反應性不好，造成產率低。而在呋喃與苯環之間多了炔基，則不受此影響（entries 5、13）。表 II-3 : 合成不同取代之 C-2 炔醯胺呋喃化合物 II-47. - 24 -.

(37) 2.3.2 呋喃炔醯胺化合物環化反應及結構證明實驗室林冠碩學長合成出炔醯胺呋喃化合物後，嘗試篩選多種路易斯酸的條件，發現在三氯化金的催化下可得到吡咯衍生物，也試著使用其他配位基的金(III)與金銀共催化，及改變當量數、溶劑、濃度與溫度。最後決定以三氯化金作為催化劑，在室溫、氮氣的條件下，以甲苯作為溶劑為最佳的合環反應條件（式 II-18）。. 式 II-18 : 林冠碩學長最佳化的合環條件實驗方式如下 : 將一雙頸瓶接上側管，在真空系統下烤乾後通入氮氣，先加入三氯化金（0.0038 g，0.0125 mmol）再使用真空系統抽乾氣體後通入氮氣，用玻璃針筒打入無水甲苯（1.0 mL），將起始物 II-47（0.25 mmol）溶於無水甲苯（1.5 mL），再用玻璃針打入反應瓶，以 TLC 確認反應結束，使用濾板過濾，濾板由下至上鋪上約一公分矽藻土、二公分矽膠和一公分矽藻土，使用乙酸乙酯當作過濾用溶劑，濃縮抽乾後可得到粗產物，經管柱層析純化獲得亮黃色膠體吡咯化合物 II-48。參考林冠碩學長最佳化的合環條件，在合環前起始物 II-47 炔醯胺上R2 的位置接芳香環取代基，並在呋喃五號位置R1 接芳香環或芳香乙炔取代基，以擴展其官能基容忍度。首先，固定R2 為苯環取代，改變呋喃五號位置R1 的取代（II-48a－ II-48o），當R1 為苯環上接中性基團，如甲基時產率適中，更換成推電子基團，產率提升至 70-82%（II-48b－II-48c）。（II-48g－II-48j、II-48l）是接 - 25 -.

(38) 有中性電子基團的苯乙炔化合物，產率在 57-80%之間，更換成推電子基團， 4 號位甲氧基苯乙炔（II-48k），產率為 70%，接拉電子基（II-48m、II-48o），產率皆有提升，換成雜環取代（II-48n），產率降低至 58%。II-48p 為R1 接著甲氧基的苯環，改變R2 炔醯胺取代為 2 號位甲基，反應時間稍微拉長，獲得中等的產率。接推或拉電子基產率皆有提升，對於取代基效應未能有明確的規劃。表 II-4 : C-2 炔醯胺呋喃化合物 II-48 官能基容忍度測試. - 26 -.

(39) 此方法成功的製備 C-3,4 雙取代的吡咯衍生物，這些衍生物架構與天然抗生素 Pyrrolnitrin（I-5）與農業殺菌劑 fludioxonil（I-6）、fenpiclonil ( CGA 142705）（I-7）接近，是具有合成藥物活性化合物的潛力。藉由核磁共振光譜、質譜及紅外線光譜分析及證明產物結構。首先將合環前起始物 II-47d 與合環產物 II-48d 的核磁共振光譜進行比對分析。在比較 1H NMR 光譜時（圖 II-1），發現 H-3 和 H-4 的氫往低場區（downfield）位移，推測與形成 α、β 不飽和共軛酮有關聯，原本在 4.7 ppm 的 H-6 氫核訊號消失，合環後明顯在 8.7 ppm 的位置多了一個積分為 1 的氫核訊號，推測為 H-6，推想是受到羰基去遮蔽（deshielding）作用，使化學位移（δ）較大。計算合環產物 II-48d 的 H-3、H-4 的氫核訊號，其耦合常數為 12.4 Hz，與陳筱鳳學姊（順式耦合常數 11.1 Hz，反式 16.1 Hz）、林冠碩學長（順式耦合常數 11.4 Hz，反式 16.0 Hz）及簡子強學長（順式耦合常數 12.5 Hz）的合環光譜比對，推測合環產物為順式吡咯化合物。. 圖 II-1 : 起始物 II-47d 與合環產物 II-48d 的 1H NMR 光譜比較 - 27 -.

(40) 比較 13C NMR 光譜（圖 II-2），起始物 II-47d 在 77 ppm 附近有兩組炔基的訊號，共四根 peak，合環後在 85-95 ppm 的位置只剩一組炔基訊號，推測其中一組炔基有參與合環反應。在化學位移約 175 ppm 多出一個訊號，推測為羰基訊號（C-5）。接著以紅外線光譜觀察到在 1640 cm-1（C=O）有共軛羰基吸收。最後利用質譜儀測定起始物 II-47d 與合環產物 II-48d 的分子量相同。（HRMS (ESI) m/e calcd for C28H22NO3S [M+H]+ 452.1320，found. 86. 87. 88. 89. 90. 90.36. 89.94. 452.1362）. 91. 92. 93. 94. ppm. 圖 II-2 : 起使物 II-47d 與合環產物 II-48d 的 13C NMR 光譜比較. - 28 -.

(41) DEPT-135 光譜則可看出合環後已沒有 II-47d 二級碳（48 ppm）的訊號（圖 II-3）。. 圖 II-3 : 起始物 II-47d 與合環產物 II-48d 的 DEPT-135 光譜比較. 利用二維核磁共振光譜對吡咯結構作進一步分析，2-D NMR 可顯示出氫核與碳核彼此相對的關係與位置。首先利用吡咯 II-48l 的 1H‒1H COSY NMR 圖譜判斷氫核位置，其中 H-3 與 H-4 耦合，H-6 與 H-8 耦合，表示 H-3 與 H-4 位置相近，H-6 與 H-8 位置相近（圖 II-4）。在氫譜中，可看到 H-3 分裂為雙重峰的雙重峰，除了與 H-4 耦合，還有與 H-6 有耦合，此為 4J 的耦合。COSY 圖譜中通常只能看到 2J 或 3J 的耦合，故沒顯示出 H-3 與 H-6 的耦合訊號。H-6 與 H-8 同樣為 4J 耦合，卻在 COSY 圖譜中有耦合訊號，因為 H-6 與 H-8 為 w type，訊號偵測較為強烈。 - 29 -.

