1. 其他醫療科技評估組織：SMC（蘇格蘭）
2019 年 12 月 3 日於 SMC 網頁鍵入關鍵字「avibactam」進行搜尋，SMC 於 2017 年 12 月 8 日公告一份報告（SMC No 1307/18）評估 ceftazidime/avibactam 用於 cIAI、cUTI、HAP/VAP、治療選項有限且由格蘭氏陰性菌引起的成年感染 症患者，由於廠商並未提交相關證據資料，委員會無法做出 ceftazidime/avibactam 用於上述適應症之給付建議[18]。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
I. 適應症一：複雜性腹腔內感染
Population
複雜性腹腔內感染之成年患者Intervention
ceftazidime/avibactamComparator
未設限Outcome
未設限Study design
系統性文獻回顧或統合分析、隨機對照試驗II. 適應症二：複雜性泌尿道感染（包括腎盂腎炎）
Population
複雜性泌尿道感染（包括腎盂腎炎）之成年患者Intervention
ceftazidime/avibactamComparator
未設限Outcome
未設限Study design
系統性文獻回顧或統合分析、隨機對照試驗III. 適應症三：院內感染型肺炎（包括呼吸器相關肺炎）
Population
院內感染型肺炎（包括呼吸器相關肺炎）之成年患者
Intervention
ceftazidime/avibactamComparator
未設限Outcome
未設限Study design
系統性文獻回顧或統合分析、隨機對照試驗依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed 等文獻資料庫，於 2019 年 12 月 3 日，分別以「ceftazidime/avibactam」、「cIAI」、「cUTI」、「HAP/VAP」做為 關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附錄一。
(2) 搜尋結果
本報告搜尋電子資料庫，於 Cochrane Library 並未得到任何一筆 Cochrane Review 或其他 Review 的相關資料；於 PubMed 在 cIAI、cUTI 與 HAP/VAP 等三 個適應症分別得到 12 筆、12 筆、3 筆資料。經逐筆文獻標題和摘要閱讀篩選，
排除重複、不符合本案主題者，最終納入 8 篇研究。其中 2 篇為 cIAI（1 篇為合 併分析 RECLAIM 1&2 試驗、另 1 篇為亞洲族群 RECLAIM 3 試驗）、1 篇為 cUTI
（合併分析 RECAPTURE 1&2 試驗）、1 篇為針對 ceftazidime-resistance 格蘭氏陰 性菌引起的 cIAI 或 cUTI（REPRISE 試驗）、1 篇為 HAP/VAP（REPROVE 試驗）、
最後 3 篇為 ceftazidime/avibactam 用於各適應症的系統性文獻回顧與統合分析。
基於抗生素治療感染症的臨床試驗在納入受試者的當下無法確定是否確實 有細菌感染，也無法確定引起感染的病原菌是否對試驗藥品具感受性，因此，在 評估抗生素的療效與安全性時有不同定義的分析族群，將其概念與大致定義列如 表四，詳細定義將整理於各試驗中。
表四 抗生素臨床試驗分析族群之概念與定義 分析族群 概念與定義
安全性 所有接受任何數量試驗藥品的病人
MITT 所有經隨機分派符合疾病診斷標準（如 cIAI、cUTI、HAP/VAP 有各自標 準）且接受任何數量試驗藥品的病人
mMITT MITT 族群中，在細菌培有時有至少一個病原菌的病人，並排除預期不會 對試驗藥品有反應的病原菌
cMITT MITT 族群中，有至少一個預期會對試驗藥品有反應病原菌或沒有可辨識 病原菌的病人
CE cMITT 族群中，若接受足夠療程、臨床結果可被評估、沒有會影響療效評 估的計畫書違反且先前或同時沒有使用不可接受抗生素的病人
ME CE 族群中，帶有至少一個對試驗藥品具感受性病原菌的病人
eME CE 族群中，帶有至少一個病原菌的病人，不論是否對試驗藥品具感受性
縮寫：MITT, modified intention-to-treat; mMITT, microbiologically MITT; cMITT, clinically MITT; CE, clinically evaluable; ME, microbiologically evaluable; eME, extended ME
以下將依各適應症，重點摘要納入之研究，並將 RECLAIM 1&2 試驗設計摘 要整理如表五、研究結果整理如表六；將 RECLAIM 3 試驗設計摘要整理如表七、
研究結果整理如表八；將 RECAPTURE 1&2 試驗設計摘要整理如表九、研究結 果整理如表十；REPRISE 試驗設計摘要整理如表十一、研究結果整理如表十二；
REPROVE 試 驗 設 計 摘 要 整 理 如 表 十 三 、 研 究 結 果 整 理 如 表 十 四 ， 呈 現 ceftazidime/avibactam 用於上述病人群之相對療效與安全性結果。
A. 複雜性腹腔內感染（cIAI）
