新藥開發流程與成本分析 - 政大學術集成

全文

(1)國立政治大學商學院經營管理碩士學程全球華商班碩士學位論文. 新藥開發流程與成本分析. 治 and Cost Analysis 政 Process New Drug Development 大. 立. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. 指導教授：邱奕嘉博士研究生：謝惠如撰. 中華民國一 O 八年六月. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(2) 中文摘要. 由於藥物可藉由各種如外用、口服、注射…等途徑進入人體內作用，可直接或間接地影響使用者的心情、各器官功能、各系統機能….身體狀態。因此每個國家政府針對其產品的開發，凡涉及化學、生物化學、藥劑學、醫學、機械、生理、毒性、代謝與統計等每一步驟，都設有嚴謹法規去規範其製造步驟，臨床試驗的設計，希望讓藥物能在醫學倫理的嚴格標準下，健康正面的被發展與製造，達到預期的治療效果，並同時對不要的副作用降到最低，所以新藥開發是ㄧ個複雜又非常專業的特殊研發過程。. 政治大藥品主要可分為三大類：專利（或市場）保護的新藥、學名藥和非處方藥立（成藥）。. ‧ 國. 學. 根據統計，由於新藥不僅要投注大量的資金與人力，且必須有固定的程序，一個一個期程往前推進到上市，若在某一期程未達到預期的成效時，等於. ‧. 在此之前的所有完成的期程之所有研發投入的高額費用，均立即轉化成沉沒資. er. io. sit. y. Nat. 本。. 如果想發展我國的生技產業從事新藥研發，除了須著手了解新藥藥品開發. n. al. Ch. i n U. v. 流程，與具備的條件之外，還要對其成本和價值建立概念，才能訂定較完善策略。因此本研究主要的內容是：. engchi. (一) 成功上市並商品化的新藥，其研發歷程為何？ (二) 新藥從開發到上市的成本分析。. 另外，2012 年美國國家地理頻道紀錄片 (亞洲新視野：臺灣醫療奇蹟)，介紹台灣醫療技術在國際間早已享有盛名，全球前 200 大醫院中，台灣就占了 14 家，僅次於美國及德國，排名全球第 3，也是亞洲第 1。如何善用這寶貴醫療資源與技術，來發展我國藥業科技呢？. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(3) 目. 第一章. 次. 緒論 ............................................................................................................. 5. 第一節. 研究動機 .............................................................................................. 5. 第二節. 研究背景 .............................................................................................. 6. 第二章. 個案介紹 ..................................................................................................... 8. 第三章. 研究分析 ................................................................................................... 13. 第一節. 成功上市並商品化的新藥，其研發歷程為何？ ............................ 13. 第二節. 新藥從開發到上市的成本分析 ........................................................ 27. 第四章. 立. 政治大. 結論 ........................................................................................................... 33. ‧. ‧ 國. 學. 參考文獻 ................................................................................................................... 37. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. 2. i n U. v. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(4) 表. 次. 表 1 Fluoxetine 研發上市的重要紀事.................................................................. 9 表 2 Sildenafil 研發上市的重要紀事 ................................................................. 11 表 3 單個藥物臨床研究成本.............................................................................. 29 表 4 2006~2015 年間 FDA 核准上市的 10 個抗腫瘤藥物研的成本 ............... 34 表 5 不同時期的新藥開發成本變化.................................................................. 31 表 6 新藥從研發到上市各階段歷程時間與實支成本分析…………………..33. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. 3. i n U. v. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(5) 圖. 次. 圖 1 新藥研發四階段流程圖與候選分子數..................................................... 15 圖 2 Stage 1 Lead selection and Optimization..................................................... 16 圖 3 Drug Candidate Confirmation in preclinical stage ...................................... 17 圖 4 新藥研發流程時段...................................................................................... 21 圖 5 新成份藥進入各期臨床試驗百分比.......................................................... 23 圖 6 新成分新藥前臨床期與臨床期的實際支出與資本化支出...................... 27. 政治大. 圖 7 13 家大型研發藥廠提供的 R&D 績效生產數據與 Eli Lilly 內部數據彙整統計圖表.............................................................................................. 28. 立. ‧. ‧ 國. 學. 圖 8 新成份藥物在不同年代時期，前臨床研究階段與臨床研究階段資本資出的趨勢.................................................................................................. 31. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. 4. i n U. v. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(6) 第一章第一節. 緒論研究動機. 美國總統川普在選前的政見之一就是降低藥價，認為降低處方藥價格應該是國會與政府的優先工作，並得到大多數選民認同。2018 年 5 月川普宣布處方藥價調降策略，目的是迫使國際上其他實施全國健保的國家，修改原本所訂定的低藥價政策，調高該國新研發藥物的藥價，進而平衡新藥研發的支出，此舉可以讓因為非單一保險制的美國達到藥價降低目的。. 政治大. 儘管這些年來，相繼幾位美國總統與候選人高聲地呼籲調降藥價，輝瑞. 