1. 其他醫療科技評估組織 - SMC（蘇格蘭）[21]
適應症一、高風險非轉移性去勢抗性前列腺癌（nmCRPC）
SMC 於 2020 年 2 月 10 日公告的評估報告指出（SMC2268），由於許可證持 有廠商並未針對此適應症提交任何相關證據，因此 SMC 不建議在蘇格蘭 NHS 下收載「apalutamide 用於治療屬於高度轉移風險的非轉移性去勢抗性前列腺癌
（nmCRPC）成人病人」。
適應症二、轉移性的去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）
截至 2020 年 4 月 30 日，以＂apalutamide＂關鍵字進行搜索，並未查獲 apalutamide 用於治療轉移性的去勢敏感性前列腺癌相關之評估報告。
2. 電子資料庫相關文獻
(1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
適應症一、高風險非轉移性去勢抗性前列腺癌（nmCRPC）
Population
納入條件：高風險非轉移性去勢抗性前列腺癌Intervention
apalutamide 合併 ADTComparator
健保已收載給付之同臨床治療地位品項Outcome
臨床療效及安全性指標Study design
第三期隨機分派對照試驗、系統性文獻回顧暨統合分析
適應症二、轉移性的去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）
Population
納入條件：轉移性的去勢敏感性前列腺癌Intervention
apalutamide 合併 ADTComparator
健保已收載給付之同臨床治療地位品項Outcome
臨床療效及安全性指標Study design
第三期隨機分派對照試驗、系統性文獻回顧暨統合分析
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane / PubMed / Embase 等文獻資料庫，於 2020 年 4 月 30 日，以 apalutamide 做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附錄四。
(2) 搜尋結果
適應症一、高風險非轉移性去勢抗性前列腺癌（nmCRPC）
搜尋 PubMed、Embase 及 Cochrane Library 電子資料平台，經逐筆標題摘要 與內文閱讀，排除重複、僅有摘要、和主題無關及研討會摘要之文獻；針對「高 風險非轉移性去勢抗性前列腺癌（nmCRPC）」，接受 apalutamide 之相對療效及 安全性評估文獻，最終共納入 3 篇第三期隨機分派（2：1）、雙盲（double-blind）、
安慰劑對照（placebo-controlled）試驗文獻[10, 22, 23]；納入評估的文獻皆是來 自於 SPARTAN（NCT01946204）試驗
u
。A. 研究設計
SPARTAN試驗主要目的為評估apalutamide, 持續ADT（簡稱apalutamide組）
相較於安慰劑, 持續ADT（簡稱安慰劑組）
v
，用於治療非轉移性去勢抗性前列 腺癌，且PSA倍增時間≤ 10個月的病人之相對療效；主要評估指標為，藉由盲性 中央獨立評估委員會（blinded independent central review）評估的無轉移存活期。最終共1,207位病人
w
納入SPARTAN試驗；依據PSA倍增時間（> 6個月及≤ 6個月）、 有無接受骨頭保護製劑（bone-sparing agents），及局部或區域性淋巴結疾病分類（N0及N1）進行分層，並透過隨機分派至apalutamide組或安慰劑組；2組基期時，
年齡中位數為74歲，PSA倍增時間中位數小於5個月
x
；研究設計如表五。表五、SPARTAN 試驗之研究設計
研究設計 第三期隨機分派（2：1）、雙盲、安慰劑對照、多國多中心 臨床試驗
受試者納入條件 1. 經由組織學或細胞學確認組織型態為腺癌的前列腺 癌，且為去勢抗性者
2. 持續接受 ADT
*
治療期間之 PSA 倍增時間≤ 10 個月 3. 需透過影像學檢測或其他資訊來源，確認無遠端轉移 4. 無局部或區域性淋巴結疾病（分類為 N0），或骨盆腔 惡性淋巴結短軸小於 2 公分（分類為 N1），且低於主 動脈分岔（aortic bifurcation）處試驗治療分組
§
1. Apalutamide 組= 806 位（240mg /天）＃ 2. 安慰劑組= 401 位＃※ 2 組皆持續接受 ADT。病人將持續接受治療至疾病發 生惡化，不良事件的發生或退出試驗。
