子宮頸癌症與子宮頸癌疫苗

第二章 文獻探討

本章文獻探討分為四個部分：第一節、子宮頸癌症與子宮頸癌疫 苗，第二節、國內外子宮頸癌疫苗接種政策與實施概況，第三節、影 子宮頸癌疫苗接種之相關因，第四節、以健康信念模式探討影響子宮 頸癌疫苗接種相關因素。

第一節 子宮頸癌症與子宮頸癌疫苗

一、 子宮頸癌症

子宮頸為子宮體下方狹窄的部份，開口於陰道且與陰道連接（李 文森，1991），而外子宮頸上皮由鱗狀細胞所構成，內子宮頸由柱狀細 胞所構成，兩者交界之處為多數子宮頸癌開始發生的部位（許朝添譯，

2002），而子宮頸癌中約有 80–85％為鱗狀細胞癌（婦癌研究委員會，

2007）。子宮頸癌前病變（cervical intraepithelial neoplasia; CIN）是子宮 頸癌發展的前兆，起因為細胞生長與凋亡的速度不帄衡，容易導致細 胞過度增生或是發育不完全，長期以後易發展成惡性腫瘤，而子宮頸 癌前病變共可分為三級：

第一級（CIN 1）：基底膜以上三分之一厚度的子宮頸上皮細胞出現極 輕微的細胞病變。

第二級（CIN 2）：基底膜以上二分之一至三分之二厚度的子宮頸上皮 細胞出現細胞病變。

第三級（CIN 3）：基底膜以上超過三分之二至全部厚度的子宮頸上皮 細胞出現嚴重細胞病變或子宮頸原位癌（carcinoma in situ） (Sellors & Sankaranarayanan, 2003) 。

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早期的子宮頸癌通常沒有明顯的症狀，既使到了病程開始惡化的 程度，仍然僅是輕微而無特異的症狀，因而常被婦女所忽略。而子宮 頸癌最主要症狀為陰道分泌物持續增加、間歇性異常出血或性交後出 血（陳祁安，2002；婦癌研究委員會，2007），有些侵襲性癌症有時甚 至沒有任何症狀，利用子宮頸抹片即可篩檢出子宮頸癌前病變及侵襲 性癌，如果有可見高度懷疑的病灶時，除了靠婦產科醫師目視或使用 陰道鏡觀察子宮頸外觀之外，最準確的診斷方式為子宮頸組織切片（婦 癌研究委員會，2007）。

子 宮 頸 癌 的 分 期 以 臨 床 評 估 判 定 為 主 ， 故 國 際 婦 產 科 聯 盟 (International Federation of Gynecology and Obstetrics [FIGO]) 在 1994 年將子宮頸癌分期分為 0～Ⅳ期，第 0 期表示為子宮頸原位癌，第Ⅰ 至Ⅳ期為侵襲性癌，期數越多表示癌症侵襲程度越嚴重。以 TNM 分 類來看，T 為原位癌（primary tumour），N 為淋巴結轉移癌（reginoal lymph nodes），M 為遠處轉移（distant metastasis），此分類標準與 FIGO 的 0～Ⅳ期分期標準相似 (International Agency for Research on Cancer, [IARC], 2008) ；FIGO 之分期目的僅是為了比較與分析，並非作為診 斷治療之標準，如表 2-1 所示（引自婦癌研究委員會，2007）：

表 2- 1 子宮頸癌的分期與定義

TNM 分類 FIGO 分期 定 義

TX 主要腫瘤無法評估（Primary tumour cannot be assessed）

T0 沒有腫瘤之證據（No evidence of primary tumour）

Tis 0 原 位 癌 （ Carcinoma in-situ ； preinvasive carcinoma）

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表 2- 1 子宮頸癌的分期與定義（續 1）

TNM 分類 FIGO 分期 定 義

T1 Ⅰ

子宮頸癌局限於子宮（Cervical carcinoma confined to uterus ； extension to corpus should be disregarded）

T1a ⅠA 微侵襲癌（Invasive carcinoma diagnosed only by microscopy）

T1a1 ⅠA1

微侵襲癌，水帄徑不超過 7 毫米，子宮頸基 質侵襲不超過基底膜下 3 毫米（Stromal invasion no greater than 0.3 mm in depth and 7.0 mm or less in horizontal spread）

