一、討論
過去的整合分析發現，高風險出血性潰瘍經內視鏡止血後，使用氫 離子幫浦抑制劑比安慰劑或組織胺H2 受體拮抗劑更能夠降低再出血率 及手術率。目前內視鏡止血治療後使用氫離子幫浦抑制劑預防潰瘍再出 血已廣為醫界接受，但氫離子幫浦抑制劑的使用劑量並無共識。主要的 原因在於過去比較高劑量或低劑量氫離子幫浦抑制劑預防潰瘍再出血 的研究有其缺陷；有的研究是回顧性研究，有許多可能的干擾因子 (confounding factor)會影響結果。有的前瞻性研究將非高風險出血性潰 瘍(如佛瑞斯特分類 IIb、IIc 及 III)納入研究，這些再出血機率較低的潰 瘍患者可能稀釋了高劑量氫離子幫浦抑制劑的療效。此外，有些前瞻性 研究僅使用單一內視鏡治療方法或所使用的內視鏡治療方法不一致。過 去研究顯示合併兩種或兩種以上內視鏡治療的效果優於單一內視鏡治 療，因此內視鏡治療方法的不一致可能是療效評估的干擾因子。我們的 研究為前瞻性隨機分派研究，所有病患都是高風險出血性潰瘍(Forrest Ia, Ib, IIa)，且所有患者都接受統一的內視鏡治療(腎上腺素注射及熱探 子熱凝止血)，我們相信這樣的研究設計最能夠排除可能的干擾因子，
進而回答我們所問的問題。
根據我們前瞻性隨機分派研究，Table 3 顯示高風險出血性潰瘍，
在合併兩種內視鏡止血治療後，使用 標準劑量或高劑量靜脈輸注 pantoprazole 輔助治療，在 72 小時內、7 天內及 30 天內再出血率、三 十天累積未出血風險、住院天數、總死亡率及再出血相關之死亡率等指 標上，並沒有統計上的差異。高劑量組的輸血量較多，但未達統計上的
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不全、較多的病患初始的血紅素濃度較低，及較多病人有正在噴血 (spurting)的潰瘍。這樣的結果支持先前國內外 Udd、Andriulli、Yuksel、
Cheng、Hung 等學者的臨床試驗結果(Udd, Miettinen et al. 2001; Cheng, Kao et al. 2005; Hung, Li et al. 2007; Andriulli, Loperfido et al. 2008;
Yuksel, Ataseven et al. 2008; Chan, Khin et al. 2011)，但和 Lin、Chan 及 Simon-Rulder 等學者的結果不同(Lin, Lo et al. 2006; Simon-Rudler, Massard et al. 2007; Chan, Khin et al. 2011)。
造成我們的結果和Lin 等學者結果不同的原因可能是：學者 Lin 的 研究僅使用一種內視鏡止血治療術，學者 Chan 的研究多數受試者
（68.8%）接受單一內視鏡止血治療，從文獻回顧發現合併兩種或兩種 以上內視鏡治療的效果優於單一內視鏡治療，因此在較不理想的止血效 果下，使用高劑量的氫離子幫浦抑制劑可能有較明顯的效果。學者 Simon-Rulder 的研究中所有病人僅接受單一內視鏡止血治療，而且此研 究為回顧性的研究，可能有許多干擾因子影響結果。
我們的結果顯示標準劑量和高劑量靜脈輸注pantoprazole 的治療效 果相當，有幾個可能的原因。過去以十二指腸潰瘍的患者研究中發現，
壁細胞分泌胃酸的能力，不論是中國人男性或是女性病人，每小時之最 大胃酸分泌量，或是每公斤每小時之最大胃酸分泌量，都比蘇格蘭人的 男性或是女性病人還低（中國人男性病人 vs. 蘇格蘭人男性病人的每 小時之最大胃酸分泌量 mmol/kg：21.8±10.1 vs. 34.4±12.5，P<0.001；
每公斤每小時之最大胃酸分泌量 mmol/h/kg：0.43±0.21 vs. 0.51±0.18，
P<0.001）。而在對照組的研究發現，同樣也發現不論是華人男性或是 女性，每小時之最大胃酸分泌量，或是每公斤每小時之最大胃酸分泌量，
都比蘇格蘭人的男性或是女性還低（華人男性對照組 vs. 蘇格蘭人男 性對照組的每小時之最大胃酸分泌量 mmol/kg：12.9±5.4 vs. 23.3±9.6，
P<0.001；每公斤每小時之最大胃酸分泌量 mmol/h/kg：0.25±0.10 vs.
