文獻探討

第二章 第二章

第二章 文獻探討文獻探討文獻探討文獻探討

第一節第一節

第一節第一節 冠狀動脈心臟病的冠狀動脈心臟病的冠狀動脈心臟病的冠狀動脈心臟病的流行病學特徵流行病學特徵流行病學特徵流行病學特徵

心臟血管疾病是全世界最主要的致死疾病之ㄧ，根據 WHO 在 2004 年的研究估計，全球每年約有一千七百萬人死於心血管疾病，尤其是冠 狀動脈心臟病和中風，大約佔全球每年死亡人數的三分之ㄧ，其中超過 60％發生在開發中國家，且發生的對象並無社會經濟地位的區分，而更 年期後的婦女其罹病風險較高[1,2]。雖然心臟病的死亡率在北美和許多 西歐的已開發國家有逐漸下滑的趨勢，但在開發中國家預估在未來會再 增加 82％的死亡率。

在台灣，心臟疾病也是重要的致死疾病之ㄧ，行政院衛生署 2005 年 所公佈的資料顯示，心臟疾病是除了惡性腫瘤和腦血管疾病之外，為台 灣地區第三大死因，死亡人數高達為 12,970 人，佔全國死亡人數的 9.3

％，其年齡標準化死亡率為每十萬人口 48.3 人；依性別分開來看，男性 與女性分別位居第二、四位。以主要死亡年齡來看，死於心臟病的平均 年齡為 73.4 歲，較所有死因平均年齡 67.9 歲來的高，可證明心臟血管疾 病屬於慢性疾病，死亡人口以老年人居多[3]。

第二節第二節

第二節第二節 冠狀動脈冠狀動脈冠狀動脈冠狀動脈心臟病心臟病心臟病心臟病的的的的危險因子危險因子危險因子危險因子

全球最著名的心臟病流行病學研究為Framingham Heart Study，研究 中發現高膽固醇、高血壓和抽菸為冠狀動脈心臟病主要的致病因子，而 年 齡 、 性 別 與 家族 史 亦 為 重 要 的危 險 因 子 [16]。Krishnan 等 人 以 The Multiple Risk Factor Intervention Trial（MRFIT）為研究對象發現，痛風所 引起的關節炎也和急性心肌梗塞的發生有顯著的相關[17]。在Backer等人 的研究中發現，高尿酸也是心血管疾病獨立危險因子[18]。許多研究都顯 示，具有代謝功能異常疾病的人，其罹患心臟病的機率較一般人高，且 停經後婦女和老年人亦有較高的風險[4-6]。美國心臟協會依據流行病學 和臨床研究的證據，冠狀動脈心臟病危險因子包含高血壓、吸菸、高膽 固醇飲食、糖尿病、肥胖、停經、缺乏運動、年齡、性別、社會經濟地 位和家族史等等[19]。在台灣金山世代研究分析，年齡、高血壓、血脂異 常是冠狀動脈心臟病和中風共同的危險因子，但是以高血壓最為重要，

其預測冠狀動脈心臟病危害風險（hazard risk），男性為2.80、女性為 6.08[20]。

一、環境因子

（一）飲食

一般認為飲食是冠狀動脈心臟病形成的重要環境因子，其中結果最 顯著的是高膽固醇的攝取。動物脂肪中含有豐富的飽和脂肪酸，因此會 使得體內的總膽固醇（total cholesterol）和LDL（low density lipoprotein, 低

清濃度，已被證實會提高罹患心血管疾病的風險[22,23]。在一個包含 82,802名女性護士的世代研究中發現，由蔬菜中攝取脂肪和蛋白質，可以 適度降低罹患冠狀動脈心臟病的風險[24]。藉由食用牛奶等乳製品的方式 來吸收鈣質，也可以有效降低得到心臟病及中風的風險[25]。

（二）生活習慣

生活習慣也與冠狀動脈心臟病有密切的關係，如運動、抽菸、喝酒 [26-28]等。由於飲食和運動習慣會影響肥胖情形，Li等發現BMI（Body Mass Index, 身體質量指標）值越高，得到冠心病的風險也逐漸升高，若 BMI值在標準值之內，運動量小罹病機率亦較高[29]。Hu 等人研究發現，