(42) 圖 II-4 :合環產物 II-48l 的 1H‒1H COSY NMR 光譜. - 30 -.

(43) 接下來看 1H‒13C HSQC NMR 圖譜，有一碳核訊號在化學位移 135.0 ppm 的位置只有對應到一氫核訊號，化學位移為 6.75 ppm 的位置，推測該氫核為 H-3；化學位移 125.9 ppm 碳核訊號與化學位移 6.40 ppm 氫核有耦合，推測為 H-4；化學位移 126.0 ppm 碳核訊號與化學位移 8.70 ppm 氫核有耦合，推測為 H-6，化學位移 118.0 ppm 碳核訊號與化學位移 7.25 ppm 氫核有耦合，推測為 H-8（圖 II-5）。. 圖 II-5 : 合環產物 II-48l 的 1H‒13C HSQC NMR 光譜. - 31 -.

(44) 由 1H‒13C HMBC NMR 圖譜分析化學位移 175.0 ppm 左右的 C-5 碳核訊號為羰基的碳核訊號，且與 H-3 及 H-4 的氫核訊號有耦合，分別為 3. J 與 2J，H-3 氫核訊號與 126.1 ppm 碳核訊號有耦合，此為三級碳 C-6 與. H-3 的 3J 耦合。（圖 II-6）。. 圖 II-6 :合環產物 II-48l 的 1H‒13C HMBC NMR 光譜. - 32 -.

(45) 2.3.3 探討反應機構 2013 年 Hashmi 實驗室使用呋喃‒炔化合物 II-49 作為起始物，加入金 (III)催化劑，溶劑為二氯甲烷、室溫條件下，可得到茀（fluorene）衍生物 II-50，而加入金(I)錯合物為催化劑，則得到呋喃‒茚（indene）衍生物 II-51 （式 II-19）。36. 式 II-19 : Hashmi 實驗室合成茀衍生物 II-50 與茚衍生物 II-51. 推測反應機制如下 : 呋喃提供 π 電子加成至被金活化的炔基，形成 vinylgold 中間體 II-49a，此時有兩種反應途徑，使用三價金會遵循路徑一：金上電子回推後開環，得到 gold carbene 中間體 II-49b，羰基的氧提供電子加成至 gold carbene 的碳，形成㗁呯（oxepine）化合物 II-49c，其與芳烴氧化物（arene oxides）II-49d 相互平衡，接著環氧基開環，經質子轉移後得到茀衍生物 II-50。而使用一價金錯合物會遵循路徑二：vinylgold 中間體 II-49a 之碳‒碳鍵斷裂，形成 II-49f，單鍵旋轉後 π 電子加成至碳陽離子，形成中間體 II-49g，經由脫去金與電子轉移，可得到茚衍生物 II-51。37 會有兩種反應途徑，作者推測是形成中間體 II-49a 時金電子回推的能力，中性三氯化金在中間體 II-49a 時為負一價，較形成零價的金錯合物有更高的電子回推能力，因此得到 gold carbene 中間體（流程 II-14）。. - 33 -.

(46) 流程 II-14 : Hashmi 實驗室合成茀衍生物 II-50 與茚衍生物 II-51 反應機構呋喃是弱的親核劑（nucleophile），金催化劑與炔基配位會降低炔基的電子密度，使用金(III)相較於金(I)會使炔基更缺電子，此缺電子的程度足夠讓呋喃進行親核性加成反應，若使用金(I)，依舊會回復呋喃的結構，即中間體 II-49f。本篇論文同樣使用三氯化金做為催化劑，因此呋喃會對炔基進行親核性加成反應。. - 34 -.

(47) 2011 年 Liu 實驗室用呋喃‒炔烴化合物 II-52 作為起始物，以金(I)做為催化劑，通過在不同溶劑與溫度下可以有效控制交叉共軛烯基產物為順式或反式 : 在溶劑為四氫呋喃、常溫下可得順式產物 II-53，而溶劑為二氯甲烷、50 ℃下則得到反式產物 II-54（式 II-20）。38, 39. 式 II-20 : Liu 實驗室合成順式 II-53 與茚衍生物 II-54 推測反應機制如下 : 金(I)與炔基配位得到中間體 II-52a，呋喃上氧之孤對電子轉移使 π 電子加成至炔基，形成一個六員環，金上的電子回推，使呋喃環成電中性得到 II-52c，由於環張力過大使呋喃開環形成 II-52d，質子轉移形成多烯共軛中間體 II-52e，最後還原除去金可得五員環旁帶順式烯酮化合物 II-53，如果溶劑為二氯甲烷、50 ℃，會異構化為反式烯酮產物 II-54（流程 II-15）。. 流程 II-15 : Liu 實驗室合成共軛多烯化合物 II-53 與 II-54 反應機構 - 35 -.

(48) 參考上述兩篇文獻推測此合環反應機制有兩種，可能進行 5-endo-dig 或 6-endo-dig。推測反應機制如下 : 金(III)活化起始物 II-47 的炔基得到中間體 II-47a ，呋喃提供 π 電子行 5-endo-dig 環化反應形成螺旋中間體 II-47b，金上電子回推，電子轉移後，斷碳－氧鍵使氧回復電中性，形成二氫吡咯中間體 II-47c，質子轉移到金上，經芳香化得到 II-47d，最後還原除去金得到吡咯化合物 II-48（流程 II-16）。. 流程 II-16 : 合成吡咯化合物 II-48 的反應機構. - 36 -.

