第二章 總論
第一節 小蘗鹼的文獻考察
1. 別名：黃連素、Umbellatine。
2. 分類：
為 isoquinoline 類衍生物中 benzylisoquinoline 的 proberberine 型 的生物鹼。
3. 化學名：
5,6-dihydro-9,10-dimethoxybenzo[g]-1,3-benzodioxolo[5,6-a]quinol i-zinium
4. 結構式：
5. 分子式及分子量：[C20H18NO4]+；336.37 6. 物理化學性質：
小蘗鹼的羥基化合物為黃色針狀結晶，熔點145℃，氯化物的二 水合物為黃色結晶。碘化物熔點 263∼265℃。UVMAX：225、270、
331nm。游離小蘗鹼能緩慢溶於水中，在冷乙醇中溶解度不大，但易 溶於熱水或熱乙醇，難溶於苯、氯仿和丙酮。
二、小蘗鹼之藥用植物來源：（2–5）
五加葉黃連 Coptis quinquefolia
MIQUEL 根莖 —
北美黃連屬
（Hydrasti-s）
北美黃連 Hydrastis canadensis
LINNÉ 根莖 — 多葉唐松草 Thalictrum foliolosum
DE CANDOLLE 根及根莖 又名：金 絲黃連 高山唐松草 Thalictrum alpinum
LINNÉ 根 —
狹序唐松草 Thalictrum atriplex
FINET et GAGNEPAIN 根莖 — 偏翅唐松草 Thalictrum delavayi
FRANCHET 根 —
大葉唐松草 Thalictrum faberi
ULBRICH 根 —
尖葉唐松草 Thalictrum acutifolium
BOIVIN 根莖 —
滇川唐松草 Thalictrum finetii
BOIVIN 根莖 —
香唐松草 Thalictrum foetidum
chaotungense W. T.
WANG et S. H. WANG
根 又名：昭
通馬尾連
高原唐松草 Thalictrum cultratum
WALLICH 全草 又名：草 黃唐松草 Thalictrum flavum
LINNÉ 根 —
爪哇唐松草 Thalictrum javanicum
BLUME 根及莖 —
東亞唐松草
Thalictrum minus LINNÉ var. hypoleucum
（SIEBOLD et ZUCCA-
鞭柱唐松草 Thalictrum smithii
BOIVIN 全草 —
小蘗科
（Berberida ceae）
小蘗屬
（Berberis） 川上氏小蘗 Berberis kawakamii
HAYATA 根及莖 又名：台
灣小蘗
玉山小蘗 Berberis morrisonensis
HAYATA 根及莖 —
小蘗 Berberis thunbergii DE
CANDOLLE
根莖木質 部
又名：日 本小蘗
錐花小蘗 Berberis aggregata
SCHNEIDER — —
黃蘆木 Berberis amurensis
RUPRECHT 根及莖 又名：大
葉小蘗 深黑小蘗 Berberis atrocarpa
SCHNEIDER 根 —
直穗小蘗 Berberis dasystachya MAXIMOWICZ
鮮黃小蘗 Berberis diaphana MAXIMOWICZ 甘肅小蘗 Berberis kansuensis
SCHNEIDER
根（2.74
﹪） —
黑果小蘗 Berberis heteropoda SCHNEIDER
莖皮（1.90
﹪） —
豪豬刺 Berberis julianae
SCHNEIDER 根（3﹪）
又名：老 鼠刺、山 黃連 細葉小蘗 Berberis poiretii
SCHNEIDER
根（1.16
﹪）
又名：針 雀
刺黑珠 Berberis sargentiana SCHNEIDER 藍果小蘗 Berberis veitchii
SCHNEIDER
莖（1.08
﹪） —
貓刺小蘗 Berberis soulieana SCHNEIDER
粉葉小蘗 Berberis pruinosa FRANCHET
莖（1.58
﹪） —
廬山小蘗 Berberis virgetorum
金花小蘗 Berberis wilsonae HEMSLEY
Mahonia bealei（FOR-
TUNE）CARRIERE 根和葉 —
（Nandina） 南天竹 Nandina domestica
THUNBERG 樹皮及根
古山龍 Arcangelisia gusanlung
H. S. LO 莖及根 — 千金藤屬
（Stephania
）
金線吊烏龜 Stephania cepharantha
HAYATA 塊根 又名：台
灣千金藤
罌粟科 薊罌粟屬 薊罌粟 Agremone mexicana 全草 —
（Papaverac
白屈菜 Chelidonium majus
LINNÉ 地上部分 — 石生黃菫 Corydalis saxicola
BUNTING 全草 —
延胡索 Corydalis yanhusuo W.