立. （Pfizer）於 2018 年 11 月 16 日仍宣布在 2019 年 1 月調漲 41 款藥品的價格，漲. ‧ 國. 學. 幅高達 10%：知名肉毒桿菌素的廠商愛力根（Allergan Plc）也將超過兩打藥物的價格調高近 10%。華爾街日報 11 月 23 日報導，根據 Raymond James &. ‧. Associates 分析師 Elliot Wilbur 計算，2018 年以來，製藥廠已調漲 263 款藥物的. y. sit. io. n. al. er. 12%。. Nat. 價格，平均漲幅為 7.8%。在 2014 年、2015 年，同期間的藥價漲幅平均則超過. i n U. v. 藥物的研發相當複雜，一個新藥的誕生，由實驗室到產品上市，研發時程. Ch. engchi. 長達 10~15 年，所耗資金達 300 億台幣。本研究析新藥的研發流程與上市歷程，進而研究探討為何這些新藥藥廠不願配合降價的原因，究竟是藥廠習慣謀取暴利？還是為反映鉅額的研發費用與管銷支出而採取迫不得已的作法？. 5. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(7) 第二節. 研究背景. 由於藥物可藉由各種如外用、口服、注射…等途徑進入人體內作用，可直接或間接地影響使用者的心情、各器官功能、各系統機能….身體狀態。因此每個國家政府針對其產品的開發，凡涉及化學、生物化學、藥劑學、醫學、機械、生理、毒性、代謝與統計等每一步驟，都設有嚴謹法規去規範其製造步驟，臨床試驗的設計，希望讓藥物能在醫學倫理的嚴格標準下，健康正面的被發展與製造，達到預期的治療效果，並同時對不要的副作用降到最低，所以新藥開發是ㄧ個複雜又非常專業的特殊研發過程。. 政治大. 藥品主要可分為三大類：專利（或市場）保護新藥、學名藥和非處方藥（成藥）。. 立. 第一類：專利/資料保護新藥 - 這一類的藥品是有專利保護或對其研究資料. ‧ 國. 學. 保護的藥品，只有自行研發具專利權的廠商可生產，其他藥廠不得生產上市。新藥主要來源由傳統的化學合成和生物技術（如蛋白質藥物基因工程）製成。. ‧. 這些新的藥物，經過許多的實驗室測試,，動物實驗後，才開始人體試驗。人體. sit. y. Nat. 試驗分成四期，這些新藥可能被製造成不同的給藥方式，如膠囊、錠劑、外用. io. er. 劑型和注射劑型…等等。當証明這新的藥物有效而且它們的安全性/副作用是在可接受的範圍內，衛生主管機關才會核准這些新藥上市。以化學合成藥物為. n. al. Ch. i n U. v. 例，一般 5000-10,000 個合成化合物，約有 250 個合成化合物可以進入動物試. engchi. 驗，之後約有 10 個合成化合物可以進入人體試驗，最後約 1 個成為一個新藥。這類新藥研發流程時間長、資金需求大、又須要有高度專業化人才，因此進入門檻很高。這些被研發廠開發出的新藥，通常我們稱之為原廠藥。. 第二類：學名藥是指在原廠藥的專利保護過期後，由其他藥廠（學名藥廠）製造出相同劑型的藥品。學名藥在上市前須先執行一項人數約 10 多位健康成人的小型臨床實驗（Bioequivalence study）來証明它與原廠藥在人體內有相似的吸收、分佈、代謝與排除速度，取用符合藥典中的品質檢驗的規範，才能得到衛生主管機關的核准上市。因為投入成本遠低於原開發廠，故可提供價格低於原廠甚多的藥品予病患使用；但又因相關的製造與研發的費用門檻低，於. 6. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(8) 是就有許多家製造廠同時投入製造，進入削價競爭的時代。在美國，學名藥的價格大概是原廠藥價的一半，甚至更低。由於台灣藥廠資本額小、市場小，又加上健保給付低，台灣的藥廠生產的藥品大多數就是這一類的學名藥。. 第三類：非處方藥（成藥/OTC）：這類藥品毋須交付醫生處方，消費者可直接在藥局購買，因此競爭更為激烈，如一般的感冒藥、止痛消炎藥、暈車藥、止瀉藥與外用藥膏等，往往藥商透過媒體與廣告來建立品牌知名度，才能廣受消費者的青睞。. 根據統計，由於新藥不僅要投注大量的資金與人力，且必須有固定的程. 政治大在此之前的所有完成的期程之所有研發投入的高額費用，均立即轉化成沉沒資立序，一個一個期程往前推進到上市，若在某一期程未達到預期的成效時，等於. 本。. ‧ 國. 學. 2012 年美國國家地理頻道紀錄片 [亞洲新視野：臺灣醫療奇蹟]，介紹台灣. ‧. 醫療技術在國際間早已享有盛名，全球前 200 大醫院中，台灣就占了 14 家，僅. sit. y. Nat. 次於美國及德國，排名全球第 3，也是亞洲第 1。如何善用這寶貴醫療資源與技. io. er. 術，來發展我國藥業科技呢？先著手了解藥品開發流程，對其成本和價值建立概念，還有應具備的條件是為較完善策略。根據上述，本研究擬探討：. n. al. i n C (一) 成功上市並商品化的新藥，其研發歷程為何？ hengchi U. v. (二) 新藥從開發到上市的成本分析。. 7. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(9) 第二章. 個案介紹. 我們在此提供兩個實例來了解新藥研發的歷程與成本，一案為最近台灣討論度最高的藥，這個研發即為成功上市且曾經風光一時，最近雖因國內最近因健保藥價給付關係而退出台灣市場的百憂解（Prozac），另一個案例則為新藥研發臨床階段差一點未成功，卻因錯陽差以非預設的標的器官上市成功的藥物：威而鋼（Viagra）。. 1. 百憂解/Prozac（學名：Fluoxetine）隨著現代城市生活緊湊、生活與工作的壓力不斷地增加，造成憂鬱症的人. 政治大疾病。估計 20%的人有此困擾；在台灣，根據衛服部國民健康署調查，發現全立口與發病率隨著上揚，根據世界衛生組織的統計，憂鬱症已經成為世界第四大. ‧ 國. 學. 台將近 200 萬人有憂鬱症狀，約佔總人口的 8.9%，其中重度憂鬱者約 125 萬人，約佔 5.2%。憂鬱症的致病原因是大腦內的神經物質分泌失調；臨床表徵為. 的念頭。. ‧. 情緒持續低落與認知功能障礙，造成情緒焦慮、睡眠障礙，罪惡感與反覆自殺. sit. y. Nat. er. io. 簡單敘述生理學：腦神經透過神經傳導物質如多巴胺（dopamin，DA）、. al. 血清素（serotonin）、正腎上腺素（norepinephrine/ NE）執行動作、情緒、記. n. v i n Ch 憶等許多重要生理功能。目前的研究顯示憂鬱症發病原因：當三種多巴胺 engchi U （dopamin）、血清素（serotonin）與正腎上腺素（NE）等突觸間神經傳導物質的濃度太低，或者 Serotonin 與 Norepinephrine 受體數量與敏感性改變都可能造成憂鬱症。因此提高這些神經傳導物質在突觸間的濃度與抑制這些神經傳導物質的代謝，可以選擇性地增加特定神經傳導物質在突觸間的濃度以緩解憂鬱症症狀。因百憂解就是選擇性抑制血清素（serotonin）的再吸收，因而治療憂鬱症的症狀。 Fluoxetine 的發現：1970 年間，專家 Weil-Malherbe 與 Szara 通過時驗證實抗憂鬱藥的作用在 5-HT 神經傳導物質的作用機轉，於是促使禮來公司的研究人員 Wong 等人決定設計能選擇性抑制 5-HT 與 NA 再吸收劑，並評估其抗憂鬱的效果。於是啟動了此抗憂鬱藥的研發：. 8. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(10) <表 1 > Fluoxetine 研發上市的重要紀事年份. 重要紀事. 補充說明. 1971 年. 進行了 5-HT 與 NA 再吸收動力學研究。. 選擇 55 個具有苯氧苯丙胺基與 2 個萘氧系列化合物作活性測試. 1972 年. 確認 SERT 為抗憂鬱藥的作用機轉， LY1104140 被確認為選擇性 SERT 抑制劑. 1973 年. 組成了 LY1104140 研究團隊，Fuller 擔任主席 Fluoxetine 被大量合成，並進行大鼠與犬的安全性評估試驗（前臨床研究）。. 1974 年. 政治大. 美國生物實驗學學會聯合會與實驗治療協會. 立. 年度會議上，禮來公司公開發表 Fluoxetine. •. 前臨床研究完成. •. IND 送件，啟動 I 期臨床試驗。. y. Nat. io. 步發展，另一小規模. n. al. 因資源有限暫停進一. sit. II 期臨床試驗開始. er. 1978 年. 核准 Fluoxetine 學名。. ‧. 1976 年. ‧ 國. 1975 年. 學. 藥理研究結果. Ch. 1981 年. III 期臨床試驗開始. 1983 年. 向 FDA 提 NDA 申請. engchi. i n U. v的 IIa 實驗結果療效不佳而再暫停。. 1982 年 Astra-Zenica 上市同類 SSRI 抗憂鬱藥 Zimelidine ，因嚴重副作用而下市；禮來向 FDA 解釋非作用機轉所致，而是與結構有關. 9. