10：Yeh 合成含氟螺旋化合物的反應機構

3.3.1 實驗流程與起始物的製備

從本篇第二章含炔基支鏈的 2,6-烯炔醇化合物，在三乙基胺作為溶劑 的鹼性條件和四-二甲胺基吡啶 ( DMAP )催化下將此化合物 II-與第三丁 基二甲基矽氯(tert-butyldimethylsilyl chloride, TBSCl)反應，使羥基接上矽 保護基，得到合環前的矽保護化合物 III-51（表 3-1）。

44

表 3-1：製備第三丁基二甲基矽基環形 2,6-烯炔-1-醇化合物 III-51

3.3.2 烯氟化合物的反應條件最佳化

最佳化條件，（表 3-2，entry 2）實驗流程為：取一個 50 毫升雙頸 瓶，將其抽真空、烤瓶、回氮氣，重複此步驟四到五次，以期盡量除去 水氣，接著把第三丁基二甲基矽基環形 2,6-烯炔-1-醇化合物 III-52（98 毫克，0.3 毫莫耳，1.0 當量）溶於二氯甲烷（30.0 毫升，0.01 M），在室 溫及一大氣壓的空氣下攪拌，再利用微量針加入 BF

₃

·OEt

₂

（74 微升，0.6

毫莫耳，2 當量），以薄層色層分析追蹤反應，當反應起始物完全消失時，

加入飽和碳酸氫鈉水溶液（20.0 毫升）終止反應，再以二氯甲烷萃取（50

毫升×3），其有機層以飽和食鹽水（20.0 毫升×3）洗，接著有機層再以無

水硫酸鎂（5.0 克）乾燥、celite 過濾，經迴旋濃縮除去溶劑後即可得到

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淡黃色油狀粗產物，再經由管柱色層層析分離（沖提液：正己烷），R

f

= 0.68

（沖提液：乙酸乙酯/正己烷 = 1/3），可得到淡黃色油狀產物（48 毫克，

0.23 毫莫耳，產率 75 %）。

首先，依照本實驗室已發展出的最佳化條件，以 BF

₃

·OEt

₂

做為路易

士酸，來輔佐進行合環反應。利用第三丁基二甲基矽基保護的環形 2,6-烯炔-1-醇化合物 III-52 作為起始物，使用 2.0 當量的 BF

₃

·OEt

₂

在濃度為 2.5 mM 的二氯甲烷中，在室溫下除水進行反應，以薄層色層分析追蹤起 始物完全消失後，反應時間為 4 分鐘，產率有 78%（entry 3），接著將濃 度提高至 0.01 M 的二氯甲烷中進行環化反應，反應時間下降到一分鐘，

產率也仍有 75%（entry 2），然後將濃度再提 0.1 M 的二氯甲烷下，反應 時間也同為一分鐘，但產率卻降至 63% （entry 1），由逐漸提升濃度的 數據中，可發現在低濃度的二氯甲烷中反應，有不錯的產率，因此可得 知低濃度較利於本實驗之分子內的環化反應，但由於二氯甲烷對環境有 相當程度的不良影響，所以我們選擇了（表 3-2，entry 2）在濃度為 0.01 M 的二氯甲烷中，於室溫下除水，以 2.0 當量的 BF

₃

·OEt

₂

作為輔佐的路 易士酸，為最佳化條件，來進行環化反應。

表 3-2：橋形雙環含氟化合物 III-62 環化條件測試

當苯環上為弱推電子基的對位甲基時，其反應時間為 1 分鐘，得到

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的產率為 60 %（entry 2）， 接著，在芳香環上換上具有多對孤對電子對 的溴取代基時，在鄰位和對位時，都有不錯的產率，分別為 73 %和 63 %

（entry 4、3），可了解到溴上的孤對電子對反應並無太大影響，且在鄰位

位置上的溴取代基，並沒有像利用 FeCl

₃

做為路易士酸時，生成阻轉異構

物（Atropisomers）的產物，推測如果反應時間在低於一分鐘內，其形成 組轉異構物的機率相對減少許多。之後，在芳香環上換有推電子基取代 基，如間位和對位的甲氧基推電子基時，其產率也有不錯的 93%和 70%

（entry 5、6），但兩者對照下，可發現對位甲氧基取代基的產率相對低於

前者 23%，推測對位的氧上孤對電子共振效應影響下，仍稍不利於反應，

以致產率下降；其餘拉電子取代基芳香環，如對位硝基、酯基（entry 7、

9），和間位酯基（entry 8），環化反應時間均為 1 分鐘，其產率均在 74-90%

之間。

表 3-3：環化產物 III-61

47

48

因此可確認環化產物為具烯氟的雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物 III-62。

210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ppm

-4.63-4.49

18.2625.9326.1227.2332.1835.33

67.7576.6977.0077.3281.8288.34

123.89127.59128.19131.30131.57131.61132.14132.74

210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ppm

24.8225.9826.0130.4831.5031.5332.7132.76

76.6877.0077.32

120.07120.25127.85127.89128.16128.22132.11132.13132.85133.14135.26149.02151.37

210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ppm

圖 3-2：化合物 III-52 和化合物 III-62 的

¹³

C NMR 和 DEPT-135 光譜

-60 -70 -80 -90 -100 -110 -120 -130 -140 ppm

-108.9238

圖 3-3：合環化合物的

¹⁹

F NMR 光譜

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將固體以正己烷和二氯甲烷進行再結晶，經由 X-ray 繞射分析，得到 環外雙鍵接有對位硝基芳香環的含氟雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物。（圖 3-4）

圖 3-4：化合物 III-68 的 X-ray 結構圖

3.3.4 反應機制探討

推測可能的反應機構，首先以苯環化合物 III-52 為例，如流程 3-11 所示：經路徑 a，三氟化硼作為路易士酸來配位到起始物具第三丁基二甲 基矽保護之環形 2,6-烯炔-1-醇化合物 III-52 的氧原子上，接著脫去(OTBS) 後，形成碳陽離子中間體 II-71，氟陰離子加成至炔基後，炔基再以親核 反應加成碳陽離子上，得到雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物 II-62；後經實驗結 果得知，推拉電子芳香環取代基的環化反應，其反應時間均為 1 分鐘，

所以推論其另一途徑之反應機構應不會得到乙烯基碳陽離子中間體，而 可能以協同反應（concerted）進行合環反應來得到雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生 物 III-62（path b）。

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流程 3-11:化合物 III-62 的推測反應機構

在文檔中 路易士酸輔佐之分子內環化反應:（E）-5-含鹵亞甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物的簡易合成 (頁 54-61)