a. Efficacy and Safety of Ceftazidime-Avibactam Plus Metronidazole Versus Meropenem in the Treatment of Complicated Intra-abdominal Infection: Results From a Randomized, Controlled, Double-Blind, Phase 3 Program [19]
（RECLAIM 1&2 試驗）
I. 目的
將 ceftazidime/avibactam 合併 metronidazole 相比 meropenem 用於複雜性腹腔 內感染成年病人的相對療效與安全性。
II. 病人族群與特性
共有 1,066 人進行隨機分派，其中，符合複雜性腹腔內感染定義且有接受任 何一劑試驗藥品的病人屬於修正意向治療族群（modified intention-to-treat, MITT），
共有 1,043 人；符合複雜性腹腔內感染定義且在進入試驗時帶有至少一個格蘭氏 陰性病原菌的病人，並排除預期不會對試驗藥品有反應的病原菌（如鮑氏不動桿 菌 、 嗜 麥 芽 窄 食 單 胞 菌 等 ）， 此 類 病 人 屬 於 微 生 物 修 正 意 向 治 療 族 群
（microbiologically modified intention-to-treat, mMITT），共有 823 人；臨床可評 估族群（clinically evaluable, CE）則包含有適當複雜性腹腔內感染診斷、排除預 期不會對試驗藥品有反應的病原菌且符合條件如在治療結束（end-of-treatment, EOT, 結束最後一劑抗生素輸注後 24 小時內）、治癒檢測（test-of-cure, TOC, 隨 機分派後 28 至 35 天）、晚期追蹤（late-follow-up, LFU, 隨機分派後 42 至 49 天）
有臨床反應為治癒或失敗、沒有嚴重違反計畫書影響療效結果分析、曾經有適當 的初期感染源控制等病人，共有 826 人。
感染的病原菌主要為腸道菌與厭氧菌，腸道菌中最常見的為大腸桿菌，其次 為克雷伯氏肺炎菌，ceftazidime/avibactam 合併 metronidazole 組與 meropenem 組 病人感染的菌種比例相似，且分別有 47 人與 64 人具 ceftazidime-resistant 好氧格 蘭氏陰性菌感染。大部分病人（>80%）APACHE II 分數≤10，且有許多病人（>40%）
屬於闌尾相關 cIAI。另外，兩組平均使用試驗藥品的時間分別為 8.0 天與 8.3 天。
III. 療效指標說明
病人的臨床反應由研究者在 EOT、TOC、LFU 等三個時間點判定為臨床治 癒（clinical cure）、臨床失敗（clinical failure）或不確定（indeterminate）。臨床 治癒定義為感染相關的症狀與體徵完全解除或明顯改善，例如不再需要抗生素治 療、引流或手術介入，另外，如果病人繼續接受針對 MRSA 或腸球菌屬等格蘭 氏陽性菌的抗生素治療，仍可被判定為臨床治癒；臨床失敗定義為 cIAI 有關的 死亡、持續或反覆腹腔內感染、手術後傷口感染需要使用額外的抗生素、持續的 cIAI 症狀需要使用額外的抗生素或病人先前曾符合治療失敗的條件；不確定指任 何原因導致無法取得研究資料用以評估療效，包括無法追蹤或評估病人導致不能 判定臨床反應、明顯不是因 cIAI 造成的死亡、排除臨床治癒或臨床失敗的情況。
IV. 主要療效指標結果
主要療效指標為 TOC 時，ceftazidime/avibactam 合併 metronidazole 組與 meropenem 組 病 人 的 臨 床 治 癒 比 例 。 三 個 主 要 分 析 族 群 均 顯 示 ceftazidime/avibactam 合併 metronidazole 不劣於 meropenem：mMITT 族群兩組病 人的臨床治癒比例分別為 81.6%與 85.1%（組間差異-3.5%, 95% CI -8.64 至 1.58）、 MITT 族群兩組病人的臨床治癒比例分別為 82.5%與 84.9%（組間差異-2.4%, 95%
CI -6.90 至 2.10）、CE 族群兩組病人的臨床治癒比例分別為 91.7%與 82.5%（組 間差異-0.8%, 95% CI -4.61 至 2.89），組間差異的 95%信賴區間下限均高於預先 設定的不劣性臨界值-10%（90% power）或-12.5%（95% power）。
以腎功能分類的次族群分析中顯示，針對基期有中度腎功能不全（creatinine clearance 介於 30 ml/min 至 50 ml/min）的 mMITT 與 MITT 族群，具臨床有意義 的趨勢偏好使用 meropenem：ceftazidime/avibactam 合併 metronidazole 組與 meropenem 組在 mMITT 與 MITT 族群於 TOC 時的臨床治癒比例，組間差異分 別為-29.1%（95% CI -50.05 至-5.36）與-25.6%（95% CI -44.53 至-4.78）。