0.30±0.10，P<0.001）。這結果顯示東方民族比起高加索民族的胃內壁 細胞較少，而胃酸分泌量也較少(Lam, Hasan et al. 1980)。或許因為這個 因素，高劑量或標準劑量的氫離子幫浦抑制劑都能夠達到控制胃酸的目 的。除此之外，過去以健康自願者與幽門螺旋桿菌感染者為對像的試驗 發現，給予八天氫離子幫浦抑制劑後，發現幽門螺旋桿菌感染者其 24 小時胃內酸鹼值較未感染者高(van Herwaarden, Samsom et al. 1999)。這 代表幽門螺旋桿菌感染與未感染的病患對氫離子幫浦抑制劑的反應不 同。韓國學者 Choi 針對消化性潰瘍患者分別給予不同劑量的氫離子幫 浦抑制劑，發現在使用相同劑量氫離子幫浦抑制劑下，幽門螺旋桿菌感 染者的胃酸抑制效果較未感染者的效果強(Choi, Kim et al. 2009)。我們 的研究發現沒有幽門螺旋桿菌感染是再出血的獨立危險因子，這樣的結 果印証了過去胃內酸鹼值研究的結果。
早年的研究發現既有疾病與消化性潰瘍的復發或癒合相關。研究發 現肝硬化患者不僅胃潰瘍的盛行率較高，在使用組織胺H2 受體拮抗劑 治療之下，胃潰瘍的復發率也會高於沒有肝硬化的患者，分別為54.4%
vs. 20% (Siringo, Burroughs et al. 1995)。慢性阻塞性肺病的患者胃潰瘍 發生後是否會正常地癒合則與肺功能的好壞呈正相關(Kellow, Tao et al.
1986)。心血管疾病的病人發生十二指腸潰瘍的盛行率為 8.5%，風險為 一般人的 1.7 倍 (Monson 1970)。腎衰竭的病人發生消化性潰瘍的機會 也異常地高於一般沒有腎衰竭的病人(Shepherd, Stewart et al. 1973)。因 此，合併多重器官疾病的患者不僅有比較高的消化性潰瘍盛行率，同時 發生消化性潰瘍出血後，會比沒有合併多重器官疾病的患者有較高的再 出血率，同時也有較高的死亡率。
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近年的研究也指出消化性潰瘍的患者，會因為合併有肝硬化或是腎 衰竭，而有 5.1 倍和 4.9 倍的機會，會發生再出血、需要內視鏡或外 科治療，甚至死亡等併發症的危險 (Zaragoza, Tenias et al. 2008)。我們 的研究結果發現透析、慢性阻塞性肺病為再出血的獨立危險因子（危險 比：37.15、10.07、9.12，95% 信賴區間：6.76～204.14、2.07～49.01、
1.66～50.00）。這樣的發現和早年的研究是相符合的。此外，我們的團 隊利用健保資料庫發現消化性潰瘍出血的透析患者比沒有接受透析的 患者有較高的再出血風險(Wu, Wu et al. 2011)。學者 Cheung 及 Tseng 亦發現透析的患者具有較高的消化性潰瘍再出血的風險(Cheung, Yu et al. 2010; Tseng and Lin 2010)。
過去實驗室及預後相關的研究顯示幽門螺旋桿菌感染者使用氫離 子幫浦抑制劑時，比沒有幽門螺旋桿菌感染者有更好的抑制胃酸效果 (Choi, Kim et al. 2009)。Chiu 等學者發現無幽門螺旋桿菌感染的潰瘍者 死亡率及再出血率較高(Chiu, Ng et al. 2009; Wong, Wong et al. 2009)，
有學者認為亞洲人在使用氫離子幫浦抑制劑治療出血性潰瘍的效果及 預後較高加索人種好，推測和亞洲人的幽門螺旋桿菌盛行率較高相關 (Leontiadis, McIntyre et al. 2004)。我們的研究是第一個研究發現出血性 潰瘍的患者經過內視鏡止血及氫離子幫浦抑制劑輔助治療後，幽門螺旋 桿菌感染狀態是30 天內再出血的獨立危險因子（危險比：0.20，95% 信 賴區間：0.04～0.94）。
二、研究限制
本研究有幾項限制。本研究並未納入住院中出血的患者，因此本研 究結果不適合外推適用於這些患者。根據過去的研究顯示，住院中出血 的患者通常有較多的Co-morbidity，預後較差且死亡率較高，這類的患 者可能需要更積極的治療。使用高劑量的氫離子幫浦抑制劑也許有助於
改善這些患者的預後。此外，本研究的研究個案數只有兩百零一位，因 此各項既有疾病的個案數相對較少。雖然本研究已顯示洗腎患者及慢性 阻塞性肺病的患者具有較高的再出血率，但因既有疾病的個案數偏少，
可能會低估其他既有疾病（如肝硬化、心血管疾病）與再出血的相關性。
本研究收案數只有兩百零一位，兩組的差距可能因為收案數不足而看不 出統計上的差異。但本研究治療意願分析法或計劃性分析法，兩組的再 出 血 率 都 非 常 相 近 （ITT: 7.0% vs. 6.9%, PP: 6.2% vs. 5.2% ） ， Kaplan-Meier 分析同樣發現兩組 30 天內累積未出血風險沒有統計上的 差異（logrank test : 0.96）。同時逐步迴歸分析中，氫離子幫浦抑制劑 的劑量並非患者再出血的危險因子。因此我們認為在本研究中，氫離子 幫浦抑制劑的劑量高低不影響患者再出血的風險。
過去文獻顯示合併兩種內視鏡止血治療的效果較單一內視鏡止血 治療佳，因此本研究的受試者統一接受兩種內視鏡止血治療。然而在現 實生活上，有時受限於止血的器材設備、內視鏡醫師的技術以及出血病 灶的位置，並非每一位患者皆能夠接受兩種內視鏡止血術，這些患者給 予標準劑量氫離子幫浦抑制劑是否和高劑量氫離子幫浦抑制劑同樣有 效，仍有待進一步研究。
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