急性消化性潰瘍再出血之危險因子

Loperfido et al. 2008; Cheng, Chang et al. 2009)，這些再出血機率 較低的潰瘍患者可能稀釋了高劑量氫離子幫浦抑制劑的療效。此 外，有些前瞻性研究使用單一內視鏡治療方法或使用的氫離子幫 浦抑制劑、內視鏡治療方法不一致。這些都有可能造成研究結果 的分歧。

四、急性消化性潰瘍再出血之危險因子

文獻發現，因消化性潰瘍出血而死亡的患者，其中的 98.3%都合併 有一種或一種以上的器官疾病。其中 72.3%的患者是因為死於患者本身 所合併的多重器官疾病因出血而惡化(Yavorski, Wong et al. 1995)。學者 Sung 也發現 79.7%的出血性潰潰瘍患者因其他既有疾病死亡，而死亡 的患者和存活的患者相較之下，有較少的既有疾病種類(Sung, Tsoi et al.

2010)。此外，潰瘍的再出血亦是另一個增加死亡率的因素(Yavorski, Wong et al. 1995; Chiu, Ng et al. 2009)。為了降低消化性潰瘍出血的死亡 率，除了應穩定和避免原有的器官合併症因為出血而惡化外，應該要進 一步降低潰瘍出血的再出血率。

過去的研究發現影響再出血率與死亡的因素除了年紀，是否出血至 休克，潰瘍的出血徵兆（Stigmata of recent hemorrhage，SRH）的有無，

是消化性潰瘍出血還是胃腸惡性腫瘤出血，是否合併有其他器官疾患亦 是一個重要因素(Rockall, Logan et al. 1996; Chiu, Ng et al. 2009)。文獻尚 有報告許多可能的危險因子和潰瘍再出血相關，大致可以分成臨床狀況、

實驗室檢查結果、出血時的表現、內視鏡檢查的表現等，總結如下 (Barkun, Bardou et al. 2003)：

(1)年紀，超過六十五歲或七十歲的患者，再出血的危險增加1.3~2.3倍。

(2)血壓，休克（收縮壓小於一百毫米汞柱者），再出血機會增加1.2~3.65 倍。

(3)本身的健康狀況：若以美國麻醉科醫學會分類（ASA），ASA第一 級比二至五級的患者多1.94~7.63倍。

(4)既有疾病：罹有其他疾病者，再出血機會增加1.6~7.63倍。

(5)實驗室檢查：血紅素小於10者，再出血機會增加0.8~2.99倍。

(6)出血時的表現：黑便、肛門指診有血、鼻胃管或胃中有血、吐血者，

再出血機會增加1.1~11.5倍。

(7)內視鏡的表現：內視鏡檢查發現正在出血、高風險病灶或血塊者，

再出血機會增加1.72~6.48倍；潰瘍超過兩公分者，再出血機會增加 2.29~3.54倍；潰瘍位於胃小彎、胃後壁、胃上壁者，再出血機會增 加2.79~13.9倍。

最近的研究發現幽門螺旋桿菌感染狀態亦可能影響出血性潰瘍的 預後。研究顯示幽門螺旋桿菌感染者使用氫離子幫浦抑制劑時，比沒有 幽門螺旋桿菌感染者有更好的抑制胃酸效果(Choi, Kim et al. 2009)。

Philp等學者發現無幽門螺旋桿菌感染的潰瘍出血者死亡率及再出血率 較高(Chiu, Ng et al. 2009; Wong, Wong et al. 2009)，有學者認為亞洲人 在使用氫離子幫浦抑制劑治療出血性潰瘍的效果及預後較高加索人種 好，可能和亞洲人的幽門螺旋桿菌盛行率較高相關(Leontiadis, McIntyre et al. 2004)。

除了前述的臨床狀況、實驗室檢查結果、出血時的表現、內視鏡檢 查的表現、幽門螺旋桿菌感染狀態、甚至氫離子幫浦抑制劑的劑量可能 影響再出血外，患者本身的Cytochrome P450 2C19的基因型也可能藉由 影響氫離子幫浦抑制劑對胃酸pH值的控制，造成臨床效果的不同。氫 離 子 幫 浦 抑 制 劑 主 要 經 由 肝 內(S)-mephenytoin 4’-hydroxylase