(49) 推測反應機制如下 : 金(III)活化起始物 II-47 的炔基得到中間體 II-47a ，呋喃上氧之孤對電子轉移，使 π 電子加成至炔基行 6-endo-dig 環化反應，形成稠環（fused ring）中間體 II-47e ，金上的電子回推，使氧成電中性得到 II-47f，由於環張力過大，開環形成中間體 II-47g，質子轉移、還原除去金可得吡咯化合物 II-48（流程 II-17）。. 流程 II-17 : 合成吡咯化合物 II-48 的反應機構. - 37 -.

(50) 2.4 結論本論文利用鈴木耦合反應與薗頭耦合反應成功合成出具芳香環或芳香乙炔基團之合環前起始物，並使用三氯化金催化劑進行分子內合環反應，反應時間由數分鐘至一個小時內，即可生成吡咯化合物。為實驗室成功合成吡咯骨架化合物之官能基容忍度測試，提供更完整的官能基多樣性，其為合成吡咯架構化合物一項有效的方法，並且此吡咯衍生物帶有順式共軛烯酮取代，具有進行衍生反應的潛在能力。. - 38 -.

(51) 第三章實驗部分 3.1 分析儀器及基本實驗操作 1. 核磁共振光譜儀（Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy，簡稱 NMR）：使用 BRUKER AVANCE 500 NMR（500 MHz）、BRUKER AVANCE 400 NMR（400 MHz）和 BRUKER AVANCE III HD 400 NMR（400 MHz）三台核磁共振儀進行測定。樣品以氘化氯仿（chloroform-d，CDCl3）作為溶劑，化學位移（chemical shift）單位為 ppm；1H NMR 光譜以四甲基矽烷（tetramethylsilane，簡稱為 TMS）作為內標準品，定義其化學位移為 0.00 ppm。分裂形式（splitting pattern）定義如下： s，單峰（singlet）；d，雙重峰（doublet）；t，三重峰（triplet）；q，四重峰（quartet）；quin，五重峰（quintet）；m，多重峰（multiplet）。偶合常數（coupling constant）以 J 表示，單位為 Hz。光譜數據的記錄順序是：化學位移（分裂形式，偶合常數，氫核數）。13C NMR 光譜也以上述三台儀器進行操作，化學位移是以氘化氯仿（CDCl3）中間線作為內標準，定義其化學位移為 77.0 ppm。 2. 紅外線光譜儀（Infrared Spectroscopy，簡稱 IR）：使用 JASCOF/IR-5300 型光譜儀作為測定儀器。內標準品是以聚乙烯（polystyrene，PS）之 1601 cm-1 吸收峰進行校正，紅外線光譜單位為波數（cm-1）。 3. 質譜儀（Mass Spectrometry，簡稱 MS）：使用 ThermoFinnigan LCQ Advantage 型質譜儀作為測定儀器。係委託黃岫妮老師於國立臺灣師範大學貴重儀器使用中心代測；高解析質譜（High Resolution Mass Spectroscopy，簡稱 HRMS）則是使用 Waters XeV HMS G2-S TOF 型質譜儀作為測定儀器。委託黃岫妮老師於國立臺灣師範大學貴重儀器使用中心代測。 - 39 -.

(52) 4. 薄層色層分析（ Thin Layer Chromatography，簡稱為 TLC）：使用 MACHEREY-NAGEL Pre-coated TLC sheets ALUGRAM Xtra SIL G/UV254 0.2 mm silica gel 60 的鋁箔薄片展開後，再以紫外燈來檢視薄層色層分析片。 5. 管柱色層分析（Column Chromatography）：使用友和 Silicycle Silica gel 60， 230-240 mesh ATSM 作為填充物，用加壓快速層析（ flash column chromatography）依 Still 的操作方式來分離。沖提液（eluent）若是兩種溶劑系統，是依體積比值而配製，記錄的方法為兩種溶劑之體積比值。 6. 熔點（metling point，簡稱 mp）：係由 Mel-Temp 熔點測定儀所測定。此儀器並未校正。 7. 所有反應物試劑和溶劑皆為試藥級或分析級，若藥品需進一步純化或乾燥，則依標準處理手續。乙醚（ether）、四氫呋喃（THF）、二氯甲烷（CH2Cl2）、乙腈（CAN）及甲苯（toluene）皆經過溶劑純化系統乾燥（active alumina column）。 8. 除水反應皆在氮氣下進行，並以磁石攪拌，在反應進行前須經過真空加熱並填充氮氣（至少重複三次）。低溫反應（如：0 oC）主要以冰水與氯化鈉控制冷卻溫度，如需更低溫（如：‒78 oC）則以乾冰加工業級丙酮控制冷卻溫度。另外，反應時間的控制是以薄層色層分析（TLC）或核磁共振光譜儀（NMR）來測定。. - 40 -.

(53) 3.2 Gold(III) Chloride-Catalyzed Synthesis of Pyrrole Derivatives. 3.2.1 Experiments. Synthesis of N-((5-Bromofuran-2-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide (II-37 ). Scheme S8. To an ice cooled solution of 5-bromofuran-2-carbaldehyde (II-40) (3.500 g, 20.00 mmol) in MeOH (100.0 mL) was added NaBH4 (0.756 g, 20.00 mmol) in small portions. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 h. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in DCM (100 mL) and washed subsequently with water (50 mL), brine (50 mL), and dried over MgSO4, and concentrated under reduced pressure to give (5-bromofuran-2-yl)methanol (II-39) (3.522 g, 19.9 mmol, 99%) as a colorless oil. To a flame-dried two-neck-flask were added triphenylphosphine (PPh3, 6.295 g, 24.00 mmol), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD, 4.8 mL, 24.00 mmol), NHTs(Boc) (5.426 g, 20.00 mmol), and anhydrous THF (60 mL). The mixture was warmed to room temperature and stirred for 0.5 h. The solution of - 41 -.