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(11) 年份. 重要紀事. 補充說明. 1987 年. FDA 核准 Fluoxetine 的 NDA 申請，以 Prozac 商品名上市. 1992 年. 年銷售額達 10 億美金. 1994 年. 核准新適應症：強迫症的治療年銷售額達 20 億美金. 1996 年. FDA 核准新適應症：神經性暴食症. 2001 年. 專利到期. 參考資料：新藥研發案例研究-明星藥物如何從實驗室走向市場. 政治大. 經過 16 年的研發過程，曾經因臨床試驗的病人選擇設計有誤，導致臨床試. 立. 驗失敗與同類藥物副作用高而暫停開發，在研發人員不懈的努力下證實是由於. ‧ 國. 學. 同類其他藥物的化學結構所致而繼續研發，並在向 FDA 申請上市時以數據結果成功說服 FDA 最終得認可上市。. ‧. 2. 威而鋼/Viagra（學名：Sildenafil）. sit. y. Nat. 簡單敘述男性勃起障礙（Erectile Dysfunction；簡稱 ED）的生理學：勃起. io. n. al. er. 是因血管和神經的機制所主導。其由副交感神經（自主神經系統的一部分）所. Ch. i n U. v. 引起，它會使血管舒張劑——一氧化氮於陰莖小樑動脈和平滑肌內的濃度上. engchi. 升。動脈舒張會令陰莖海綿體平滑肌放鬆充血，同時坐骨海綿體肌和球海綿體肌會壓迫陰莖海綿體的靜脈，限制血液流出。血液擴張劑、末梢血管擴張劑等藥都可當第一線治療，可藉刺激陰莖根部的神經會讓內皮細胞釋放一氧化氮，使陰莖海綿體的平滑肌放鬆，陰莖因此而勃起。. 威而剛的作用機轉：Sildenafil（Viagra)為 PDE5 抑制劑。當男性因性刺激想要作用到海綿體時，需要神經傳導（NO）進入細胞內，間接增加 C-GMP，使得血管平滑肌放鬆，而 PED5 會使 C-GMP 變成 GMP，因此過程中，若抑制 PED 會使體內 C-GMP 愈來愈多，使組織電解質通過改變，而使得平滑肌擴張，血源源不斷地從血管進入海綿體，因而充血勃起。. 10. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(12) Sildenafil(Viagra)的發展史要從 1985 開始說起，研究和開發是在 1986 年和 1990 年之間，合成了數百種可能的分子並在實驗室實驗中進行了測試。最有希望的分子的代號為 UK-92480。它顯示出性質，表明它是治療心絞痛的良好化合物。研究被重新定向以研究這種心臟病。以下為威而剛研發上市的重要紀事 <表 2> Sildenafil 研發上市的重要紀事年份. 重要紀事. 補充說明. 1986 年. 輝瑞研發團隊成立找選擇性 PDE5 抑制劑. 1989 年. UK-92480 為被遴選出來治療心絞痛候選藥. 1990 年. Ignarro 等人證實在性刺激下海綿體神經釋放出神經傳導物質 NO. 1991 年. 立. 政治大. 啟動心絞痛的健康成人單次給藥的 I 期臨床發現 Sildenafil 可溫和降低健康受試者血壓，但. ‧ 國. 學. 試驗. 研發團隊認為 PDE5 抑制劑有治療 ED*1 可與硝化甘油相比，效果. 健康成人多次給藥的 I 期臨床試驗，發現有申請專利. y. Nat. 勃起的副作用. al. n. 效果. er. II 期臨床試驗，發現只有微弱的血流動力學. io. 1992 年. sit. 1992 年. 較弱. ‧. 能. Ch. engchi. i n U. v. 1993 年. 宣告作為治療心絞痛的藥物開發失敗. 1993 年. 在英國進行第一次小型 ED 治療的臨床試驗. 1994 年. 第二次初步臨床試驗證實 ED 療效. 確認陰莖海綿體組織存. Sildenafil 用於治療 ED 專利核准. 在 PDE5 及 Sildenafil 治療 ED 作用機轉. 1994-. 開始 21 個臨床試驗共招收 4500 的受試者. 1997 1998. EMEA*2 與 FDA 核准上市用於 ED 治療， 1997 送 EMEA 與 FDA 商品名：Viagra. 新藥申請. 11. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(13) 年份. 重要紀事. 補充說明. 1998-. 臨床研究用於肺動脈高血壓的治療. 2004 2005. FDA 核准上市用於肺動脈高血壓的治療商品名：Ravatio. 2011. Viagra 年銷售額 19.81 億美元 Ravatio 年銷售額 5.35 億美元. 2012 年. ED 專利到期. 參考資料來源：新藥研發案例研究-明星藥物如何從實驗室走向市場 *1 EMEA：歐洲藥品管理局 *2 ED：Erectile Dysfunction（勃起障礙）. 治政大 Sildenafil 最初是針對心血管疾病的治療而研發，卻因意外發展成第一個口立服有效的 ED 治療藥物。研發小組成功的將副作用轉化成主要療效，甚至加強 ‧ 國. 學. 其副作用，可算是創新式研發。而後又老藥新用開發出治療肺動脈高血壓新的適應症，省略了很多前臨床與部份臨床的研究縮短研發期，擴大應用延長生命. ‧. 週期，讓藥物的價值最大化。. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. 12. i n U. v. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(14) 第三章第一節. 研究分析. 成功上市並商品化的新藥，其研發歷程為何？. 一個新成份新藥(New Molecular Entity)的誕生，由實驗室到產品上市，為何需要這麼長的時間呢？主要是這些藥物是透過如：口服、注射、經皮吸收…等各種方式進入人體血液甚至全身循環，因此不僅藥物必須達到病症治療效果，其是否對人體細胞、腦部、心、肺、腎等各器官或孕婦胚胎等任一器質細胞產生傷害與或者副作用，都是研究的重點。由於專家學者經由數十年來新藥研發的累積經驗，對醫藥研發上市流程發展設計出一系列的標準化的從細胞外（離. 治政大要從小鼠、大鼠、兔子、狗到猴子等高等動物，再加上其他化學、製程、純化立與安定性等各種試驗能支持這新成分藥物可以安全的使用於人體之後，才可以體 in vitro）、細胞內（活體/in vivo）試驗、然後進入動物試驗，而動物試驗也. ‧ 國. 學. 申請執行人體臨床試驗展開三期等循序漸進的研究。開發藥廠遵循這些程序，逐步進行各種試驗，並在每一試驗完成後詳細評估該新成份藥是否有具有繼續. ‧. 開發進行下一階段的研究，最後才能取得上市的門票；而美國 FDA、歐日等先. sit. y. Nat. 進國的衛生主管機關也制定新藥上市的審查規範，供研發藥廠依照這套規範整. io. 關的專家評估審查後，最後核准上市供病患使用。. n. al. Ch. engchi. er. 理出各種實驗室或臨床機構所得的療效與安全性資料，彙整出報告送入衛生機. i n U. v. New Moleculor Entity 新成份新藥依來源大致上可分成：小分子化合物、蛋白質藥物與植物藥（中草藥）。由於植物藥或中草藥包括傳統複方、單方、萃取植物性新藥，這類型藥品在德國很常見，循利寧（Cerenin）即為代表藥品。但這類藥物的重點在萃取純化的技術，當技術未臻頂標時，療效物質的萃取與純度就會相對較低，因此一樣是銀杏葉萃取物，循利寧（Cerenin）屬藥品，很多其他廠製成的銀杏葉萃取物商品，則被歸類成食品或健康食品註 1。由於植物藥在在美國傳統與實務上均缺少天然植物藥品使用的經驗，獲美國 FDA 通過的成功案例不多，因此植物藥不在本論文探討的範圍，僅探討小分子化合物與生物藥品。註 1：「健康食品」係為具有實質科學證據之「保健功效」，並標示或廣告具該功效，非屬治療、矯正人類疾病之醫療效能為目的之食品。. 13. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(15) 以下簡單介紹一下小分子化合物與生物藥品. 小分子化合物：臨床上最常見的還是小分子化合物。通常要從探索期的數千到一萬個候選化合物開始到最後才會有一個研發成功才上市。一個有藥效之先導化合物（先導藥物，lead compound），通常要先合成千百個衍生物，在評估比較活性、毒性、安定性、藥物動力學後，約有數百個具有潛力的候選藥物（candidate）被篩選進入下一階段之前臨床試驗。通常藥廠或研究機構會為了加速研發時程，會有各種不同的策略，如以組合化學（ combinatorial chemistry）來加快合成藥物的數量，並搭配高效率篩選機器（high throughput screening）來選出有效之化合物。有時藉由高端的電腦設備，了解藥物與生物. 政治大減少實際合成化合物之數量與成本。立. 體結構之交互反應，來找出更具選擇性之衍生物，以提高藥效降低副作用，並. ‧ 國. 學. 生物藥品（大分子藥品）：是指利用基因工程與細胞培養技術在微生物或動植物細胞製造所得的蛋白質藥物、胜肽或核酸物質，臨床上看到的抗體、荷. ‧. 