第三章 研究分析
第一節 成功上市並商品化的新藥，其研發歷程為何？
一個新成份新藥(New Molecular Entity)的誕生，由實驗室到產品上市，為何 需要這麼長的時間呢？主要是這些藥物是透過如：口服、注射、經皮吸收…等
New Moleculor Entity 新成份新藥依來源大致上可分成：
小分子化合物、蛋白質藥物與植物藥（中草藥）。由於植物藥或中草藥包
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先導化合物（先導藥物，lead compound），通常要先合成千百個衍生物，在評 估比較活性、毒性、安定性、藥物動力學後，約有數百個具有潛力的候選藥物（candidate）被篩選進入下一階段之前臨床試驗。通常藥廠或研究機構會為了 加 速 研 發 時 程 ， 會 有 各 種 不 同 的 策 略 ， 如 以 組 合 化 學 （ combinatorial chemistry）來加快合成藥物的數量，並搭配高效率篩選機器（high throughput screening）來選出有效之化合物。有時藉由高端的電腦設備，了解藥物與生物 白質藥物是經基因生物工程（gene biotechnology），藉由細菌或哺乳類動物細 胞的來源製造，相對於早期自然界經純化的主成份來源，基因工程製劑就不會 有其它異體蛋白、抗原等不純物質，成份來源也穩定且衛生。研究指出這類型 的研發成本相對於化學新藥較低，研發成功率也比較高。
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新藥研發的四大階段：
不管是小分子化合物或大分子蛋白質成份藥品，整體從分子化合物的發現 到能商品化上市其研發的步驟並無異處，分為四個階段：
1. 新藥的探索與價值確效
2. 產品開發之臨床前動物試驗（Pre-Clinical study）
3. 臨床試驗（Investigation New Drug）
4. NDA 申請：具有臨床療效後，最後向各國衛生部申請查驗登記（藥品許可 證申請）核准後，才可並上市。
<圖 1> 新藥研發四階段 流程圖與候選分子數
（資料來源：Burrell report Biotechnology Industry 2006）
以下說明分段討論各期程的研發重點，須執行的試驗項目與花費時程、研 究經費成本：
一、新藥的探索與價值確效
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在此階段由於約有 5000~10000 個具開發潛力的分子（candidates）待篩選 出，實驗室的生化學家每天對每個具潛力的分子得作反覆確認的重點
Does it work? Efficacy 藥效評估
How can it be delivered and what does the body do? 藥品動力學評估 Is it safe? 毒物學安全性的分析
Is the manufacture viable and controllable?
藥效篩選與作用機轉探討：
這一階段的主要任務就是要篩選標的藥效的 Candidates，因此先要從藥物 生物活性評估的開始作，生物活性評估是一件非常複雜的工程，因不同目的而 採用離體（in vitro）到活體（in vivo）試驗：酵素、受體（receptor）、G–蛋 白、細胞、組織、器官、活體動物到各種疾病動物模式。藥物作用機轉的探討 是藥理學家之專長，每家具備新藥開發能力的藥廠都有其專精在某些領域的疾 病，藥廠内的專學家先會依照引起此疾病的蛋白質、基因或受體為標的，去了 解作用之分子層次，並藉由簡易的毒理、代謝與藥理試驗（如下圖所示），來 找出有益於合成、改良最佳化（optimization）之藥物，瞭解藥物之所以有藥理 療效、生理反應、副作用及藥物間交互作用之依據，來選擇出能治療或作用在 這些標疾病最優化引導分子/藥物。
<圖 2> Stage 1 Lead selection and Optimization
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（資料來源 ：TetraQ ）
價 值 確 效 ： 待 選 出 的 候 選 分 子 首 先 須 經 具 有 疾 病 治 療 目 標 的 確 認