T1a2 ⅠA2

微侵襲癌，水帄徑不超過 7 毫米，子宮頸基 質侵襲為基底膜下 3–5 毫米之間（Stromal invasion more than 3.0 mm and not more than 5.0 mm with a horizontal spread 7.0 mm or less）

T1b ⅠB

肉眼可見腫瘤局限在子宮頸或顯微病灶範 圍超出ⅠA2／T1a2（Clinically visible lesion confined to the cervix or microscopic lesion greater than T1a2/ⅠA2）

T1b1 ⅠB1

子宮頸腫瘤直徑不超過 4 公分（Clinically visible lesion 4.0 cm or less in greatest dimension）

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表 2- 1 子宮頸癌的分期與定義（續 2）

TNM 分類 FIGO 分期 定 義

T1b2 ⅠB2

子宮頸最大腫瘤直徑超過 4 公分（Clinically visible lesion more than 4 cm in greatest dimension）

T2 Ⅱ

腫瘤侵襲已達子宮頸外組織，但未達骨盆壁 及 陰 道 下 端 三 分 之 一 （ Tumour invades beyond uterus but not to pelvic wall or to lower third of the vagina）

T2a ⅡA 無子宮頸旁組織侵襲（Without parametrial invasion）

T2b ⅡB 已有子宮頸旁組織侵襲（With parametrial invasion）

T3 Ⅲ

腫瘤侵襲達骨盆壁或達陰道下端三分之一 或 造 成 腎 臟 水 腫 或 無 功 能 腎 臟 （ Tumour extends to pelvic wall, involves lower third of vagina, or causes hydronephrosis or non-functioning kidney）

T3a ⅢA

腫瘤侵襲達陰道下端三分之一，未達骨盆壁

（Tumour involves lower third of vagina, no extension to pelvic）

T3b ⅢB

腫瘤侵襲達骨盆壁或造成腎臟水腫或無功 能腎臟（Tumour extends to pelvic wall or causes hydronephrosis or non-functioning kidney）

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表 2- 1 子宮頸癌的分期與定義（續 3）

TNM 分類 FIGO 分期 定 義

T4 ⅣA

腫瘤侵襲膀胱或直腸之黏膜層，或延展超過 真骨盆腔（Tumour invades mucosa of bladder or rectum or extends beyond true pelvis）

M1 ⅣB 遠處轉移（Distant metastasis）

資料來源：婦癌研究委員會（2007）。

二、 子宮頸癌與人類乳突病毒（Human Papillomavirus; HPV）

在 1976 年即有學者提出人類乳突病毒與肛門生殖道癌症相關的假 說，至 1983 年在子宮頸癌切片組織中發現人類乳突病毒第 16 型（陳 祁安，2002）。許多流行病學研究證實人類乳突病毒的感染係造成子宮 頸癌前病變（CIN）及子宮頸癌症的危險因子 (Wang & Lin, 1995; Sellors

& Sankaranarayanan, 2003) ，國際癌症研究組織 (International Agency for Research on Cancer [IARC] )蒐集 22 國的研究資料指出，約 99.7％子 宮頸癌患者患部可找到人類乳突病毒 (Walboomers, Jacobs, Manos, Kummer, Shah, et al., 1999) 顯示人類乳突病毒與子宮頸癌的罹患有高 度相關。目前被發現的人類乳突病毒類型已經超過 200 種以上，其中 最常見的感染類型為第 16、18、31 型 (Koutsky, 1997; Gary, Rashida, Silvia, Jennifer, Gerald, & Jeanne, 2005) ，其中已經確定超過 80 種人類 乳突病毒，會對人類造成感染，其中約有 40 種會感染黏膜組織（mucosal tissue），會對人體的肛門生殖道（anogenital tract）造成感染 (Jansen &

Shaw, 2004) ，其中又將會感染生殖道的人類乳突病毒中，依據與子宮 頸癌的相關程度分為低風險性（low risk，與子宮頸癌前病變或子宮頸 癌症相關性低者）、高風險性（high risk，與子宮頸癌前病變或子宮頸 癌症相關性高者）及未明確風險性（undetermined risk）。低風險性人類

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乳突病毒包括：6、11、40、42、43、54、61、70、72、81 等型。未明 確風險性有 34、68、73 及 82 等型（婦癌研究委員會，2007），而高風 險性人類乳突病毒包含 16、18、31、33、35、45、51、52、56、58、