(54) (5-bromofuran-2-yl)methanol (II-39) (3.522 g, 19.9 mmol) in 40 mL THF was added to the flask. The reaction was stirred for an additional 1 h. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified via flash column chromatography (silica gel, EtOAc/hexanes 1:15) to afford tert-butyl ((5-bromofuran-2-yl)methyl)(tosyl)carbamate (II-38) as a brown oil ( 7.573 g, 17.60 mmol, 88%). The tert-butyl ((5-bromofuran-2-yl)methyl)(tosyl)carbamate (II-38) (7.573 g, 17.60 mmol) was dissolved in MeOH (176.0 mL). The solution was added K2CO3 (17.026 g, 123.2 mmol). The reaction mixture was stirred at 50 oC for 8 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the reaction was quenched with HCl(aq) and diluted with CH2Cl2. The residue was extracted with CH2Cl2 (3 × 60 mL), dried over MgSO4, and concentrated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified via flash column chromatography. over. silica. gel. (EtOAc/hexanes. N-((5-bromofuran-2-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide. 1:2). to. (II-37). give as. a. white solid (3.169 g, 9.60 mmol, 55%) (Scheme S1).. GP 2-1: Synthesis of 4-Methyl-N-((5-arylfuran-2-yl)methyl)benzene sulfonamide II-36 . Scheme S2. Example for the Synthesis of II-36 . The appropriate arylboronic acid (0.6078 g, 4.00 mmol) and Pd(PPh3)4 (0.116 g, 0.10 mmol) were added to a - 42 -.

(55) solution. of. N-((5-Bromofuran-2-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide. (II-37) (0.660 g, 2.00 mmol) in a 1:1 mixture of THF (6.0 mL) and 1 M KOH(aq) (6.0 mL). The reaction mixture was stirred under nitrogen atmosphere for 20 h at 65 oC, poured into water (40.0 mL), extracted with EtOAc (3 × 60 mL). The combined organic layer was washed with brine and dried over MgSO4, and concentrated to give the residue. The residue was purified via flash column chromatography over silica gel (EtOAc/hexanes 1:2) to give N-((5-(3-methoxyphenyl)furan-2-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide (II-36) as a white solid (0.686 g, 1.92 mmol, 96%) (Scheme S2).. GP 2-2: Synthesis of tert-Butyl ((5-(arylethynyl)furan-2-yl)methyl)(tosyl) carbamate II-43 . Scheme S3. Example for the Synthesis of II-43. To a dry and nitrogen-flushed two-neck-flask, equipped with a magnetic stirring bar and a septum, were charged with Pd(PPh3)4 (0.116 g, 0.1 mmol), CuI (0.048 g, 0.25 mmol), Cs2CO3 (1.157 g, 6 mmol), tert-butyl ((5-bromofuran-2-yl)methyl)(tosyl) carbamate (II-38) (2.152 g, 5.00 mmol), acetonitrile (25.0 mL). The reaction mixture was kept in dark, stirred at room temperature for 30 min and then were added ethynylbenzene (II-45) (0.664 g, 6.50 mmol). The reaction stirred at 60 o. C until starting material was used up which can be detected on TLC. Upon - 43 -.

(56) back to room temperature, the reaction mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (silica gel, EtOAc/hexanes 1:30) yielding II-43 (0.902 g, 2.00 mmol, 40%) (Scheme S3).. GP 2-3: Synthesis of N-((5-(Arylethynyl)furan-2-yl)methyl)-4-methyl benzenesulfonamide II-42. Scheme S4. tert-Butyl ((5-(phenylethynyl)furan-2-yl)methyl)(tosyl)carbamate (II-43) (0.902 g, 2.00 mmol) was dissolved in MeOH (20.0 mL). The solution was added K2CO3 (1.935 g, 14.0 mmol). The reaction mixture was stirred at 50 oC for 8 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the reaction was quenched with HCl(aq) and diluted with CH2Cl2. The residue was extracted with CH2Cl2 (3 × 60 mL), dried over MgSO4, and concentrated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified via flash column chromatography. over. silica. gel. (EtOAc/hexanes. 1:1). to. give. 4-methyl-N-((5-(phenylethynyl)furan-2-yl)methyl)benzenesulfonamide (II-42) as a white solid (0.210 g, 1.2 mmol, 60%) (Scheme S4).. GP 2-4: Synthesis of Methyl 3-((5-(((4-methylphenyl)sulfonamido)methyl) furan-2-yl)ethynyl)benzoate II-42i. Scheme S5 - 44 -.

(57) To an ice cooled solution of methyl 3-((5-(((N-(tert-butoxycarbonyl) -4-methylphenyl)sulfonamido)methyl)furan-2-yl)ethynyl)benzoate (II-43i) (1.554 g, 3.05 mmol) in DCM (30.5 mL) was added trifluoroacetic acid (TFA, 4.7 mL, 61.0 mmol). The mixture was warmed to room temperature and stirred for 2.0 h. Saturated NaHCO3(aq) was added to the reaction mixture stirring vigorously. The aqueous layer was extracted with DCM (30.0 mL × 3). The organic portion was washed with brine (30.0 mL × 3), dried over anhydrous MgSO4, and finally evaporated under reduced pressure to give the crude product. The crude mixture was purified via flash column chromatography over silica gel (EtOAc/hexanes 1:4) to give methyl 3-((5-(((4-methylphenyl) sulfonamido)methyl)furan-2-yl)ethynyl)benzoate (II-42i) as a white solid (0.573 g, 1.40 mmol, 46%) (Scheme S4).. GP 2-5: General Experimental Procedure for the Preparation of Ynamide-Tethered Furan II-47. Scheme S6. - 45 -.