爾蒙、疫苗等製劑就是屬於此類，因這類型藥品分子結構較大，因此也稱為大. Nat. sit. y. 分子藥品或生物藥品。由於蛋白質不僅是人體重要組成,同時在生理上也具備許. er. io. 多功能，像濾泡刺激素調節身體的發育、生長、青春期性成熟、以及生殖排卵. al. 等一系列的相關生理過程，特別是刺激生殖細胞的成熟，生育年齡的婦女當缺. n. v i n Ch 乏時會造成不孕的現象，因此臨床用於刺激不育症婦女濾泡的發育成熟；當人 engchi U 體分泌胰島素不足時就導致糖尿病。其他如凝血第八、第九因子…等,缺乏時就造成血友病。另外血栓溶素（urokinase）、纖維蛋白原（fibrinogen）..等缺乏時就會影響身體功能。早期這類型藥品大多靠純化得到，如：濾泡刺激素是藥廠到修道院的收集停經的修女尿液萃取出 HMG，再純化出 FSH。止血用之纖維蛋白原（fibrinogen）則由血液純化得來。由於生物科技的進步，目前大部分蛋白質藥物是經基因生物工程（gene biotechnology），藉由細菌或哺乳類動物細胞的來源製造，相對於早期自然界經純化的主成份來源，基因工程製劑就不會有其它異體蛋白、抗原等不純物質，成份來源也穩定且衛生。研究指出這類型的研發成本相對於化學新藥較低，研發成功率也比較高。. 14. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(16) 新藥研發的四大階段：. 不管是小分子化合物或大分子蛋白質成份藥品，整體從分子化合物的發現到能商品化上市其研發的步驟並無異處，分為四個階段： 1. 新藥的探索與價值確效 2. 產品開發之臨床前動物試驗（Pre-Clinical study） 3. 臨床試驗（Investigation New Drug） 4. NDA 申請：具有臨床療效後，最後向各國衛生部申請查驗登記（藥品許可證申請）核准後，才可並上市。. 政治大. <圖 1> 新藥研發四階段流程圖與候選分子數. 立. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. （資料來源：Burrell report Biotechnology Industry 2006）. 以下說明分段討論各期程的研發重點，須執行的試驗項目與花費時程、研究經費成本：一、新藥的探索與價值確效. 15. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(17) 在此階段由於約有 5000~10000 個具開發潛力的分子（candidates）待篩選出，實驗室的生化學家每天對每個具潛力的分子得作反覆確認的重點 Does it work? Efficacy 藥效評估 How can it be delivered and what does the body do? 藥品動力學評估 Is it safe? 毒物學安全性的分析 Is the manufacture viable and controllable? 藥效篩選與作用機轉探討：這一階段的主要任務就是要篩選標的藥效的 Candidates，因此先要從藥物生物活性評估的開始作，生物活性評估是一件非常複雜的工程，因不同目的而. 政治大白、細胞、組織、器官、活體動物到各種疾病動物模式。藥物作用機轉的探討立. 採用離體（in vitro）到活體（in vivo）試驗：酵素、受體（receptor）、G–蛋. ‧ 國. 學. 是藥理學家之專長，每家具備新藥開發能力的藥廠都有其專精在某些領域的疾病，藥廠内的專學家先會依照引起此疾病的蛋白質、基因或受體為標的，去了. ‧. 解作用之分子層次，並藉由簡易的毒理、代謝與藥理試驗（如下圖所示），來找出有益於合成、改良最佳化（optimization）之藥物，瞭解藥物之所以有藥理. y. Nat. sit. 療效、生理反應、副作用及藥物間交互作用之依據，來選擇出能治療或作用在. n. al. er. io. 這些標疾病最優化引導分子/藥物。. Ch. engchi. <圖 2> Stage 1 Lead selection and Optimization. 16. i n U. v. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(18) 立. 政治大. （資料來源：TetraQ ）. ‧ 國. 學. 價值確效：待選出的候選分子首先須經具有疾病治療目標的確認. ‧. （Identification of therapeutic target）與引導藥物的鑑別與最佳化的分子. sit. y. Nat. 結構（Lead identification and optimization），待完成如<圖 3><圖 4>所. io. 段：前臨床試驗的藥品候選者（Candidate）。. n. al. Ch. engchi. er. 示在實驗室反覆執行相關試驗所得的數據，然後才可能發展進入下一階. i n U. v. <圖 3> Drug Candidate Confirmation in preclinical stage. 17. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(19) 立. 政治大. （資料來源：TetraQ ）. ‧ 國. 學. 專利申請：相較於後續階段，這一階段花費不多，但為了未來即將對這些藥物分子的研發所付出的智慧與技術有所保障，有些藥廠會在此時開始申請專. ‧. 利。藥物的專利申請，包括新成份（new molecular）、新製造方法/製程（new. Nat. sit. y. manufacturing process）及新適應症（new indication）等，每家藥廠對專利的申. io. al. n. 少他廠仿冒之機會。. er. 請時程與申請的內容都有不同的策略，以便對新藥的智財權作最大的保護，減. Ch. engchi. i n U. v. 新藥的探索與價值確效的研發時間估計約須 3-5 年，估算成本為約 5 億左右。. 二、臨床前試驗（Pre-clinical toxicological tests）完成第一階段的發現與探索，約莫有 250 個具潛力的新藥候選者成份被篩選出。但此時的藥物候選者仍無法用於人體直接執行臨床（人體）試驗。此時，新成份藥物尚須通過在動物身上進行各種有關藥理與毒理的試驗與研究，確認此新藥分子用於動物能作用於標的器官或細胞受體，達到預期的治療效果與安全性後，才能向衛生主管機構申請「試驗用新藥」（investigational new drug，IND），通過審核後再執行臨床試驗，因此稱為“臨床前試驗”。此階. 18. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(20) 段包括產品原料藥之開發、製程、劑型及動物毒理試驗等。由於藥物最終目的是要能有效且安全的用於病人，但為了安全起見，先在動物證明其具有藥效，並且安全，之後才能得到各種研究數據與結果來確認與支持這藥物有效與安全性。. 臨床前安全性試驗的目的是藉由觀察生物體對暴露試驗藥物的毒性反應，來預測試驗藥物的臨床安全性。藉由不同的毒理試驗設計，根據試驗藥品暴露劑量、給藥途徑、用藥頻率之後出現毒性反應、作用在標的器官病理檢查以及評估毒性症狀與傷害是否具可逆性等，對毒性反應進行定性及/或定量暴露，來推算出臨床試驗時的應給于志願者的安全的療效範圍劑量，從各項實驗室試驗. 政治大性，並制定臨床監測指標、預防措施。並統整預期治療的適應症、病患族群等立與動物試驗結果來預測當藥物在臨床被使用時，可能出現的人體不良反應或毒. ‧ 國. 學. 特性來考量其利弊得失，來判斷此藥物可否進入相應下一階段的臨床試驗。. 以下為前臨床試驗階段的研究重點：. ‧. (1). 化學、製造與管控（Chemical Manufacture and Control, CMC）：這. y. Nat. sit. 些經上一階段實驗室價值確效過的藥物候選者，可能都同時具備相. er. io. 當的療效與安全，但因藥物研發成功後，最後是量產商品化。因此. al. n. v i n Ch 表現如純度與穩定性為最佳的藥物分子，並且透過製程設計來除去 engchi U 須考慮並找出幾個等效化合物中能在大量製造下，何者是物化性質. 製造過程中不純物質、殘餘物或其它有機溶媒。並配合藥物動力學研究去設計該藥物的劑型（如膠囊、錠劑、糖衣錠、腸溶錠等）的製造方法與管制項目。. (2). 藥物動力學（Pharmacokinetics, PK）：了解藥物如何在體內那裡被吸收、進入體內後藥物分子在體內血液或組織分佈的情況、透過許多的體外試驗來找出由那些種酵素代謝與代謝後的產物，與排泄途徑（膽汁、尿液或皮膚..），這些資料可提供未來臨床試驗將以何種給藥途徑用藥於病人（如口服、注射、皮下植入、塞劑與吸入劑等）與藥物的交互作用。. 19. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(21) (3). 