59 和 68 等型 (Walboomers et al., 1999) 。而人類乳突病毒第 6、11 型 是造成生殖道尖性濕疣（genital warts）的最主要的類型 (Beutner &

Tyring, 1997) 。高致癌風險性的人類乳突病毒以第 16、18 等型最常見 於受感染的人 (Clifford et al., 2003) ，此外，持續性高致癌風險性人類 乳突病毒的感染，會引發子宮頸細胞的異狀變化，長期之後容易導致 形成子宮頸癌前病變或子宮頸癌症 (Ho, Bierman, Beradsley, Chang, &

Burk, 1998) 。

在 Koutsky (1997) 的研究中指出，人類乳突病毒好發在 25 歲以下 有性經驗的女性，而 25 歲以上的女性可能因為免疫等因素而造成較低 的發生率；另外 Koutsky (1997) 指出，全美國約有一百四十萬有過性 行為之 15 至四十九歲成人罹患肉眼可見的生殖道尖性濕疣，其人數僅 佔該人口數之 1％，至少有 15％約二百四十萬人無臨床症狀。但大部 分人類乳突病毒的感染係暫時的，且沒有明顯的臨床症狀，而人體在 受到感染的三至六個月時便會產生自體免疫作用，因此有 90％的感染 患者在受感染後的兩年內便不再發現人類乳突病毒的感染 (Molano, Adriaan, Plummer, Weiderpass, Posso, Arslan, et al., 2003；Ho et al., 1998) ，而部分感染者在身體免疫力下降時，無法抑制體內潛伏的人類 乳突病毒，因而出現生殖器尖形濕疣復發的情況 (Koutsky, 1997) 。

感染人類乳突病毒的危險因子有：初次性行為年齡過早、多重性 伴侶、婦女產次多者（許朝添譯，2002；Wang & Lin, 1995）、長期使 用避孕器、抽菸、低社會經濟地位、披衣菌（Chlamydia trachomatis）

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感染、微量營養素缺乏（micronutrient deficiency）和缺乏蔬菜、水果的 飲食 (Sellors & Sankaranarayanan, 2003) 。

三、 子宮頸癌疫苗發展概況

（一） 預防性與治療性子宮頸癌疫苗

世界衛生組織 (WHO) 在 2006 年指出，目前由美商默沙東

（Merck, MSD）藥廠所研發經許可上市的疫苗，為包括會造成 子宮頸癌的第 16、18 型人類乳突病毒，和非致癌性的第 6、11 型人類乳突病毒的四價疫苗（Gardasils，嘉喜），另一種在 2007 年許可上市的子宮頸癌疫苗為葛蘭素史克 (GlaxoSmithKline, GSK) 藥廠所研發的第 16、18 型人類乳突病毒疫苗（Cervarix，

保蓓）。

（二） 預防性四價與二價子宮頸癌疫苗之比較

預防性四價與二價子宮頸癌疫苗兩者主要差異在於，四價 子宮頸癌疫苗較二價疫苗多了非致癌性的第 6、11 型病毒重組 蛋白，因此四價疫苗可預防第 6、11、16 及 18 型人類乳突病毒 所引起的子宮頸癌及生殖器尖形濕疣，而各國之子宮頸癌疫苗 接種政策多採用四價子宮頸癌疫苗之因，除了預防效果較二價 多之外，二價疫苗在部分子宮頸癌病變之預防效果，缺乏正式 的證據，如下表 2-2 (Bosch, Castellsague, & Sanjose, 2008) 。

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表 2- 2 四價與二價子宮頸癌疫苗第三期臨床試結果比較 疫苗名稱 ^Gardasils

二價 HPV 疫苗

Cervarix 二價 HPV 疫苗

研究已追踨時間 36 個月 15 個月

疫苗可預防的病毒型別 6，11，16，18 16，18 HPV16 或 18 之 CIN 2 預防效果 已證實 已證實 HPV16 或 18 之 CIN 3 預防效果 已證實 未證實 外陰上皮第 2 或 3 級癌前病變（vulvar

intraepithelial neoplasia,VIN）預防效果 已證實 未證實

安全性追踨第六年報告 安全 安全

資料來源：Bosch, Castellsague, & Sanjose (2008) 。