(58) Example for the Synthesis of II-47. To a dry and nitrogen-flushed two-neck-flask, equipped with a magnetic stirring bar and a septum, were charged with (bromoethynyl)benzene II-36 (0.272 g, 1.50 mmol), toluene (6.0 mL), N-((5-(3-methoxyphenyl)furan-2-yl)methyl)-4-methylbenzene sulfonamide (II-46a) (0.3574 g, 1.00 mmol), and Cs2CO3 (0.652 g, 2.00 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 min and then were added CuI (0.040 g, 0.21 mmol) and DMEDA (0.084 g, 0.95 mmol). The reaction was stirred at 50 oC until no trace of starting material can be detected on TLC. Upon cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (silica gel, EtOAc/hexanes 1:25) yielding II-47 (0.366 g, 0.8 mmol, 80%) (Scheme S6).. GP 2-6: General Experimental Procedure for the AuCl3-Catalyzed Synthesis of (Z)-1-Aryl-3-(1H-pyrrol-3-yl)prop-2-en-1-one II-48 . Scheme S7. Example for the Synthesis of II-48. A solution of AuCl3 (0.0038 g, 0.0125 mmol) in toluene (1.0 mL) in a dry and nitrogen-flushed two-neck-flask equipped with a stirring bar and capped with a rubber septum at room temperature was evacuated (oil pump) and filled with nitrogen three times. The - 46 -.

(59) solution were added to a solution of N-((5-(3-methoxyphenyl)furan-2-yl) methyl)-4-methyl-N-(phenylethynyl)benzenesulfonamide (II-47) (0.1144 g, 0.25 mmol) in toluene (1.5 mL). After starting material had been consumed (monitored by TLC), the reaction mixture was filtered through a pad of Celite/silica gel and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (silica gel, EtOAc/hexanes 1:27) yielding II-48 (0.080 g, 0.16 mmol, 70%) as a yellow oil (Scheme S7).. - 47 -.

(60) 3.3 Synthesis of N-((5-(Aryl)furan-2-yl)methyl)-4-methylbenzene sulfonamide II-36. 4-Methyl-N-((5-(p-tolyl)furan-2-yl)methyl)benzenesulfonamide (II-36a). According to GP 2-1, II-37 (0.660 g, 2.00 mmol), THF (6.0 mL), KOH(aq) (6.0 mL), p-tolylboronic acid (0.5443 g, 4.00 mmol), Pd(PPh3)4 (0.1156 g, 0.10 mmol) were employed. The mixture was stirred at 65 ℃ for 19 h. The crude mixture was purified via flash column chromatography over silica gel (ethyl acetate/hexanes = 1:3) to give II-36a as a white solid (0.423 g, 1.24 mmol, 62%) : Rf 0.18 (ethyl acetate /hexanes = 1:3), m.p. 161－162 oC. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 – 7.68 (m, 2H), 7.39 – 7.34 (m, 2H), 7.21. (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.37 (d, J. = 3.3 Hz, 1H), 6.14 (d,. J = 3.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) ppm. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 154.2, 148.5, 143.4, 137.4, 137.0, 129.6, 129.2,. 127.6, 127.0, 123.6, 110.3, 104.7, 40.3, 21.4, 21.2 ppm. IR (CH2Cl2): ν 3301, 2363, 1620, 1436, 1316, 1159, 1064, 795, 658, 560 cm-1. MS (ESI) m/e (%) 364.3 ([M+Na]+, 100). HRMS (ESI) m/e calcd for C19H19NO3NaS [M+Na]+ 364.0983, found 364.0984.. - 48 -.

(61) N-((5-(3-Methoxyphenyl)furan-2-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide (II-36b). According to GP 2-1, II-37 (0.660 g, 2.00 mmol), THF (6.0 mL), KOH(aq) (6.0 mL), (3-methoxyphenyl)boronic acid (0.6078 g, 4.00 mmol), Pd(PPh3)4 (0.1156 g, 0.10 mmol) were employed. The mixture was stirred at 65 ℃ for 20 h. The crude mixture was purified via flash column chromatography over silica gel (ethyl acetate/hexanes = 1:2) to give II-36b as a white solid (0.684 g, 1.91 mmol, 96%) : Rf 0.23 (ethyl acetate /hexanes = 1:3), m.p. 98－99 oC. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz,. 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 – 7.00 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.32 – 5.20 (m, 1H), 4.22 (d, J = 6.1 Hz, 2H) ppm. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 159.7, 153.6, 149.1, 143.3, 136.8, 131.5, 129.5,. 129.4, 126.9, 116.2, 113.0, 110.3, 109.1, 105.8, 77.3, 77.0, 76.7, 55.2, 41.2, 21.2 ppm. IR (CH2Cl2): ν 3286, 2364, 1605, 1430, 1317, 1219, 1155, 1048, 810, 663, 545 cm-1. MS (ESI) m/e (%) 380.2 ([M+Na]+, 100). HRMS (ESI) m/e calcd for C19H19NO4NaS [M+Na]+ 380.0932, found 380.0934.. - 49 -.