（Identification of therapeutic target）與引導藥物的鑑別與最佳化的分子 結構（Lead identification and optimization），待完成如<圖 3><圖 4>所 示在實驗室反覆執行相關試驗所得的數據，然後才可能發展進入下一階 段：前臨床試驗的藥品候選者（Candidate）。
<圖 3> Drug Candidate Confirmation in preclinical stage
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（資料來源 ：TetraQ ）
專利申請：相較於後續階段，這一階段花費不多，但為了未來即將對這些 藥物分子的研發所付出的智慧與技術有所保障，有些藥廠會在此時開始申請專 利。藥物的專利申請，包括新成份（new molecular）、新製造方法/製程（new manufacturing process）及新適應症（new indication）等， 每家藥廠對專利的申 請時程與申請的內容都有不同的策略，以便對新藥的智財權作最大的保護，減 少他廠仿冒之機會。
新藥的探索與價值確效的研發時間估計約須 3-5 年，估算成本為約 5 億左 右。
二、臨床前試驗（Pre-clinical toxicological tests）
完成第一階段的發現與探索，約莫有 250 個具潛力的新藥候選者成份被篩 選出。但此時的藥物候選者仍無法用於人體直接執行臨床（人體）試驗。此 時，新成份藥物尚須通過在動物身上進行各種有關藥理與毒理的試驗與研究，
確認此新藥分子用於動物能作用於標的器官或細胞受體，達到預期的治療效果 與安全性後，才能向衛生主管機構申請「試驗用新藥」（investigational new drug，IND），通過審核後再執行臨床試驗，因此稱為“臨床前試驗”。此階
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(1) 化學、製造與管控（Chemical Manufacture and Control, CMC）：這 些經上一階段實驗室價值確效過的藥物候選者，可能都同時具備相
(2) 藥物動力學（Pharmacokinetics, PK）：了解藥物如何在體內那裡被 吸收、進入體內後藥物分子在體內血液或組織分佈的情況、透過許 多的體外試驗來找出由那些種酵素代謝與代謝後的產物，與排泄途 徑（膽汁、尿液或皮膚..），這些資料可提供未來臨床試驗將以何 種給藥途徑用藥於病人（如口服、注射、皮下植入、塞劑與吸入劑 等）與藥物的交互作用。
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(3) 安全性藥理（Safety Pharmacology）：為評估對療效以外之作用，
還需進行動物的安全性藥理試驗，來了解用於人體可能產生的副作 用，尤其對呼吸、心血管、胃腸、肝腎與中樞神經等之影響。目的 在觀察生物體對暴露試驗藥物的毒性反應。
(4) 毒理實驗（Toxicology）：毒性試驗種類相當多，從體外試驗、體 內試驗自小鼠到猴子的動物的試驗都有，包括執行：單次給藥毒性 行，可委由具有相關認證過具專業設備與經驗之委託研究機構 CRO（Contract Research Organization）或公司代為執行。市場上有許多不同研發技術與功能之 CRO 公司，一個藥廠可委託多家 CRO 公司去完成一項新藥之研發，以節省不
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源組成、製造方法、檢驗規格與製程檢驗的確效、在各種動物的藥理與毒理實 驗、藥動學與藥效學資料），著手設計臨床試驗計畫書等向藥物管理機構申請 IND（試驗用新藥/Investigational New Drug），正式進入臨床試驗。
此前臨床試驗的階段約須時 2 年，耗費成本約 2 億。
圖 4 新藥研發流程時段
IND 的審查，主要著重在安全性甚於療效，約一到數個月內可完成審查，
通過後即可進入臨床一期試驗。
三、臨床試驗
根據國外研究 ILSI study HESI workshop, 1999）顯示，人體對藥物的不良 反應與動物毒性反應的一致行約為 71%，也就是其餘 29%在人體的不良反應是 無法從動物試驗結果預測得知。也是因此可得知前臨床試驗的重要性，與執行 人體臨床試驗的必要性。