T. WANG 塊莖 —
台灣黃蘗 Phellodendron wilsonii
HAYATA et KANEHIRA 樹皮 又名：魏 氏黃柏
黃蘗 Phellodendron amurense RUPRECHT
樹皮（1.6
﹪）及根 皮（9﹪）
—
黃皮樹 Phellodendron
chinense SCHNEIDER 樹皮 — 飛龍掌血屬
（Toddalia） 飛龍掌血 Taddalia asiatica
（LINNÉ）LAMK 根 又名：小 葉黃肉樹
馬錢科
（Ziziphus） 酸棗 Ziziphus jujuba
MILLER 葉 —
（3） 小蘗鹼對 oxidative stress 損傷中樞神經細胞具有保護作用，其作 用機制可能與其提高抗氧化物質GSH 含量，減少脂質過氧化物
（8） 小蘗鹼對於去甲腎上腺素，高 K+及 H2O2引起的[Ca2+]I 升高的 抑制作用，可能是其抗腦缺血作用機制之一（13）。
（9） 小蘗鹼可降低谷氨酸、去甲腎上腺素和 5-羥色胺引起的新生大 鼠腦細胞[Ca2+]i 升高,這可能是其抗腦缺血机理之一（14）。 2. 對毒蕈鹼型受體的作用
（1） 鹽酸小蘗鹼可活化毒蕈鹼受體，從而引起血管的內皮依賴性的 舒張反應及支氣管的收縮（15）。
（2） 小蘗鹼對大鼠唾液腺、大腦皮質和心臟的毒蕈鹼受体均有中度 親和力（16）。
3. 降血糖作用
（1） 對於高脂飲食造成大鼠明顯胰島素抵抗模型，小蘗鹼有與 Metformin 有相似的增加胰島素敏感性的作用（17）。
（2） 小蘗鹼能透過肝細胞發揮非胰島素依賴的降糖作用，但不能增 加胰島素的分泌（18）。
4. 抗血液凝集作用
（1） 小蘗鹼可抑制兔子血小板凝集作用，藉由抑制 arachidonic acid 的代謝，使thromboxane A2 的合成下降（19）。
（2） 小蘗鹼可促進 plasminogen activator 引發的凝塊溶解（20）。 5. 血管舒張作用
（1） 於 離 體 兔 腸 動 脈 ， 小 蘗 鹼 可 產 生 endothelium-independent relaxtion（21）。
（2） 低濃度的小蘗鹼（＜10-6M）具有舒張離體兔主動脈作用（22）。
（3） 小蘗鹼能部分對抗 K+收縮豚鼠門靜脈平滑肌的作用（23）。 6. 心臟疾病改善的作用
（1） 小蘗鹼降低大鼠因 pressure-overload 所引發的心肥大（cardiac hypertrophy）症狀（24）。
（2） 小蘗鹼可使動作電位時間延長，對 IK1及IK具有阻斷作用，亦可 顯著抑制HERG channel（25）。
（3） 在豚鼠心肌細胞上，低濃度小蘗鹼即能抑制電壓依賴性鈣通 道，而高濃度時又能激動細胞內鈣庫釋放（26）。
（4） 小蘗鹼具有延長心肌再極化作用，可能藉由抑制 Iks 及增加 ICa
所造成的（27）。
（5） 在豚鼠心室肌細胞，小蘗鹼具有抑制 L 和 T 型鈣通道作用（28）。
（6） 小蘗鹼可能透過促進胞外 Ca2+內流和胞內 Ca2+釋放等途徑，增 高心肌細胞內游離Ca2+濃度，顯示強心作用（29）。
（7） 小蘗鹼對於心肌缺血再灌注損傷的保護作用，是透過其維持 ATPase 的活性有關（30）。
（8） 於心肌細胞，小蘗鹼藉抑制 IK，增加action potential duration（31）。
（9） 小蘗鹼有改善心肌缺血引發的心律不整作用，其作用可能是透 過抑制 KATP通道的活化及縮短缺血期間動作電位與有效不反應 期時間（32）。
（10） 小蘗鹼能顯著縮小大鼠冠狀動脈結紮後 24 小時心肌梗塞範 圍，減少血清游離脂肪酸的增高，降低梗塞後病理性Q 波的發 生率，顯示小蘗鹼對缺血心肌有保護作用（33）。
（11） 小蘗鹼對心肌 Ca2+內流有雙向調節作用，尤其在高 Ca2+條件 下，降低Ca2+內流可能是其抗心律失常作用機制（34）。
7. 改善學習記憶作用