(62) N-((5-(4-Methoxyphenyl)furan-2-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide (II-36c). According to GP 2-1, II-37 (0.660 g, 2.00 mmol), THF (6.0 mL), KOH(aq) (6.0 mL), (4-methoxyphenyl)boronic acid (0.6078 g, 4.00 mmol), Pd(PPh3)4 (0.1156 g, 0.10 mmol) were employed. The mixture was stirred at 65 ℃ for 24 h. The crude mixture was purified via flash column chromatography over silica gel (ethyl acetate/hexanes = 1:2) to give II-36c as a white solid (0.608 g, 1.70 mmol, 85%) : Rf 0.18 (ethyl acetate /hexanes = 1:3), m.p. 140－141 oC. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 – 7.69 (m, 2H), 7.43 – 7.38 (m, 2H), 7.22. (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.91 – 6.85 (m, 2H), 6.30 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.24 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.33 (s, 3H) ppm. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 159.2, 154.1, 148.2, 143.4, 137.0, 130.0, 127.1,. 125.1, 123.4, 114.0, 110.4, 103.9, 55.3, 40.4, 21.4 ppm. IR (CH2Cl2): ν 3297, 2363, 1601, 1318, 1255, 1157, 1032, 787, 659, 546 cm-1. MS (ESI) m/e (%) 380.4 ([M+Na]+, 100). HRMS (ESI) m/e calcd for C19H19NO4NaS [M+Na]+ 380.0932, found 380.0929.. - 50 -.

(63) 4-Methyl-N-((5-(4-nitrophenyl)furan-2-yl)methyl)benzenesulfonamide (II-36d). According to GP 2-1, II-37 (0.660 g, 2.00 mmol), THF (6.0 mL), KOH(aq) (6.0 mL), (4-nitrophenyl)boronic acid (0.6660 g, 4.00 mmol), Pd(PPh3)4 (0.1156 g, 0.10 mmol) were employed. The mixture was stirred at 65 ℃ for 11 h. The crude mixture was purified via flash column chromatography over silica gel (ethyl acetate/hexanes = 1:1) to give II-36d as a orange solid (0.383 g, 1.02 mmol, 51%) : Rf 0.10 (ethyl acetate /hexanes = 1:3), m.p. 186－187 oC. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.24 – 8.18 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H),. 7.64 – 7.58 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.29 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H) ppm. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 151.6, 151.5, 146.5, 143.6, 136.9, 135.8, 129.7,. 127.1, 124.2, 123.8, 111.1, 109.6, 40.2, 21.4 ppm. IR (CH2Cl2): ν 3301, 2363, 1620, 1436, 1316, 1159, 1064, 795, 658, 560 cm-1. MS (ESI) m/e (%) 371.3 ([M－H]－, 100). HRMS (ESI) m/e calcd for C18H15N2O5S [M－H]－ 371.0702, found 371.0703.. - 51 -.

(64) N-((5-(4-Cyanophenyl)furan-2-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide (II-36e). According to GP 2-1, II-37 (0.660 g, 2.00 mmol), THF (6.0 mL), KOH(aq) (6.0 mL), (4-cyanophenyl)boronic acid (0.5878 g, 4.00 mmol), Pd(PPh3)4 (0.1156 g, 0.10 mmol) were employed. The mixture was stirred at 65 ℃ for 20 h. The crude mixture was purified via flash column chromatography over silica gel (ethyl acetate/hexanes = 1:2) to give II-36e as a yellow solid (0.486 g, 1.38 mmol, 69%) : Rf 0.10 (ethyl acetate /hexanes = 1:3), m.p. 182－183 oC. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 – 7.59 (m, 2H),. 7.59 – 7.53 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.03 – 4.96 (m, 1H), 4.27 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H) ppm. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 151.9, 151.0, 143.6, 136.4, 134.0, 132.5, 129.6,. 127.0, 123.8, 118.8, 110.9, 110.5, 108.7, 40.2, 21.4 ppm. IR (CH2Cl2): ν 3301, 2363, 1620, 1436, 1316, 1159, 1064, 795, 658, 560 cm-1. MS (ESI) m/e (%) 351.3 ([M－H]－, 100). HRMS (ESI) m/e calcd for C19H15N2O3S [M－H]－ 351.0803, found 351.0805.. - 52 -.

(65) 3.4 Synthesis of tert-Butyl ((5-(arylethynyl)furan-2-yl)methyl)(tosyl) carbamate II-43. tert-Butyl ((5-(phenylethynyl)furan-2-yl)methyl)(tosyl)carbamate (II-43a). According to GP 2-2, Pd(PPh3)4 (0.116 g, 0.1 mmol), CuI (0.048 g, 0.25 mmol),Cs2CO3 (1.157 g, 6 mmol), tert-butyl ((5-bromofuran-2-yl)methyl) (tosyl)carbamate (II-38) (2.152 g, 5.00 mmol) were dissolved in acetonitrile (25.0 mL). The mixture was stirred at room temperature for 30 min and then were added ethynylbenzene (II-45a) (0.664 g, 6.50 mmol). The reaction stirred at 60. o. C for 3d. The crude mixture was purified via flash column. chromatography over silica gel (ethyl acetate/hexanes = 1:40) to give II-43a as a brown oil (0.902 g, 2.00 mmol, 40%) : Rf 0.18 (ethyl acetate /hexanes = 1:10). 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 – 7.69 (m, 2H), 7.38 – 7.33 (m, 3H) , 7.26. (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.39 (s, 3H),1.38 (s, 9H) ppm. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 151.8, 150.5, 144.2, 136.8, 136.7, 131.3, 129.1,. 128.7, 128.4, 128.3, 122.3, 116.1, 110.3, 93.3, 84.7, 79.4, 42.6, 27.9, 21.56 ppm. IR (CH2Cl2): ν 2981, 1732, 1598, 1359, 1309, 1257, 1152, 1089, 803, 567 cm-1. MS (ESI) m/e (%) 474.0 ([M+Na]+, 100). 53 - [M+Na]+ 474.1351, found 474.1353. HRMS (ESI) m/e calcd for C25H25NO-5NaS.