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（Cytochrome P450 2C19）酵素酶所代謝(Klotz, Schwab et al. 2004)。根 據 宿 主 CYP2C19 酵 素 對 藥 物 的 代 謝 速 率 ， 可 區 分 為 快 代 謝 者

（Extensive metabolizer；EM）或是慢代謝者（Poor metabolizer；PM）

兩種表現型（Phenotypes）(Kupfer and Preisig 1984)。在CYP2C19 共曾 發現10 種異常的對偶基因，其中兩種是造成poor metabolizer的主要原 因。m1 (也可表示為 CYP2C19*2 )是 exon 5的第681個核苷酸發生 G→A 轉位，造成接合處異常(Aberrant splice site)；東方人和高加索人 的poor metabolizer 中有75%-83% 是因此突變導致對偶基因(Allele)異 常。m2 (也可表示為 CYP2C19*3 )是 exon 4的第636個核苷酸發生 G→A轉位，使蛋白質縮短 (Truncated protein)；這種突變在東方人發生 的比例高於高加索人(de Morais, Goldstein et al. 1995)。由於此單一核苷 酸的多型性變異，宿主的CYP2C19 基因型若對偶基因都正常，即為wild type，以wt/wt 表示，因其代謝藥物的能力最強，稱之為 Homozygous extensive metabolizer（HomoEM）；若其一突變為m1或m2，以wt/m1，

wt/m2 表示，稱之為 Heterozygous，extensive metabolizer（HetEM）；

兩對偶基因都突變之 Compound heterozygous，可能是 m1/m1，m1/m2 或 m2/m2，因其代謝藥物的能力最弱，稱之為Poor metabolizer（PM）

(de Morais, Goldstein et al. 1995)。過去我們的團隊針對台灣的族群進行 分析，發現有38.9 ~ 39.9%的人屬於HomoEM，40.9 ~ 47.5%屬於 HetEM，

而 12.7 ~ 20.1%屬於PM (Lee, Lin et al. 2007; Tseng, Lee et al. 2009)，這 結果顯示在國人肝內 CYP2C19基因的多型性，PM的比例遠高於歐美高 加索人種和非洲人種（約 2% ~ 4%）。Cytochrome P-450 2C19酵素酶 在宿主基因上的多型性會影響氫離子幫浦抑制劑對胃酸 pH 值的控制 (Li, Zhan et al. 2007)。因此，國人對氫離子幫浦抑制劑的代謝速率會低 於歐美高加索人種和非洲人種(Andersson, Regardh et al. 1992)。過去

Furuta等人曾分析不同的CYP2C19基因型對幽門螺旋桿菌根除治療成 功率的影響，結果顯示PM的成功率最高，達97.8%；hetEM次之，

HomoEM的成功率最差。同時，HomoEM的失敗率遠高於成功者。這應 證CYP2C19的基因型與氫離子幫浦抑制劑的臨床功效相關(Furuta, Ohashi et al. 1998)。過去的整合分析發現，消化性潰瘍出血的患者利用 氫離子幫浦抑制劑輔助治療的研究中，東方人的預後較高加索人種的預 後好。有人推測和東方人具有較多的PM相關。因此CYP2C19的基因型 是否和氫離子幫浦抑制劑在預防急性消化性潰瘍再出血的療效有關，是 一個值得探討的問題。

早期消化性潰瘍再出血相關危險因子的研究大多發表在內視鏡治 療的萌芽階段，有些研究未使用內視鏡治療，有些研究的年代無氫離子 幫浦抑制劑可供使用。在內視鏡治療及氫離子幫浦抑制劑廣泛使用的現 在，這些研究結果不一定適用。因為近年來發現，即使藥物或內視鏡治 療的進步，消化性潰瘍出血依然有7-16%的患者再出血，約5-10%的患 者死亡。找出出血性潰瘍再出血的相關危險因子患者是一個重要的課題，

因為臨床醫師是否可以藉由改變這些危險因子，降低這些病人的再出血 率？