（1） 長期投與大鼠小蘗鹼，可改善 scopolamine 所致記憶障礙，其作 用可能是透過增加周邊及中樞cholinergic neuronal system 的活 性（35）。
（2） 小蘗鹼 0.4、4μg/隻，側腦室注射可改善 scopolamine 所致記憶 獲得障礙及促進正常小鼠的記憶保持，對 cyclohexmide 致記憶
再現障礙及開場行為則無影響（36）。
（1） 小蘗鹼可誘導小鼠 macrophage interleukin-12 的產生，並且活化 p38 mitogen-activated protein kinase（MAPK），顯示小蘗鹼具有 免疫治療的活性（42）。
（2） 小蘗鹼對 BALB/c 小鼠實驗性自體免疫疾病 tubulointerstitial nephritis 有治療效果（43）。
（3） 通過抑制細胞表面黏附因子的表達而抑制多形核白細胞與內皮 細胞的黏附，可能是小蘗鹼發揮抗炎作用的機制（44）。
（4） 小蘗鹼可抑制小鼠脾細胞對 T-dependent mitogen convanavalin A 及phytochemaggulutinin 的生長反應（45）。
（7） 小蘗鹼可抑制 etoposide 及 camptothecin 誘發的胸腺細胞凋亡
（48）
（9） 小蘗鹼可抑制 phytochemaggulutinin、convanavalin A 及 pokeweed mitogen 促 lymphocytes 生長作用（50）。
10. 抗病原體作用
（1） 小蘗鹼有毒殺線蟲 Toxocara canis 幼蟲的效果（51）。
（2） 對 Staphylococcus aureus（ATCC 25993 and 6538P）、Streptococcus sanguis（ATCC 10556）、Escherichia coli（ATCC 25922）和 Pseudomonas aeruginisa（ATCC 27853）小蘗鹼有抑制作用（52）。
（3） 對 一 些 口 腔 細 菌 Actinomyces naeslundii、Porphyromonas gingivalis 、Prevotella intermedia、Prevotella nigrescens 及 Actinobacillus actinomycetemcomitans 等菌株有抑制生長作用
（53）
。
（4） 小蘗鹼具有抗瘧原蟲 Plasmodium falciparum 的活性（54）。
（5） 對 Staphylococcus aureus RN4220、S. aureus 50774、S. aureus P-20-CA 等菌株小蘗鹼均有抑制作用（55）。
（6） 小蘗鹼對 Helicobacter pylori 有生長抑制作用（56）。
（7） 對 Candida albicans、C. tropicalis 與 C. glabrata 等黴菌，小蘗鹼 有抑制作用（57）。
11. 抗腫瘤的作用
（1） 小蘗鹼可明顯的抑制 embryoid bodies 的 PECAM-1、MMP-1、
MMP-2、MMP-9 的表現，具有抑制腫瘤血管增生的潛力，另外 亦可降低細胞內ROS 的量（58）。
（2） 對於打入 colon26/clone 20 adenocarcinoma 的小鼠，所引發的癌 症惡病質（cancer cachexia），小蘗鹼有改善作用，主要是抑制 IL-1 誘導的 IL-6 mRNA 的表現（59）。
（3） 小 蘗 鹼 併 用 抗 癌 藥 CPT-11 可 明 顯 抑 制 植 入 Lewis lung carcinoma（LLC）小鼠的腫瘤生長與淋巴轉移，抑制轉移機轉 為減少activator protein-1（AP-1）的轉錄活性，使 urokinase-type plasminogen activator（u-PA）表現降低（60）。