安全性藥理（Safety Pharmacology）：為評估對療效以外之作用，還需進行動物的安全性藥理試驗，來了解用於人體可能產生的副作用，尤其對呼吸、心血管、胃腸、肝腎與中樞神經等之影響。目的在觀察生物體對暴露試驗藥物的毒性反應。. (4). 毒理實驗（Toxicology）：毒性試驗種類相當多，從體外試驗、體內試驗自小鼠到猴子的動物的試驗都有，包括執行：單次給藥毒性（急性毒性）、重覆劑量毒性（亞急毒性、慢性毒性）、致突變性（基因毒性）、生殖毒性、致癌性及特殊毒性（免疫、過敏與溶血..）等。為了提前驗證新藥是否有療效，某些耗時費錢之毒理實. 政治大. 驗（如致癌性、生殖毒性）是可被在執行臨床試驗一、二期的同時. 立. 再執行。藉由毒理試驗結果來與臨床資料作比較分析與評估用於人. ‧ 國. 學. 時可能產生的風險和安全性，可提高毒理資料的價值。毒理試驗的重點就是從試驗觀察到高劑量藥物下對動物造成的全身性藥物暴露. ‧. 包括原形化合物和代謝產物）與毒性結果之間的關係，以及了解毒理試驗劑量-時程的對應曲線，作定量評估。且能提供給藥方式的. y. Nat. sit. 依據。因此，對毒理試驗本身以及臨床試驗安全性評估，毒理動力. er. io. 學都具有相當的重要性（尤其是慢性毒理試驗）。. al. n. v i n Ch 以上所述的前臨床試驗的相關工作，不一定要在藥廠本身的實驗室內執 engchi U. 行，可委由具有相關認證過具專業設備與經驗之委託研究機構 CRO（Contract Research Organization）或公司代為執行。市場上有許多不同研發技術與功能之. CRO 公司，一個藥廠可委託多家 CRO 公司去完成一項新藥之研發，以節省不同性質的研究部門之人力資源與設置經費。. 臨前床試驗的評估與臨床試驗有著十分密切的關係，也就是說臨床前的安全性試驗結果，標的作用器官與適應症、治療族群、給藥途徑與方法等都有重要的參考價值，甚至能成為臨床時的安全性監測的指標與急救對策；從毒理試驗的結果來調整適應症範圍與給藥途徑。因此在臨床前試驗結束後，即可收集整合新藥探索與臨床前試驗所得的相關之實驗室結果與文獻資料（如：藥物來. 20. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(22) 源組成、製造方法、檢驗規格與製程檢驗的確效、在各種動物的藥理與毒理實驗、藥動學與藥效學資料），著手設計臨床試驗計畫書等向藥物管理機構申請 IND（試驗用新藥/Investigational New Drug），正式進入臨床試驗。. 此前臨床試驗的階段約須時 2 年，耗費成本約 2 億。. 圖 4 新藥研發流程時段. 政治大. 立. ‧. ‧ 國. 學 sit. y. Nat. io. er. IND 的審查，主要著重在安全性甚於療效，約一到數個月內可完成審查，通過後即可進入臨床一期試驗。. n. al. 三、臨床試驗. Ch. engchi. i n U. v. 根據國外研究 ILSI study HESI workshop, 1999）顯示，人體對藥物的不良反應與動物毒性反應的一致行約為 71%，也就是其餘 29%在人體的不良反應是無法從動物試驗結果預測得知。也是因此可得知前臨床試驗的重要性，與執行人體臨床試驗的必要性。. 所有的臨床試驗的執行都必須在衛生主管機關核可之醫學中心或醫院執行，向衛生主管機關申請執行臨床試驗的核可稱之為 IND （investigational new drug）的審查，是著重在安全比藥效重要，除此之外必須經過人體試驗倫理委員會（Institutional Review Board, IRB）之同意，確保參與每一位臨床試驗的受. 21. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(23) 試者或病人都在優良臨床試驗規範（Good Clinical Practice, GCP）下，接受試驗用新藥的治療時得到良好的監測與保障。這些審查約能一至數個月內完成審查，通過後即可進入臨床一期試驗。. 一般而言，新藥的臨床試驗分為四期，每一期都有數個不同設計的臨床試驗依序或同時進行，以下為一至四期之情形的介紹：. 臨床一期（Phase I）——第一期的臨床試驗一般都是以健康之志願者為測試對象，招收人數通常 8~50 人，主要是評估藥物在人體內之吸收、分佈、代謝與排泄之藥物動力學的情形，最初步的實驗的設計會從單次給藥用在 8~20 位健. 政治大給藥，或招收少數的患病受試者的一期臨床試驗，隨著劑量的增加，觀察受試立康成年人開始，逐步再往上執行導入不同劑量的單一給藥比較試驗、然後重覆. 者之耐受程度與症狀，觀察藥物在人體之的安全性與藥理作用，從而了解藥品. ‧ 國. 學. 之達到療效又安全之有效劑量。但在抗癌新藥之人體試驗，由於使用之新藥毒性較大，這第一期的臨床試驗就會直接以癌症病人為對象。. ‧. 第一期臨床試驗約耗時 1~1.5 年，估算費用約 30 億左右。. sit. y. Nat. io. er. 臨床二期（Phase II）——以小規模之病人為實驗對象，通常約 50~300 人評估不同劑量對病人之有效性與安全性，以作為第三期臨床試驗劑量之依據。. al. n. v i n 由於新藥雖完成了第一期的臨床試驗，但因第一期臨床試驗並未導入真正患病 Ch engchi U 的病患，其藥物的有效性與安全性尚未能完全的確認，再加上成本的考量，有些藥廠會將這一期的臨床試驗再細分成 IIa 期招收較少數的病患（約 20-30 人）接受研究新藥與已上市之藥物作對照組來作比較，評估二者之藥效與安全性差異。待得到預期 IIa 試驗的結果後，再展開規模較大、百人以上受試者的正式 II 期（或稱 IIb 期）的臨床試驗，通常當新藥進入 IIb 期的臨床試驗時，可估算該新藥可成功上市的機率超過 50%。整體的二期（IIa+IIb 期）臨床試驗招收病患的總數約 300~500 人左右，歷時約 1.5 年，總花費用約要 50 億。. 臨床三期（Phase III）——擴大第二期之臨床試驗規模，第三期研究的主要目的是在藥物在核准上市前的最後確認的研究，常稱為樞紐試驗（ pivotal. 22. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(24) studies）。研究主要是設計成大型、隨機、對照組的試驗，參與的志願受試患者的數量往往達數百人至萬人，通常是在多個國家多個醫學中心執行。第三期臨床試驗通常是依隨機分配法，大多數 III 期的臨床實驗的執行是採雙盲（double blind）試驗，將受試者(病人)分成試驗藥品組和對照藥品組(或安慰劑組)來進行臨床 III 試驗，也就是試驗主持醫師與受試者都不知自己(病人)是接受到試驗新藥的治療還是接受對照藥物或安慰劑治療，試驗研究人員會詳細記錄病人使用藥物後的療效與反應，並定期且密切追蹤監測受試者，收集受試者對使用的藥物的不良反應，等完成實驗計畫達到所設定的治療與觀察時期，才作解盲並統計分析，當分析結果顯示新藥優於（ superior ）或不劣於（ not inferior）舊藥（亦即療效至少有舊藥的水準），且確認新藥合乎上市許可之法. 政治大預期的療效與安全性的數據與結果時，即可向衛生主管機關申請新藥查驗登記立. 規，在三期的臨床試驗完成時，或該第三期在期中報告（Interim Report）得到. ‧ 國. 學. （NDA），取得核准上市。. ‧. 整個三期臨床試驗約須時 2-4 年，總花費用約要 150 億。臨床試驗從第一期到第三期臨床試驗報告完成可供彙整成冊向主管機構申請申請上市審查，共. Nat. er. io. sit. y. 約花費 230 億元。. al. n. 如果當有 100 進入臨床實驗時，到最後約有 20 個新藥物分子通過三期臨床. C h FDA 審查。 U n i 得到預期的療效與安全後，才能送入 engchi. v. <圖 5> 新成份藥進入各期臨床試驗百分比. 23. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(25) 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. al. sit. y. Nat. 新藥上市申請（NDA/New Drug Application）. i n U. v. 每個國家對於藥物的管理都制定有相當嚴格的制度，從第一期的臨床試驗. Ch. engchi. IND 申請開始、到藥品的查驗登記（NDA）與上市後的監視，都是為了人民的健康來把關。美國、台灣與韓國的醫藥品主管機構都叫食品藥物管理局（Food and Drug Administration，分別為 FDA、TFDA 與 KFDA），日本為 PMDA 厚生省，歐盟則成立了歐洲藥物評審調查局（ The European Medicine Agency, EMEA）。食品藥物管理局對藥物的審核是相當嚴謹，審查機關內有各領域專家，針對藥物之化學製造與品管、藥理、毒理、藥動、藥效、臨床試驗結果與統計分析等給予詳細的審查評估與提問。