在 ceftazidime-resistant 病人群中，於 TOC 時，ceftazidime/avibactam 合併 metronidazole 組有 83%（39/47）的臨床治癒比例，與沒有 ceftazidime-resistant 病人群中，ceftazidime/avibactam 合併 metronidazole 組 82%（237/289）的臨床治 癒比例相似，也與 ceftazidime-resistant 病人群中，meropenem 組 85.9%（55/64）
的臨床治癒比例相似。
V. 安全性結果
Ceftazidime/avibactam 合併 metronidazole 組與 meropenem 組分別有 2.6%與 1.3%病人因不良事件導致退出試驗、分別有 2.5%與 1.5%病人因不良事件導致死 亡。各不良事件的發生比例在兩組相似，最常見的是腸胃道相關的症狀，如腹瀉、
噁心、嘔吐。
VI. 結論
針對複雜性腹腔內感染，ceftazidime/avibactam 合併 metronidazole 的治療效 果不劣於 meropenem。
b. A randomised, double-blind, phase 3 study comparing the efficacy and safety of ceftazidime/avibactam plus metronidazole versus meropenem for complicated intra-abdominal infections in hospitalised adults in Asia[20]
（RECLAIM 3 試驗）
I. 目的
將 ceftazidime/avibactam 合併 metronidazole 相比 meropenem 用於亞洲國家
（中國、南韓、越南）複雜性腹腔內感染成年病人的相對療效與安全性。
II. 病人族群與特性
共 486 人進行隨機分派，其中，臨床可評估族群（clinically evaluable, CE）
包含符合條件如病人符合 cIAI 定義且沒有預期對試驗藥品無效的菌種感染、病 人在治療結束（end-of-treatment, EOT, 結束最後一劑抗生素輸注後 24 小時內）、
治癒檢測（test-of-cure, TOC, 隨機分派後 28 至 35 天）、晚期追蹤（late-follow-up, LFU, 隨機分派後 42 至 49 天）有臨床反應為治癒或失敗、沒有嚴重違反計畫書 影響療效結果分析、曾經有適當的初期感染源控制等，在 TOC 時共有 361 人。
另外，ceftazidime/avibactam 合併 metronidazole 組與 meropenem 組病人平均使用 試驗藥品的時間分別為 6.9 天與 7.3 天。
III. 主要療效指標結果
主要療效指標為 CE 族群在 TOC 時，ceftazidime/avibactam 合併 metronidazole 組與 meropenem 組病人的臨床治癒比例，兩組分別為 93.8%（166/177）與 94.0%
（173/184），組間差異為-0.2%（95% CI -5.53 至 4.97），組間差異的 95%信賴區 間下限高於預先設定的不劣性臨界值-12.5%。
在 ceftazidime-resistant 病人群中，於 TOC 時，ceftazidime/avibactam 合併 metronidazole 組有 95.7%（22/23）的臨床治癒比例，與沒有 ceftazidime-resistant 病人群中，ceftazidime/avibactam 合併 metronidazole 組 92.1%（70/76）的臨床治 癒比例相似，也與 ceftazidime-resistant 病人群中，meropenem 組 96.2%（25/26）
的臨床治癒比例相似。
IV. 安全性結果
ceftazidime/avibactam 合併 metronidazole 組與 meropenem 組在各不良事件的 發生比例相似，分別有 4.2%與 5.1%出現嚴重不良事件，最常見的不良事件是腸 胃道相關的症狀，如腹瀉、便秘、噁心、嘔吐。
V. 結論
針 對 亞 洲 國 家 族 群 複 雜 性 腹 腔 內 感 染 ， ceftazidime/avibactam 合 併 metronidazole 的治療效果不劣於 meropenem。
B. 複雜性泌尿道感染（cUTI）
a. Ceftazidime-avibactam Versus Doripenem for the Treatment of Complicated Urinary Tract Infections, Including Acute Pyelonephritis: RECAPTURE, a Phase 3 Randomized Trial Program[21]
（RECAPTURE 1&2 試驗）
I. 目的
將 ceftazidime/avibactam 相比 doripenem 用於複雜性泌尿道感染包括急性腎 盂腎炎成年病人的相對療效與安全性。
II. 病人族群與特性
共有 1,033 人進行隨機分派，其中，確診為複雜性泌尿道感染並於進入試驗
共有 1,033 人進行隨機分派，其中，確診為複雜性泌尿道感染並於進入試驗