(66) tert-Butyl ((5-(o-tolylethynyl)furan-2-yl)methyl)(tosyl)carbamate (II-43b). According to GP 2-2, Pd(PPh3)4 (0.116 g, 0.1 mmol), CuI (0.048 g, 0.25 mmol), Cs2CO3 (1.157 g, 6 mmol), tert-butyl ((5-bromofuran-2-yl)methyl) (tosyl)carbamate (II-38) (2.152 g, 5.00 mmol) were dissolved in acetonitrile (25.0 mL). The mixture was stirred at room temperature for 30 min and then were added 1-ethynyl-2-methylbenzene (II-45b) (0.755 g, 6.50 mmol). The reaction stirred at 60 oC for 4d. The crude mixture was purified via flash column chromatography over silica gel (ethyl acetate/hexanes = 1:40) to give II-43b as a yellow oil (0.791 g, 1.70 mmol, 34%) : Rf 0.18 (ethyl acetate /hexanes = 1:10). 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz,. 1H), 7.28 – 7.21 (m, 4H), 7.17 (td, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.38 (s, 9H) ppm. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 151.7, 150.5, 144.2, 140.0, 136.7, 136.6, 131.6,. 129.5, 129.1, 128.7, 128.2, 125.6, 122.0, 115.8, 110.3, 92.2, 84.7, 83.1, 42.5, 27.8, 21.5, 20.6 ppm. IR (CH2Cl2): ν 2981, 1731, 1359, 1310, 1152, 1089,758, 565 cm-1. MS (ESI) m/e (%) 488.0 ([M+Na]+, 100). HRMS (ESI) m/e calcd for C26H27NO5NaS [M+Na]+ 488.1580, found 488.1507. - 54 -.

(67) tert-Butyl ((5-(m-tolylethynyl)furan-2-yl)methyl)(tosyl)carbamate (II-43c). According to GP 2-2, Pd(PPh3)4 (0.116 g, 0.1 mmol), CuI (0.048 g, 0.25 mmol), Cs2CO3 (1.157 g, 6 mmol), tert-butyl ((5-bromofuran-2-yl)methyl) (tosyl) carbamate (II-38) (2.152 g, 5.00 mmol) were dissolved in acetonitrile (25.0 mL). The mixture was stirred at room temperature for 30 min and then were added 1-ethynyl-3-methylbenzene (II-45c) (0.754 g, 6.50 mmol). The reaction stirred at 60 oC for 3.5d. The crude mixture was purified via flash column chromatography over silica gel (ethyl acetate/hexanes = 1:30) to give II-43c as a yellow oil (1.023 g, 2.20 mmol, 44%) : Rf 0.22 (ethyl acetate /hexanes = 1:10). 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 – 7.29 (m, 2H),. 7.28 – 7.21 (m, 3H), 7.19 – 7.14 (m, 1H), 6.58 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.38 (s, 9H) ppm. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 151.7, 150.5, 144.2, 138.1, 136.8, 136.7, 131.8,. 129.6, 129.1, 128.4, 128.3, 128.2, 122.0, 115.9, 110.3, 93.5, 84.7, 79.0, 42.5, 27.8, 21.5, 21.2 ppm. IR (CH2Cl2): ν 2982, 1731, 1599, 1360, 1309,1152, 1089, 1018, 847, 787, 715, 568 cm-1. MS (ESI) m/e (%) 488.0 ([M+Na]+, 100). HRMS (ESI) m/e calcd for C26H27NO5NaS [M+Na]+ 488.1580, found 488.1508. - 55 -.

(68) tert-Butyl ((5-(p-tolylethynyl)furan-2-yl)methyl)(tosyl)carbamate (II-43d). According to GP 2-2, Pd(PPh3)4 (0.116 g, 0.1 mmol), CuI (0.048 g, 0.25 mmol), Cs2CO3 (1.157 g, 6 mmol), tert-butyl ((5-bromofuran-2-yl)methyl) (tosyl) carbamate (II-38) (2.152 g, 5.00 mmol) were dissolved in acetonitrile (25.0 mL). The mixture was stirred at room temperature for 30 min and then were added 1-ethynyl-4-methylbenzene (II-45d) (0.754 g, 6.50 mmol). The reaction stirred at 60 oC for 2.5d. The crude mixture was purified via flash column chromatography over silica gel (ethyl acetate/hexanes = 1:25) to give II-43d as a yellow solid (1.581 g, 3.40 mmol, 68%) : Rf 0.35 (ethyl acetate /hexanes = 1:10), m.p. 134－135 oC. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz,. 2H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.38 (s, 9H) ppm. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 151.6, 150.5, 144.2, 139.0, 136.8, 136.7, 131.3,. 129.2, 129.1, 128.2, 119.4, 115.8, 110.3, 93.4, 84.7, 78.7, 42.5, 27.8, 21.5, 21.5 ppm. IR (CH2Cl2): ν 2981, 1732, 1359, 1311, 1249, 1153, 1089, 813, 713, 571 cm-1. MS (ESI) m/e (%) 488.1 ([M+Na]+, 100). HRMS (ESI) m/e calcd for C26H27NO5NaS [M+Na]+ 488.1508, found 488.1509. - 56 -.

(69) tert-Butyl ((5-((4-methoxyphenyl)ethynyl)furan-2-yl)methyl)(tosyl) carbamate (II-43e). According to GP 2-2, Pd(PPh3)4 (0.116 g, 0.1 mmol), CuI (0.048 g, 0.25 mmol), Cs2CO3 (1.157 g, 6 mmol), tert-butyl ((5-bromofuran-2-yl)methyl) (tosyl) carbamate (II-38) (2.152 g, 5.00 mmol) were dissolved in acetonitrile (25.0 mL). The mixture was stirred at room temperature for 30 min and then were added 1-ethynyl-4-methoxybenzene (II-45e) (0.859 g, 6.50 mmol). The reaction stirred at 60 oC for 2.5d. The crude mixture was purified via flash column chromatography over silica gel (ethyl acetate/hexanes = 1:20) to give II-43e as a yellow solid (1.276 g, 2.65 mmol, 53%) : Rf 0.12 (ethyl acetate /hexanes = 1:10), m.p. 106－108 oC. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz,. 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.37 (s, 9H) ppm. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 159.9, 151.3, 150.4, 144.1, 136.8, 136.5, 132.8,. 129.0, 128.1, 115.4, 114.1, 114.0, 110.2, 93.1, 84.5, 78.0, 55.1, 42.4, 27.7, 21.45ppm. IR (CH2Cl2): ν 2976, 1731, 1358, 1286, 1250, 1152, 804, 566 cm-1. MS (ESI) m/e (%) 504.1 ([M+Na]+, 100). - 57 -.