由於 NDA 的審查資料龐大，且須多方考量評估該新藥的療效與安全之利弊得失後才會核准上市，因此審核相當費時，一般新成份藥物審查時程約 1~1.5 年。近年來美國 FDA 與歐洲 EMEA 考量到許多目前的疾病尚缺有效藥物可治療，或某些重症患者有迫切性需求，為免. 24. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(26) 因新藥審查過久而失去治療的機會，因此制定了快速核准制度（Accelerated review），如愛滋病、惡性腫瘤與罕見疾病等的用藥；而台灣也參考美國的制度，只要符合條件的新藥，提供加速審查與精簡審查制度縮短審查時間提前上市，但也必須在上市後執行安全性研究及風險評估計畫，建立各項藥物安全之限制設施。. 在送新藥申請時，不但送件前必須要各方面的專家與先前參與試驗的研究人員彙整大量的資料，在過程中還要回答 FDA 審查機關的專業審查員各種不同領域的問題，因此需要各領域的專家在期限內回答問題，因此考慮到人力資源配置，國際大型研發藥廠通常會依市場大小與世界公認醫藥最先進的國家性分. 政治大的第一階（波）國家，當這個審查最嚴苛的兩大機關核准時，同時就成為第二立階段向各國申請新藥核准，最常見是將美國 FDA 與歐盟 EMEA 申請新藥審查. ‧ 國. 灣大概是歸為第二、三階期送審申請上市的國家。. 學. 階（波）其他國家的參考圭臬，在這些國家取得上市的機會也跟著大增。我台. ‧. 這一階段主要的花費在申請上市文件審查費用與查廠費用，各國對審查費. Nat. sit. y. 用的訂定規則相當不一樣，有的國家認為使用者付費原則，審查機關的設置與. er. io. 審查專家所有費用都應該由申請者共同負擔，甚至還能從中取得利潤，從而支. al. 助其他機關的發展，美國與台灣可能就是這類型；而有些國家則認為上市的審. n. v i n Ch 查與查廠是為國民健康來把關，國家已收取人民稅金支付各機關，所以審查費 engchi U 的收取就未必反映出真正審查得負擔，這一類型國家或地區有韓國、香港等，. 因此各國審查費用就差很多。如：美國新成份新藥的審查費超過 200 萬美金，歐盟約 20 多萬歐元，中國 62.4 萬人民幣。. 若完成世界幾個主要醫藥市塲大國的新藥審查約須 2-3 年，總費用約 3-4 億。藥品上市：當新藥取得許可後，在實施全國健保的國家取保險給付價格後，即可正式上市。. 25. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(27) 新藥取得核准上市後，不要以為藥廠就此可放鬆，此時就進入新藥監視期，不但要蒐集全世界病人使用後的不良反應，每半年定期檢送報告，還得進入第四期臨床試驗因其實驗目的與規模往往與各國主管機關的要求與藥廠的計畫相關，因此費用與時程就不在本論文探討。以下僅簡單的介紹：臨床四期（Phase IV）——第四期臨床試驗是在所執行的臨床試驗是在藥品上市以後，因此又名上市後監測，主要目的是新藥上市後，原廠仍繼續進行上市後的安全性研究，對上市後大規模的病人使用族群的有效性與副作用持續作監測與不良反應的通報。當有些嚴重明確之副作用發生，政府當局可能下令藥廠停止生產，並下架回收。曾發生的案例有:抗關節炎藥物 Vioxx 因嚴重的心血管疾病風險被迫於 2004 年撤離市場；抑制食慾的減肥藥諾美婷（Reductil）. 政治大. 於 2001 年風光上市後，因會增加心臟病發作與中風等心血管疾病風險，並超過. 立. 17 起死亡病例，國外於 2010 年，而台灣於 2012 年衛生署撤除藥證下市。. ‧ 國. 學. 另外，在新藥上市後監視期間，藥廠也很可能繼續研究一些新的適應症. ‧. （如上一章所述 Viagra）、新劑型或者複方製劑來延長其專利（市場）保護期，以及將適用將適用對象擴及到不同族群之研究，例如兒科族群。也藉此在. y. Nat. n. al. er. io. 期。. sit. 未來當藥物分子的專利過期後，去對抗學名藥廠的低價競爭，延續藥物的生命. Ch. engchi. 26. i n U. v. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(28) 第二節. 新藥從開發到上市的成本分析. 由於新藥研發一直被認為是高風險、高獲利的行業，在中國甚至以“雙十”稱之，意指「研發需要耗時十年，耗資十億美金」。但各大跨國藥廠覺得 “有苦難言”，認為如今的一個新藥研發的成本可能不止這個數字。. Tufts Center for the Study of Drug Development 於 2014 年 11 月公佈一項統計數據來源於 1995 年至 2007 年，來自 10 家公司的 106 種（1442 個化合物）研究性新藥和生物製劑研發費用的分析。統計的研發費用包括藥物所有開發適應症的長期動物試驗、公司管理費用、臨床試驗期間和首次批准前的 CMC*費. 治政造與品質管制等相關流程方法的研發）大立統計的結果如下：. 用。（*CMC: Chemistry, Manufacturing and Control；指的是化學合成、製程製. ‧ 國. 學. <圖 6> 新成分新藥前臨床期與臨床期的實際支出與資本化支出. ‧. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. 資料來源：Cost of Developing a new Drug. 27. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(29) 上圖顯示成功開發一個藥物，研發藥廠實際的掏出的花費為 13.95 億美金，按照名義利率（資本成本）為 12-14%來算，彌補資本時間和機會成本得出開發一個新藥的成本為 25.58 億美金。. Tufts Center 的這個統計包含了失敗的化合物開發的資金機會成本。換句話說，開發了 10 個化合物，最終能成 1 個，其餘開發的另外那 9 個藥物的成本也得算在成功的那個頭上。. 這個 Tufts Center 統計的結果只是簡單的陳述一下結果，但具體的細化的推導過程並未詳述，因此很難讓人理解。其實算新藥資本化後研發成本有兩個很. 政治大. 重要的變量：研發成功率和研發時間。. 立. Paul et al (2010)公佈了一個收集了 13 家大型研發藥廠提供的 R&D 績效生. ‧ 國. 學. 產數據與 Eli Lilly 內部數據彙整出以下統計圖表。. ‧. <圖 7> 13 家大型研發藥廠提供的 R&D 績效生產數據與 Eli Lilly 內部數據彙整. n. al. er. io. sit. y. Nat. 統計圖表. Ch. engchi. i n U. v. 1. 上圖統計出的藥廠研發出個新藥實際花費為 8.73 億美金、資本化後的研發費用 17.78 億美元，與 Tufts Center 統計出的結果相差並不大. 28. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(30) 2. 臨床前過程中，Lead optimization（化合物結構優化）階段花費巨大，約為 1.46 億美金（共 14.6 個化合物），臨床研究階段，臨床 III 期研究經費最多，平均每個藥物花費 1.5 億美金。在資本化後的研發費用中，臨床前結構優化階段（14.6 個藥物）花費 4.14 億美金其實比臨床 III 期的（1.6 個藥物）3.14 億美金，花費還多。. 3. 藥物開發周期從臨床前標的細胞組織篩選到最終上市，平均至少 13.5 年（不包括靶點確認階段），臨床前開發所需時間為 5.5 年，臨床平均開發時間為 8 年。. 政治大以上圖表的差異可能是樣本來源不同。立. 由於不同作用標的、不同適應症、不同藥廠的開發成本存在很大的差異，. ‧ 國. 學. 因此由諾華公司腫瘤學全球品牌醫療總監 Luca Dezzani 策劃創立，提供生命科學和醫療保健專業知識諮詢網頁公司 IgeaHub，就依治療領域與臨床階段. ‧. 的研發成本分類的進行了統計，統計結果如下。. sit. y. Nat. io. er. 表 3 單個藥物臨床研究成本. 單個藥物臨床研究成本（按階段和治療領域，單位：百萬美元. n. al. i n U. v. 