患有糖尿病的婦女每週運動的時數越多，對於得到冠心病的風險也就變 的比較小[30]。因為吸菸而導致冠狀動脈心臟病的發生，在流行病學的研 究早已被證實，吸菸者罹患冠狀動脈心臟病的風險，是未吸菸者的2-4倍，

罹患中風的風險是2倍[19]。

二、遺傳因子

雖然環境因素佔了心臟血管疾病發生很重要的原因，但是遺傳因素 也是同等重要，家族史是心血管疾病重要的危險因子，有心血管疾病家 族史的年輕健康男女，其未來得到心血管疾病的壓力會大很多[19,31]。

而現在最常被討論的議題，則是基因多形性影響酵素活性，使得人們增 加心血管疾病的風險。Apo E2/ Apo E4（apolipoprotein E，脂蛋白原 E）

[32]、IL-6 -174G＞C（interleukin-6，白細胞介素-6）[33]、ACE Ins/Del

（angiotensin converting enzyme，血管轉化酶）[34]和 FIBB -455G＞A

（β-fibrinogen，纖維蛋白原 B）[35]等基因型多形性，皆會影響罹患冠狀

動脈心臟病的風險。

三、環境因子與遺傳因子之交互作用

即使個體暴露在相同程度的環境因子下，發生疾病的機率也不盡相 同，會有這樣的差異，可能與個體本身之遺傳與習慣養成有關。常見之 遺傳變異（基因多型性）可能加強各體對環境致病因子的異感性，基因 多型性會改變酵素活性，使致病因子代謝速率有所不同，環境因子如吸 菸、飲酒、飲食和生活習慣，可能與這些常見之遺傳因子有交互作用

（interaction）的現象，使人在特定之疾病有較高或較低的危險性。

Humphries 等人[32]在英國收集了超過 3000 位男性，經過 6 年追蹤

（follow up）研究發現，單看吸菸對冠狀動脈心臟病之風險為 1.94 倍（95%

CI = 1.258-3.01）。Apo E 帶有 ε4 對偶基因者之膽固醇較 ε3 者高 2%，而 ε2 之膽固醇濃度又較 ε3 低 7％，顯示 Apo E 基因型與膽固醇濃度高低有 關。相較於不吸菸者，有吸菸者且 ApoE 基因型為 ε3/ε3 之危險比為 1.68，

帶有 ε2 對偶基因者為 1.18，帶有 ε4 對偶基因者為 3.17，在 APOE 基因 型與吸菸與否之間，對於冠心病之風險有交互作用（p = 0.007）。由此研 究結果可發現，本來 ApoE 基因型對於冠心病的危險性就有所不同，若帶 有較高風險的基因型且有吸菸習慣，對於罹患冠心病的危險性，將會觀 察出有更高之風險。

第三節第三節

第三節第三節 氧化壓力氧化壓力氧化壓力氧化壓力與冠狀動脈心臟病與冠狀動脈心臟病與冠狀動脈心臟病與冠狀動脈心臟病

氧化壓力調控的細胞傷害來自於活性氧化物種（reactive oxygen species, ROS）或是活性氮化物種（reactive nitrogen species, RNS），像是 過氧化離子（superoxide anion）、過氧化氫（hydrogen peroxide）、氫氧根

（hydroxyl radical）和氧化氮（nitric oxide），是經由正常細胞作用和高化 學反應而攻擊脂肪、蛋白質和DNA，使其產生氧化的現象[7,8]。ROS的 產生可以分為外因性和內因性。外因性ROS包含香菸、污染物、有機溶 劑、麻醉藥物、過氧化環境、農藥和輻射線等暴露；內因性則來自於有 氧代謝、活化的白血球和酵素[9]。ROS的產生與抗氧化作用的能力如果 不平衡，且偏向製造氧化壓力這一方，就會使得氧化壓力相關疾病產生 [10]，這意味著ROS是許多疾病發生時重要的危險因子。氧化壓力已被證 實和一些慢性疾病的發生有關，像是癌症、心臟血管疾病、白內障、退 化 性 視 網 膜 黃 斑 部 病 變 （ age-related maculopathies ）、 阿 茲 海 默 症