所有的臨床試驗的執行都必須在衛生主管機關核可之醫學中心或醫院執 行，向衛生主管機關申請執行臨床試驗的核可稱之為 IND （investigational new drug）的審查，是著重在安全比藥效重要，除此之外必須經過人體試驗倫理委 員會（Institutional Review Board, IRB）之同意，確保參與每一位臨床試驗的受
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試者或病人都在優良臨床試驗規範（Good Clinical Practice, GCP）下，接受試驗 用新藥的治療時得到良好的監測與保障。這些審查約能一至數個月內完成審
臨床三期（Phase III）——擴大第二期之臨床試驗規模，第三期研究的主要 目 的 是在 藥物在 核 准上市前的最後確 認 的研 究， 常稱為樞紐試驗（ pivotal
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studies）。研究主要是設計成大型、隨機、對照組的試驗，參與的志願受試患 者的數量往往達數百人至萬人，通常是在多個國家多個醫學中心執行。第三期 臨床試驗通常是依隨機分配法，大多數 III 期的臨床實驗的執行是採雙盲
（double blind）試驗，將受試者(病人)分成試驗藥品組和對照藥品組(或安慰劑 組)來進行臨床 III 試驗，也就是試驗主持醫師與受試者都不知自己(病人)是接受 到試驗新藥的治療還是接受對照藥物或安慰劑治療，試驗研究人員會詳細記錄 病人使用藥物後的療效與反應，並定期且密切追蹤監測受試者，收集受試者對 使用的藥物的不良反應，等完成實驗計畫達到所設定的治療與觀察時期，才作 解 盲 並 統 計 分 析 ， 當 分 析 結 果 顯 示 新 藥 優 於 （ superior ） 或 不 劣 於 （ not inferior）舊藥（亦即療效至少有舊藥的水準），且確認新藥合乎上市許可之法 規，在三期的臨床試驗完成時，或該第三期在期中報告（Interim Report）得到 預期的療效與安全性的數據與結果時，即可向衛生主管機關申請新藥查驗登記
（NDA），取得核准上市。
整個三期臨床試驗約須時 2-4 年，總花費用約要 150 億。臨床試驗從第一 期到第三期臨床試驗報告完成可供彙整成冊向主管機構申請申請上市審查，共 約花費 230 億元。
如果當有 100 進入臨床實驗時，到最後約有 20 個新藥物分子通過三期臨床 得到預期的療效與安全後，才能送入 FDA 審查。
<圖 5> 新成份藥進入各期臨床試驗百分比
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新藥上市申請（NDA/New Drug Application）
每個國家對於藥物的管理都制定有相當嚴格的制度，從第一期的臨床試驗 IND 申請開始、到藥品的查驗登記（NDA）與上市後的監視，都是為了人民的 健康來把關。美國、台灣與韓國的醫藥品主管機構都叫食品藥物管理局（Food and Drug Administration，分別為 FDA、TFDA 與 KFDA），日本為 PMDA 厚生 省 ， 歐 盟 則 成 立 了 歐 洲 藥 物 評 審 調 查 局 （ The European Medicine Agency, EMEA）。食品藥物管理局對藥物的審核是相當嚴謹，審查機關內有各領域專 家，針對藥物之化學製造與品管、藥理、毒理、藥動、藥效、臨床試驗結果與 統計分析等給予詳細的審查評估與提問。由於 NDA 的審查資料龐大，且須多 方考量評估該新藥的療效與安全之利弊得失後才會核准上市，因此審核相當費
每個國家對於藥物的管理都制定有相當嚴格的制度，從第一期的臨床試驗 IND 申請開始、到藥品的查驗登記（NDA）與上市後的監視，都是為了人民的 健康來把關。美國、台灣與韓國的醫藥品主管機構都叫食品藥物管理局（Food and Drug Administration，分別為 FDA、TFDA 與 KFDA），日本為 PMDA 厚生 省 ， 歐 盟 則 成 立 了 歐 洲 藥 物 評 審 調 查 局 （ The European Medicine Agency, EMEA）。食品藥物管理局對藥物的審核是相當嚴謹，審查機關內有各領域專 家，針對藥物之化學製造與品管、藥理、毒理、藥動、藥效、臨床試驗結果與 統計分析等給予詳細的審查評估與提問。由於 NDA 的審查資料龐大，且須多 方考量評估該新藥的療效與安全之利弊得失後才會核准上市，因此審核相當費