治療領域 Phase 1 Phase 2 Phase 3 Phase 1-3 累計 NDA/BLA Phase 4 $3.10 $14.60 $17.50 $35.20 $2.00 $6.80 泌尿生殖系統 $1.80 $8.90 $11.50 $22.20 $2.00 $25.20 皮膚病 $13.90 $19.20 $37.00 $2.00 $14.10 中樞神經系統 $3.90 $4.20 $14.20 $22.80 $41.20 $2.00 $11.00 抗感染 $6.60 $16.00 $11.90 $34.50 $2.00 $19.80 免疫調節 $2.40 $15.80 $14.50 $32.70 $2.00 $21.80 胃腸道 $1.40 $12.10 $17.00 $30.50 $2.00 $26.70 內分泌 $2.20 $7.00 $25.20 $34.40 $2.00 $27.80 心血管 $1.70 $19.60 $15.00 $36.30 $2.00 $27.00 血液病 $5.30 $13.80 $30.70 $49.80 $2.00 $17.60 眼科 $4.50 $11.20 $22.10 $37.80 $2.00 $38.90 腫瘤 $1.40 $17.00 $52.90 $71.30 $2.00 $32.10 疼痛和麻醉 $5.20 $12.20 $23.10 $40.50 $2.00 $72.90 呼吸系統資料來源：Examination of clinical trial costs and barriers for drug development. Ch. engchi. 29. 總共 $44.00 $49.30 $53.10 $54.20 $56.20 $56.40 $59.10 $64.10 $65.20 $69.40 $78.60 $105.40 $115.30. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(31) 再看另外一份統計，由 Vinay Prasad 等人統計了 2006 年 1 月 1 日和 2015 年 12 月 31 日期間的 10 種 FDA 批准上市的抗腫瘤藥物開發成本研究，結果下表所示：. 表 4 : 2006~2015 年間 FDA 核准上市的 10 個抗腫瘤藥物研的成本. 政治大. 立. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. 資料來源：JAMA internal medicine, 2017, 177(11): 1569-1575. 但在此發現的是：雖是同大類的藥物，其單項新藥的研發成本卻有很大差別：pralatrexate 研發成本只花 1.78 億美金，而 cabozantinib 的開發費用竟高達 19.5 億美金。這 10 個美國 FDA 核准上市的抗腫瘤藥物研發的平均成本為 7.2 億美金，與 Paul et al (2010)統計的平均藥物開發成本吻合度相當。. 不同時期下的新藥研發成本變化. 30. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(32) Steve Morgan 等人綜述了近半個世紀以來所報導的新藥開發成本變化，如下所示：表 5 不同時期的新藥開發成本變化研究者. 時期. Hanson and. 主要的資料來源. 1963 – 1975. Chien. 研發成本. 資本化研發成本. (百萬美元). (百萬美元). $92. $616. $113. $218. $193. $391. $69 - 140. $98 - 229. $202 - 238. $388 - 581. $207. $422. Confidential surveys All types of new. 1970 – 1985. Wiggins. pharmaceutical compounds. DiMasi. 1970 – 1982. Confidential surveys. DiMasi. 1970 – 1982. DiMasi et al. 1970 – 1982. Confidential surveys 治政大 Confidential surveys. 立. ~2000. Confidential surveys. DiMasi et al. 1983 – 1994. Confidential surveys. 1983 – 1994. Confidential surveys. Brantner. Adams and Brantner Paul et al. al. Proprietary databases. $312 - 488. $464 - 609. $614. $1,362. Proprietary databases. $507. $1,535. Confidential surveys. $884. $1,800. Confidential surveys. Ch. ~1995 - 2010. $993. $562 - 2623. 1990 – 2003 1989 – 2001. $499. $548. n. Grabomski. 1989 – 2002. io. DiMasi and. Nat. Adams and. $139 - 291. engchi U. sit. DiMasi et al. 無. y. Global Alliance. ‧. ‧ 國. FDA. 學. Surrusco. All drug approvals by the. 1990 – 2000. er. Young and. v ni. 資料來源：The cost of drug development: A systematic review UFTS Center 也統計了相關數據： <圖 8> 新成份藥物在不同年代時期，前臨床研究階段與臨床研究階段資本資出的趨勢. 31. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(33) 政治大. 資料來源：Cost of developing a new drug. 立. 因此，由本節圖表，大概可對研發成本作個總結：. ‧ 國. 學. 1. 國外藥廠平均研發個新藥成本大約在 8 億美金以上，而資本化後的成本. ‧. 則高達 20 億美金。. 2. 雖然臨床第 III 期的研發成本最高，前臨床期的研發成本看似相對少很. y. Nat. sit. 多，但由於前臨床研發通常在上市前 10 年時就開始，若考慮資金支出的時間與. al. n. 異並不大。. er. io. 所有成本後，再將前臨床和臨床期費用資本化後，其實前臨床期與臨床期的差. Ch. engchi. i n U. v. 3. 單項新藥的研發成本差異很大，主要的差異是在不同治療領域和不同臨床階段的開發成本。 4. 隨著時間進展，國外新藥開發的成本幾乎每隔十年翻倍，尤其在臨床階段增加的支出為最多。且近來許多藥物經濟的研究都指向新藥平均最高年營收逐年下降，Kelvin Stott 等以及 Delloitte 統計了藥廠研發方面的 IRR (Internal Rate of Return/內部投資報酬），也發現隨著時間的變化，從 2010 年的 8.16 億美元，降到 2013 年只剩 4.66 億美元，藥物研發的 IRR 從 2010 年的 10.5% 降至 2013 年僅剩 4.8%。到 2017 年時期，IRR 竟然低至 3.2%，研發新藥似乎變成是不賺錢的行業時。也因此新藥藥廠不願配合美國總統川普調降藥價，甚至成為調漲的原因。. 32. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(34) 第四章. 結論. 以前大家的認知是開發一個新藥品平均至少花費 10 年的時間、耗資數十億美金（數百億台幣）。而經第三章我們探討每一階段研發研究或驗證的內容，且了解除了前臨床的某些試驗可能可同時進行外，其餘都是依序逐項進入，任何的階段步驟都少不得，而每一步驟都有相應的高額成本開銷後，因此參考圖七資料，將新藥從研發到上市各階段歷程時間與實支成本分析轉成如下表格:. <表 6> 新藥從研發到上市各階段歷程時間與實支成本分析研發階段. 階段執行分期. 時間. 實際支出台幣 (1:31.0) 成本 (百. 1年. 62. 臨床 I 期. 1年. 128. 臨床 II 期. 2.5 年. 185. 2.5 年. i n U44. 臨床前動活體外、體內物試驗. Nat. 臨床試驗. io. al. n. 臨床 III 期新藥申請. Ch. engchi. 美國、歐盟 … 等主 1.5-2.0 年. y. 146. er. 2.0 年. 標的物的最佳化. ‧. 49. ‧ 國. 確效. 1.5 年. 744. 學. 索與價值決定標的物. 立. sit. 新藥的探選擇目標物. 政治大萬) 24 1年. 235. v. 1,519 4,526 1,922. 3,968 5,735 7,285 1,364. 要國加總. 13 年. 873. 27,063. 本表 6 為參考本論文第 28 頁中的圖 (7)製成;資料來源 Paul et al (2010). 若只以支出成本來計，不計資本化成本的話約 8.7 億美金，倒是可呼應中國的耗費 10 億的說法，而圖七的統計時間為 2010 年以前的資料，若參考圖(8)增長驅勢來推衍的話，2010~2020 年這一期若光是將臨床試驗的成本翻倍計的話， 2010~2020 年的臨床研究階段再增加 5.48 億美元，因此推估近期新藥研發的成本應不少於 14 億美金(434 億台幣)，更遑論資本化成本。. 33. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(35) 「開發一個新藥要十億美金!」