主要評估指標 無轉移存活期
‖
次要評估指標 腫瘤發生轉移的時間（time to metastasis）
‡
、無惡化存活期（ progression-free survival ）
†
、 症 狀 惡 化 時 間 （ time to symptomatic progression）§
、整體存活期，及初次開始接受 化學治療時間* ADT包含雙側睪丸切除，或接受性腺激素釋放素（gonadotropin releasing hormone）促進劑或 拮抗劑。
§ 在第一次發現遠端轉移後，病人可接受abiraterone合併prednisone；而在停用研究治療方案
u SPARTAN 試驗是由嬌生股份有限公司（Janssen Research and Development）贊助。
v 在解盲後，試驗結果若呈現正向（positive study result），所有接受安慰劑的受試者將有機會接 受 apalutamide 的積極治療。
w Apalutamide 組及安慰劑組分別有 15.6%（126/806）及 15.7%（63/401）病人來自亞洲地區。
x PSA 倍增時間中位數，apalutamide 組為 4.4 個月，安慰劑組為 4.5 個月。
後，由主治醫師決定給予病人abiraterone合併prednisone，或任何用於轉移性去勢抗性前列腺 癌的治療方案。
# Apalutamide組（806位）及安慰劑組（401位）皆分別有3位病人接受隨機分派，但並未接受 研究藥品治療。
‖ 無轉移存活期定義為自隨機分派至第一次藉由影像學評估發現遠端轉移，並透過盲性中央 獨立評估委員會進行評估；或因任何因素發生死亡的時間。
‡ 腫瘤發生轉移的時間定義為自隨機分派至第一次藉由影像學偵測發現有骨骼或軟組織的遠 端轉移時間，並透過盲性中央獨立評估委員會進行評估。
† 無惡化存活期定義為自隨機分派至第一次藉由影像學偵測發現有局部或遠端轉移的時間，並 透過盲性中央獨立評估委員會進行評估；或因任何因素發生死亡的時間。
§ 症狀惡化時間定義為自隨機分派至發生骨骼相關事件、疼痛惡化、或疾病相關症狀惡化，導 致須開始接受新的全身性抗腫瘤治療，或因局部或區域性腫瘤惡化發生具臨床意義的症狀而 需接受外科手術或放射線治療的時間。
B. 研究結果
【療效分析結果（如表六）】
a. 第一次期中分析結果（first interim analysis, IA1）
y
截至 2017 年 5 月 19 日，追蹤期中位數為 20.3 個月（四分位距=14.8 至 26.6）
時，apalutamide 組及安慰劑組分別有 60.9%及 29.9%的病人仍持續接受指定的治 療方案。治療時間中位數，apalutamide 組及安慰劑組分別為 16.9 個月（四分位 距＝11.1 至 24.2）及 11.2 個月（四分位距＝4.9 至 17.7）。
I. 第一次期中分析時，共有 378 位病人發生遠端轉移或死亡事件，其中 apalutamide 組及安慰劑組分別有 184 位（22.8%）及 194 位（48.4%）
z
；無 轉移存活期中位數，apalutamide 組為 40.5 個月，安慰劑組則為 16.2 個月（轉 移或死亡的 HR＝0.28，95%CI＝0.23 至 0.35；p<0.001），達統計上顯著差異。II. 此外，第一次期中分析結果指出，apalutamide 組相較於安慰劑組，統計上 顯著延長腫瘤發生轉移的時間（HR=0.27）、無惡化存活期（HR＝0.29）及 症狀惡化時間（HR＝0.45）。
III. 而在預先設定的次族群，不論是基期時 ECOG 日常體能狀態、年齡、地區、
之前接受荷爾蒙治療次數、基期時 PSA 濃度、PSA 倍增時間、骨頭保護製 劑使用，及局部或區域性淋巴結疾病分類，apalutamide 組皆具一致性的無 轉移存活期治療效益；另呈現種族次族群之無轉移存活期比較如下表。
Apalutamide 組 安慰劑組 HR（95%CI）
白人 40.5 個月 14.6 個月 0.26（0.21 至 0.34）
y 此次分析即為無轉移存活期、腫瘤發生轉移的時間、無惡化存活期及症狀惡化時間等評估指標 的最終分析結果；而後試驗便解盲，解盲時尚未發生轉移的安慰劑組病人可接受開放式 apalutamide 治療。
z 發生轉移的病人中，apalutamide 組及安慰劑組分別有 60.5%及 54.4%的病人發生骨轉移。
Apalutamide 組 安慰劑組 HR（95%CI）