(70) tert-Butyl ((5-([1,1'-biphenyl]-4-ylethynyl)furan-2-yl)methyl)(tosyl) carbamate (II-43f). According to GP 2-2, Pd(PPh3)4 (0.116 g, 0.1 mmol), CuI (0.048 g, 0.25 mmol), Cs2CO3 (1.157 g, 6 mmol), tert-butyl ((5-bromofuran-2-yl)methyl) (tosyl) carbamate (II-38) (2.152 g, 5.00 mmol) were dissolved in acetonitrile (25.0 mL). The mixture was stirred at room temperature for 30 min and then were added 4-ethynyl-1,1'-biphenyl (II-45f) (1.159 g, 6.50 mmol). The reaction stirred at 60 oC for 3.5d. The crude mixture was purified via flash column chromatography over silica gel (ethyl acetate/hexanes = 1:20) to give II-43f as a white solid (1.557 g, 2.95 mmol, 59%) : Rf 0.18 (ethyl acetate /hexanes = 1:10), m.p. 143－144 oC. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 – 7.55 (m, 6H),. 7.49 – 7.43 (m, 2H), 7.40 – 7.34 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.38 (s, 9H) ppm. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 151.8, 150.5, 144.2, 141.4, 140.1, 136.7, 136.6,. 131.7, 129.1, 128.8, 128.2, 127.7, 127.0, 126.9, 121.1, 116.1, 110.4, 93.2, 84.7, 80.0, 42.5, 27.8, 21.5 ppm. IR (CH2Cl2): ν 2981, 1735, 1357, 1278, 1150, 1089, 804, 764, 712, 566 cm-1. MS (ESI) m/e (%) 550.1 ([M+Na]+, 100). HRMS (ESI) m/e calcd for C31H29NO5NaS [M+Na]+ 550.1664, found - 58 -. 550.1661..

(71) tert-Butyl ((5-((3-nitrophenyl)ethynyl)furan-2-yl)methyl)(tosyl)carbamate (II-43g). According to GP 2-2, Pd(PPh3)4 (0.116 g, 0.1 mmol), CuI (0.048 g, 0.25 mmol), Cs2CO3 (1.157 g, 6 mmol), tert-butyl ((5-bromofuran-2-yl)methyl) (tosyl) carbamate (II-38) (2.152 g, 5.00 mmol) were dissolved in acetonitrile (25.0 mL). The mixture was stirred at room temperature for 30 min and then were added 1-ethynyl-3-nitrobenzene (II-45) (0.956 g, 6.50 mmol). The reaction stirred at 60 oC for 0.5d. The crude mixture was purified via flash column chromatography over silica gel (ethyl acetate/hexanes = 1:12) to give II-43g as a yellow oil (0.695 g, 1.40 mmol, 28%) : Rf 0.20 (ethyl acetate /hexanes = 1:5). 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 – 8.33 (m, 1H), 8.23 – 8.17 (m, 1H), 7.80. (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.38 (s, 9H) ppm. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 152.8, 150.5, 148.1, 144.4, 136.7, 135.7, 129.5,. 129.2, 128.2, 126.0, 124.1, 123.2, 117.6, 110.5, 91.0, 84.9, 81.9, 42.5, 27.8, 21.6 ppm. IR (CH2Cl2): ν 2978, 1731, 1528, 1351, 1307, 1154, 806, 674 cm-1. MS (ESI) m/e (%) 519.3 ([M+Na]+, 100). HRMS (ESI) m/e calcd for C25H24N2O7NaS [M+Na]+ 519.1202, found 519.1201. - 59 -.

(72) tert-Butyl. ((5-(thiophen-3-ylethynyl)furan-2-yl)methyl)(tosyl)carbamate. (II-43h). According to GP 2-2, Pd(PPh3)4 (0.116 g, 0.1 mmol), CuI (0.048 g, 0.25 mmol), Cs2CO3 (1.157 g, 6 mmol), tert-butyl ((5-bromofuran-2-yl)methyl) (tosyl) carbamate (II-38) (2.152 g, 5.00 mmol) were dissolved in acetonitrile (25.0 mL). The mixture was stirred at room temperature for 30 min and then were added 3-ethynylthiophene (II-45h) (0.703 g, 6.50 mmol). The reaction stirred at 60 oC for 2.75d. The crude mixture was purified via flash column chromatography over silica gel (ethyl acetate/hexanes = 1:15) to give II-43h as a yellow solid (1.052 g, 2.30 mmol, 46%) : Rf 0.18 (ethyl acetate /hexanes = 1:10), m.p. 121－122 oC. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 – 7.51 (m, 1H),. 7.32 – 7.28 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 4.9, 0.7 Hz, 1H), 6.58(d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.37 (s, 9H) ppm. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 151.6, 150.4, 144.2, 136.6, 136.4, 129.4, 129.1,. 129.0, 128.1, 125.6, 121.1, 115.9, 110.2, 88.4, 84.6, 78.8, 42.4, 27.7, 21.4 ppm. IR (CH2Cl2): ν 2980, 1730, 1638, 1357, 1310, 1153, 1089, 778, 566 cm-1. MS (ESI) m/e (%) 480.3 ([M+Na]+, 100). HRMS (ESI) m/e calcd for C23H23NO5NaS2 [M+Na]+ 480.0915, found 480.0919. - 60 -.