，以往不僅是醫藥界、製藥業或甚至學術界都一致認為依我國的藥業的產業結構，除非是偶然，發展新成份新藥對我國藥廠似乎是這麼遙不可及的夢。但就因此要放棄嗎?. 2007 年 7 月政府推動通過的「生技新藥產業發展條例」，給予研發新藥、高階醫材的公司，租稅、投資抵減獎勵，以及高階人才取得技術股不併入綜所稅課稅等優惠，為台灣生技業發展埋下種子。2008 年發生金融海嘯，為了救市，政府在 2009 年 3 月底再推出「生技起飛鑽石行動方案」，將行政院衛生署組織改造提升為部級組織-衛生福利部並將藥政處與食品處結合成為署級單位 TFDA（台灣食品藥物管理署），結合 TMF（台灣生技創投基金）等 4 大支. 政治大. 柱，並積極推動生技產業，帶動生技股走出大多頭行情，生技公司也因此能透. 立. 過公開市場取得研發資金。. ‧ 國. 學. 但即便藉由公開市場管道取得資金的機會大增，但仍會有可能新藥在執行臨床一期或二期試驗時，就面臨資金不足的問題，若因此而停擺就很可惜。因. ‧. 此有種分工合作的方式的商業模式被採用，可以透過技術轉移由各個不同專業. Nat. sit. y. 公司接棒、與國際新藥研發藥業一起開發新藥，分攤專業資源與研發風險，達. er. io. 到更好的研發效率！比如說當中研院開發出早期但有潛力的新藥品項，於是將. al. 技術轉移給 A 公司進行臨床試驗，A 公司則專注於臨床試驗設計與 IND 的申. n. v i n Ch 請。在 A 公司完成某階段目標後，再把此新藥授權或轉讓給大藥廠申請上市分 engchi U 攤風險或分潤未來的利益所得。簡單的舉例：智擎生技公司即是採用美國最流行的不從事早期新藥發現探索與前臨床研究、只負責新藥發展的營運模式 “ NRDO （ No Research, Development Only）”。智擎先向其他公司實驗室買進已完成早期前臨床或臨床第一期的新藥，再接手繼續研發進行至臨床後期試驗階段，然後再尋求授權給下一個大製藥廠。智擎於 2003 年向 Hermes 取得微脂體包覆 Irinotecan 的製劑專利的授權，並著手進行胰臟癌等適應症的臨床試驗。於 2011 年以 2.2 億美元將完成第二期臨床實驗的胰臟癌新藥 PEP02，授權給美國藥廠 Merrimack 接手下一期程的研究。新藥公司授權時會先有類似訂金的ㄧ筆簽約授權金（又稱作前. 34. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(36) 金；upfront payment）的收入，之後再依臨床試驗的進展，再有分批階段性授權金的收入（即里程金）（milestone payment）。當產品成功上市，剩餘的授權金可望全數入帳，往後每年還可以依據營收抽取一定比例的銷售權利金。. 這些新藥授權金額取決於此類藥品的市場規模與藥品的競爭狀況，依各個不同藥物的種類與需求來判別價格的合理性。例如愛滋病的新藥需求度相對於高血壓治療藥物就較大，授權總金額也會因此可能較高。. 某知名上市公司總經理曾說：「如果投資新藥研發失敗，幾千萬換來的只是一堆廢紙。」尤其從目前趨勢發現開發新藥的成功率愈來愈低，門檻越來越. 政治大擔如此高的風險，也不想製造學名藥在市場削價競爭承受競爭者眾的壓力時，立. 提高，相應的資本規模和風險承受度不見得被國內業者所接受時，如果不想承. 國內藥廠還有其他的發展嗎？. ‧ 國. 學. 依照我國藥事法第七條規定，認定：新成分、新療效複方或新使用途徑製. ‧. 劑之藥品，即屬新藥。若藥廠難以接受新成份新藥耗時又花錢的流程，來嘗試. sit. y. Nat. 發展另外兩種新藥：新療效複方或新使用途徑或新劑型的藥品，其實也是不錯. io. er. 的選擇。這些新療效複方、新使用途徑或新劑型新藥開發所需的資金投入和開發時程較新成分藥物的開發要短少許多，有些只需進行臨床 I 期的藥動學的臨. al. n. v i n 床試驗以及小規模 III 期臨床試驗（Pivotal Trial），平均開發時間只要 3~6 年， Ch engchi U 而成功機率卻有七成以上，若能選對標的，其市場規模或市塲暴發力，可能也不輸給新成分藥物。. 新療效複方: 如台灣東洋最近上市的博益欣注射劑就是結合 Cefoperazone 與 Sulbactam 兩種抗生素，能抵抗許多醫學中心及區域醫院內常見院內感染菌株，能在第一時間達到更有效的治療的廣效性抗生素，就是一件新療效複方的案例。新使用途徑: 如口服改成皮膚貼片(Neupro patch) ；每天一錠的避孕藥改成每月一次的避孕環(NuvaRing)；或者可將改成口服劑型吸入方式(如氣喘藥物) 或注射針劑改成口服等，這些都能增加病人的方便性與順從性(Compliance)。 35. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(37) 新劑型新藥開發的發展趨勢大致有以下三項主流: 一、. 改變使用方法、頻率與劑型，例如將原本短效型 1 天使用 4 次的藥品變為長效型 1 天只要 1 次，或者為小兒科患者增加適口性較佳的口服液/糖漿…等. 二、. 開發新的藥物傳輸機制，例如糖尿病患者的胰島素或排卵針藥搭配醫療器材的注射筆，讓病患方便使用與計量給藥，而且幾乎無疼痛感…. 三、. 開發新的適應症，從已上市藥品發現新的適應症（如前章所述. 政治大. Sildenafil 與 Thalidomide) ，與最著名的案例 Thalidomide 曾經是. 立. 1960 左右指懷孕婦女抗妊娠嘔吐藥，因造成萬名畸形兒而下市的. ‧ 國. 學. 藥，後來發現其有兩種光學異構物，在 1998 年左右以治療麻瘋性結節性紅斑的適應症再度上市，即所謂的「老藥新用」，如此的改變. ‧. 在臨床使用上就比較類似新藥，對國內生技產業來說也是一項可供選擇的方向。. sit. y. Nat. n. al. er. io. 另外，雖說在此時藥品生技是項高資本障礙、高技術門檻的產業，而且不. i n U. v. 再像以前是高獲利甚至暴利的產業，但網羅台灣最優秀人才並享譽國際的台灣. Ch. engchi. 醫療，相信如果能利用現有國內卓越的醫療技術/人才、高競爭性醫療價格、同時因地小人稠容易納入臨床受試者..等的優勢，政府、醫學中心與學術單位同心協力一起創造更有競爭力的臨床試驗環境，積極的爭取世界級藥廠來台納入台灣的醫療中心或醫院參與 I~III 期多國多中心的臨床試驗，成為國際性的臨床試驗中心來取代一些昂貴的歐美日部分臨床試驗中心，或者成立相關的研發分析實驗室，將資源好好的整合，來降低新藥研發成本。或許假以時日，說不定生技醫療產業可能成就出台灣的另一項奇蹟與驕傲。. 36. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(38) 參考文獻 1.. New Drug Development, DRUGS AND THE PHARMACEUTICAL SCIENCES edited by James Swarbrick,. 2.. New Drug Development: Introduction to Drug Development andRegulatory Decision-Making edited by Lawrence J.Lesko and Chandrahas Sahajwalla. 3.. Evolution of Drug Development and its Requlatory Process edited by Henry J.Malinowski andAgnes M.Westelinck*. 4.. Drug Discory and Preclinical Development edited by Neal G. Simon, PhD. 5.. Case studies in precision Drug Development-Enabling Precision MedicineNCBI Bookshelf. 6.. 政治大. Innovation in the pharmaceutical industry: New estimates of R&D cost Journal of Health Economics Joseph A DaMasi, Henry G. Grabowski, Ronald W.. 立. Hansen. 新藥研發成本比較分析生技製藥 VS. 化學製藥台經院生計研究中心劉翠. ‧ 國. 學. 7.. 玲用以支持新藥臨床試驗進行的臨床前要求文：葉嘉新醫藥品查驗中心非臨床安全性試驗和評估的思考邏輯文：汪徽五醫藥品查驗中心藥理毒. Nat. 新藥的研發流程概論文 / 鄧哲明（台大醫學院藥理學科特聘教授）. sit. 9.. y. 理審查員. ‧. 8.. n. al. er. io. 10. 專題報導：買一個候選的藥，你願意花多少錢田宥恩科學發展 505 期. Ch. engchi. 37. i n U. v. DOI:10.6814/NCCU201900863.

(39)