（4） 小蘗鹼能抑制胃癌細胞 MGC-803 的生長，細胞週期停滯於 G0/G1期，並誘發細胞凋亡（61）。
（5） 小蘗鹼可藉由抑制 cyclin B1表現，導致cdc2 的活性下降，使癌 細胞細胞週期停滯於G2期（62）。
（6） 對於人食道癌細胞株（human esophageal cancer cell lines：YES-1 to YES-6），小蘗鹼可使細胞週期停留在 G0/G1期，而抑制細胞 的生長（63）。
（7） 在 小 鼠 及 大 鼠 身 上 投 與 致 癌 物 20-methylcholanthrene 或 N-nitrosodiethylamine（NDEA），小蘗鹼有保護的作用（64）。
（8） 小蘗鹼可抑制 YES-2 細胞 IL-6 的表現，顯示具有 anticachectic effect（65）。
（9） 小 蘗 鹼 可 抑 制 人 血 癌 細 胞 HL-60 的 Arylamine N-acetyltransferase 活 性 及 2-Aminofluorene-DNA adduct formation（66）。
（10） 小蘗鹼可抑制小鼠 Ehrlich ascites cancer cells 的 DNA 聚合酶活 性，此外對於人血癌細胞 HL-60 與人淋巴母細胞 CCRF-CEM 均有抑制作用（67）。
（11） 處 理 小 蘗 鹼 可 誘 發 人 血 癌 細 胞 HL-60 凋 亡 ， 使 nucleophoamin/B23 mRNA 表現減少及端粒酶（telomerase）活 性下降（68）。
（12） 小蘗鹼可抑制人肝癌細胞 KIM-1 的 activator protein-1 活性。（69）
（13） 對於 Balb/c 3T3 fibroblast cell，小蘗鹼可使細胞週期停滯於 G2/M 期（70）。
（14） 小蘗鹼對人血癌細胞 K562 有抑制生長的作用（71）。
（15） 小蘗鹼會誘發細胞週期停滯與細胞凋亡於人血癌細胞 HL-60
（72）
。
（16） 於人 teratocarcinoma cell NT2/D1，處理小蘗鹼會使 c-Ki-ras2 protooncogene 表現下降（73）。
12. 其他
（1） 小蘗鹼可抑制 MAO-A 的活性（74）。
（2） 小蘗鹼可鬆弛兔的 corpus cavernosum 及增加 intracavernous pressure（75）。
四、小蘗鹼之藥物動力學研究：
1. 小蘗鹼與血清中白蛋白結合的動力學數值–在 25℃時，binding rate constant（k1）為67.5（± 0.1）（mol liter-1）-1s-1；dissociation rate constant
（k-1）為1.7（± 0.1）× 10-3s-1；而binding equilibrium constant 為 3.97
（± 0.06）× 104（mol liter-1）-1（76）。
2. 分析健康人口服鹽酸黃連素片，得體內藥物平均滯留時間（MRT）
為32.63± 6.15 小時，累積藥尿排泄量（AUC）為 27.49± 4.74μg（77）。 3. 家兔口服投與小蘗鹼的動力學模式符合一室開放模式，其主要動力學
參數T（peak）為 0.62± 0.25 小時，C（max）為 92.72± 50.89μg/L，
曲線下面積（AUC）值為 491.7± 295.5μg /L•h。結果表明，家兔口
服小蘗鹼後能迅速吸收，且達到有效濃度（78）。
4. 健康人口服小蘗鹼（300mg/人）的動力學模式符合一室模式，T1/2（ka）
為0.87± 0.026 小時，T1/2（ke）為 2.94± 0.13 小時，T（peak）為 2.37
± 0.04 小時，AUC 值為 2799.0± 1128.5μg /L•h（79）。
第二節 細胞週期的調控