（Alzheimer’s disease）和老化相關疾病[8-10]。

越來越多的證據顯示，氧化壓力在調控心臟肌肉功能上扮演重要的 角色[7,36,37]，血管壁中的脂肪與蛋白質氧化現象，是動脈硬化所出現的 特徵之ㄧ。血管系統中，內皮細胞、平滑肌肉細胞與巨噬細胞所產生的 ROS，主要與動脈粥狀硬化有關[11]。有些學者提出假說，氧化的 LDL 可能成為人類發展出心臟血管疾病，重要的原因之ㄧ[10,37,38]。

第四節第四節

第四節第四節 抗抗抗抗氧化氧化氧化氧化 MnSOD、、、、CAT 與與與與 GPx1 基因基因基因 基因

人體內的抗氧化系統可分為酵素系統與非酵素系統，酵素系統包含 過氧化物歧化酵素（superoxide dismutase, SOD）、過氧化氫酵素（catalase, CAT）和麩胺基硫過氧化酵素（glutathione peroxidase, GPx1）等酵素；非 酵素系統則有維生素 C、E 和 β-胡蘿蔔素等等。這些抗氧化酵素可由人體 自行製造，位於細胞內負責去除細胞內之 ROS，而細胞外的 ROS 就需要 靠非酵素系統的酵素去除。

一、MnSOD

當人體細胞或粒線體利用氧氣以進行新陳代謝時，電子和氫反應不 完全時，就會產生過氧化陰離子（．O^2-），若不予消除而累積在體內，進 而攻擊正常細胞，使人類產生病變及老化。SOD是人體對抗自由基的第 一道防線，負責催化過氧化自由基的歧化作用（dismutation），使高破壞 性的過氧化物變成低破壞性的過氧化氫（H₂O₂）和氧。生物體內依作用 位置和與SOD結合的金屬離子不同，可分為三種不同亞型的SOD，為 MnSOD (manganese SOD) 、 Cu-ZnSOD (copper-zinc SOD) 和 ECSOD (extracellular SOD)。

MnSOD的基因座落於染色體6q25.2的位置，酵素主要是在細胞質內 合成，再傳送到粒線體基質中進行反應，約佔70% SOD的活性[12]。由於 MnSOD作用的位置是在粒線體，所以在控制粒線體所產生的自由基上，

扮演重要的角色。Chen[39]等人利用基因轉植的老鼠發現，MnSOD酵素

到一些因子影響，像是年齡（隨著年齡增長而減少）[40]、性別（在女性 的活性比較高）[41]和基因型。

別是Val -9Ala和Thr58Ile，本研究以Val -9Ala多形性來做分析。MnSOD在 粒線體標靶序列（mitochondrial targeting sequence, MTS）上第16號胺基酸 鹽基T被C取代，使得胺基酸由Val (GTT)變成Ala (GCT)，也可以說是在成 熟蛋白質序列上第9個胺基酸，是人類粒線體標靶序列所發現第一個多形 性點[42-44]。基因多形性可能會因種族或地域的不同而有所改變，

MnSOD Val-9Ala這個位置就有出現這樣的情形，在中國漢民族和日本的 研究，Ala對偶基因出現的頻率（11-30%）較少於歐洲人（41-62%）[43-45]。

而我們研究對象是台灣族群，Val對偶基因出現的頻率就比較高，因此將 Val/Val視為野生型（wild type）。

這個胺基酸的改變，可能會影響到之後的酵素活性，進一步影響生 物體內代謝ROS的能力，導致細胞遭受氧化性傷害，因而產生疾病。一 項在南韓研究發現[46]，患有第二型糖尿病的病人，他們帶有一個以上的

這個胺基酸的改變，可能會影響到之後的酵素活性，進一步影響生 物體內代謝ROS的能力，導致細胞遭受氧化性傷害，因而產生疾病。一 項在南韓研究發現[46]，患有第二型糖尿病的病人，他們帶有一個以上的