黑人 25.8 個月 36.8 個月 0.63（0.23 至 1.72）
亞洲人 NR 18.5 個月 0.33（0.16 至 0.67）
其他 30.0 個月 18.4 個月 0.40（0.24 至 0.65）
IV. 病人自我報告結果指出，apalutamide 組在開始接受治療後，仍可維持基期 時的健康相關生活品質（HRQOL），且 apalutamide 組及安慰劑組在各個時 間點的健康相關生活品質評分相似；但自基期時的最小平方平均改變
（least-squares mean change）結果指出，相較於 apalutamide 組，安慰劑組健 康相關生活品質惡化較為明顯。
b. 第二次期中分析結果（second pre-specified interim analysis, IA2）
aa
截至 2019 年 2 月 1 日，追蹤期中位數為 41 個月時
bb
，apalutamide 組及轉換 組別治療組（crossover）分別有 41%（325 / 803 位）及 76%（58 / 76 位）的病人 持續接受 apalutamide 治療。Apalutamide 組、安慰劑組及轉換組別治療組，治療 時間中位數分別為 31.4 個月、11.5 個月及 15.0 個月。I. 於第二次期中分析結果時，共有 285 位病人發生死亡事件(67% events required)， 其中 apalutamide 組及安慰劑組分別有 22%（178 / 806）及 27%
（107 / 401）的病人發生死亡事件。整體存活期數據尚未成熟，於 apalutamide 組及安慰劑組皆未到達中位數，而 apalutamide 組相較於安慰劑組，可降低 25%發生死亡的風險（HR=0.75，95% CI=0.59 至 0.96；p< 0.0197），惟未達 於第二次期中分析預設的統計顯著標準(0.0121)。
II. 在第二次期中分析時，apalutamide 組及安慰劑組分別有 14%（115 / 806）及 20%（82 / 401）的病人開始接受化學治療；而 apalutamide 組相較於安慰劑 組，可延長開始接受化學治療的時間，儘管 2 組中位數皆尚未達到（HR=0.60，
95% CI=0.45 至.80），惟因整體存活期未達統計顯著差異，未接序針對此項 指標進行統計檢定。
III. 在預先設定的次族群分析中
cc
，整體存活治療效益，皆一致性顯示傾向於 apalutamide 組，儘管一些樣本數較小的次族群，95%信賴區間包括 1.0（請 參閱本報告附錄五）。
aa 第二次期中分析額外預設的評估指標包括整體存活、開始接受化學治療的時間及安全性。
bb 於第一次其中分析後解盲時，安慰劑組 398 位病人中已有 322 位停止治療（74%因發生疾病惡 化），剩餘 76 位病人轉換至接受 apalutamide（轉換組別治療組；crossover group）。
cc 包含年齡、基期時 ECOG 日常體能狀態、種族、地區、之前接受荷爾蒙治療次數、基期時 PSA 濃度、PSA 倍增時間、骨頭保護制劑使用，及局部或區域性淋巴結疾病分類。
表六、SPARTAN 試驗療效評估指標比較（意圖治療分析族群；ITT population）
Apalutamide 組
（n=806）
安慰劑組
（n=401） HR（95%CI）
第一次期中分析（IA1）
截至 2017 年 5 月 19 日，追蹤期中位數= 20.3 個月 治療時間中位數 16.9 個月 11.2 個月 -
無轉移存活期中位數 40.5 個月 16.2 個月 0.28（0.23 至 0.35）
p<0.001 腫 瘤發生轉移的時間中位
數 40.5 個月 16.6 個月 0.27（0.22 至 0.34）
p<0.001 無惡化存活期中位數 40.5 個月 14.7 個月 0.29（0.24 至 0.36）
p<0.001 症狀惡化時間中位數 NR NR 0.45（0.32 至 0.63）
p<0.001 整體存活期中位數 NR 39.0 個月 0.70（0.47 至 1.04）
p = 0.07 開始接受化學治療時間 中
位數 NR NR 0.44（0.29 至 0.66）
第二無惡化存活期中位數 NR 39.0 個月 0.49（0.36 至 0.66）
第二次期中分析（IA2）
截至 2019 年 2 月 1 日，追蹤期中位數= 41 個月
治療時間中位數 31.4 個月 11.5 個月 -
整體存活期中位數 NR NR 0.75（0.59 至 0.96）
p<0.0197
*
開始接受化學治療時間 中p<0.0197