28：長鏈丁基 II-124 化合物的製備

取一個 10 毫升圓底瓶，將 4-(3-phenylprop-2-yn-1-yl)cyclohex-2-en-1- ol（64 毫克，0.3 毫莫耳，1.0 當量）溶於二氯甲烷（3.0 毫升，0.1 M）， 在室溫及一大氣壓的空氣下攪拌，再加入三氯化鐵（97 毫克，0.6 毫莫耳，

2 當量），以 TLC 片追蹤反應，當反應結束時，加水（3.0 毫升）終止反

應，以乙醚（10 毫升×3）萃取，有機層以飽和食鹽水（20.0 毫升）洗，

接著有機層再以無水硫酸鎂（5.0 克）乾燥、celite 過濾，經迴旋濃縮除 去溶劑後即可得到淡褐黃色油狀粗產物，再經由管柱色層層析分離（沖 提液：正己烷），R

_f

= 0.68（沖提液：乙酸乙酯/正己烷 = 1/3），可得到淡 黃色油狀產物（60 毫克，0.26 毫莫耳，產率 86 %）。

最初以 1.2 當量的三氯化鐵在室溫下開放系統進行合環反應，反應需 時 7 分鐘，產率 70 %，接著加大當量數至 2.0 當量的三氯化鐵輔佐環化

反應，反應時間降為 2 分鐘，產率則提升到 86 %（entry 1），於是藉由改

變反應溫度及溶劑，實驗結果如表 2-3 所示。以二氯甲烷為溶劑，在室 溫下反應需 2 分鐘，產率有 86 %（entry 1）。在二氯甲烷加熱至 40 °C 迴 流下，反應需 3 分鐘，產率稍降至 78 %（entry 2），而在二氯甲烷降至 0 °C 時，反應需 4 分鐘，並無降低產率（entry 3）。若將反應溶劑改為 1,2-二氯乙烷(DCE)，反應需 2 分鐘，產率有 81 %（entry 5）。而將反應溶劑 改為 1,2-二溴乙烷(DBE)時，反應時間拉長到 24 小時且產率降低至 53 %

27

（entry 6）。當反應溶劑改為低極性的甲苯時，也可以有效率地在兩分鐘

反應完，產率也有不錯的 73 %（entry 7）。若將反應溶劑改為乙腈和乙醚，

可發現到起始物反應完，而產物均無任何合環產物，是為雜亂無法確認

的化合物（entry 8、9）。當反應溶劑換成四氫呋喃（THF）時，可發現到

經 24 小時的反應時間後，都還是起始物（entry 10）。從表 2-3 中，可得 知（entry 4）為最佳條件，當在較低濃度 0.01 M 的二氯甲烷下，反應需 4 分鐘，但產率為不錯的 99 %。由於二氯甲烷為對環境較不好的溶劑，

因此，以（表 2-3，entry 1）為最佳化條件，來進行環化反應。接著以 2.0 當量的三氯化鐵輔佐具不同芳香環取代基之環形 2,6-烯炔-1-醇化合物，

進行環化反應。

表 2-3：雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物 II-125 合環條件最佳化

28

當苯環上為對位和間位甲基時，其反應時間為 1 分鐘，且分別得到蠻 高的產率同為 90 %，若芳香環上取代基改為立體障礙較大的萘環取代時，

反應 1 分鐘，但產率卻降低到 69 %，並且發現環化產物有一組阻轉異構 物（Atropisomers）。接著在芳香環上有鄰位和對位的溴取代基時，都有 不錯的產率，分別為 94 %和 86 %，且在鄰位溴取代的芳香環環化產物，

也發現有一組阻轉異構物（Atropisomers），從萘環取代基和鄰位溴取代 基的環化產物

¹

H NMR 圖譜上，發現化學位移在 6.00

~6.42 ppm 有

兩組訊

號，且

¹³

C NMR 圖譜上可看到起始物訊號消失，而圖譜上每個碳皆為相

近的兩組訊號，推測由於取代基的立體阻礙夠大，才可形成。接著，在 芳香環上換上間位和對位的甲氧基推電子基時，發現反應時間分別為 1 分鐘和 3 分鐘，產率分別降至 70 %和 58 %。之後在芳香環上換有拉電子 基取代基，例如硝基，酯基，除了間位硝基的環化反應時間需時 28 分鐘 外，其餘拉電子取代基反應時間均為 1 分鐘。在以末端炔直接進行環化 的例子，可發現也有不錯的產率，且反應時間僅一分鐘，在光譜上僅看 到屬於(Z)-構型的環化產物，而末端炔上接有烷基取代基的甲基和正丁基，

反應時間均為 1 分鐘，但其(E)/(Z)值接近 5 比 2，且產率下降許多，分別 只有 54 %和 39 %。推測在末端炔上接有烷基取代基進行環化反應時，由 於其炔基支鏈會旋轉，且與六圓環之間的空間撐得更開，換句話說其炔 基支鏈有機會撐成趨近一直線，造成氯離子進行加成反應時，兩側攻打 的機率變得相對近得多，也因此造成較高比例的(E)/(Z)值。

29

表 2-4：雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物 II-140 的合成

2.3.3 環化產物結構鑑定

首先以

¹

H NMR 分析結構，將起始物 II-110 和環化產物 II-125 的

¹

H NMR 光譜進行比較。可看到起始物雙鍵上的兩個氫（H-2, H-3）訊號在 5.80 ppm，對照產物 II-125 的

¹

H NMR 光譜，發現在 6.40－6.37 ppm 和 6.18－6.15 ppm 為兩個雙鍵訊號（H-2, H-3）（圖 2-1），並利用 2D NMR

30

31 ppm

7 6 5 4 3 2 1 0 ppm

7 6 5 4 3 2 1 0

圖 2-3：環化產物 II-125 的 1H －1H COSY NMR 圖譜

為了確認產物的空間結構，進行 2D NMR 實驗，將結構中氫的相對 位置定出來，由

¹

H－

¹

H COSY NMR 的圖譜中可知 H-3 和 H-2、H-4 有耦 合，H-2 和 H-3、H-1 有耦合，H-4 和 H-5、H-5’ 有耦合（圖 2-3）。

32 ppm

7 6 5 4 3 2 1 0 ppm

130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

圖 2-4：化合物 II-125 的

¹ H－ ¹³ C HSQC 圖譜

從

¹

H－

¹³

C HSQC 的光譜，可確認碳和氫的對應關係，除了 C-5 有兩 個氫的訊號，也可將其它氫所對應的碳標示出來（圖 2-4）。

另外，將對位硝基固體的產物 II-134 以正己烷及二氯甲烷進行再結 晶，經 X-ray 繞射分析，可進一步確定其結構如圖 2-5 所示。

33

圖 2-5：化合物 II-134 的 X-ray 結構圖

2.3.4 反應機構推導

推測可能的反應機構，首先以苯環化合物 II-110 為例，如流程 2-29 所示：經路徑 a，三氯化鐵作為路易士酸來配位到起始物環形 2,6-烯炔-1-醇化合物 II-110 的氧原子上，接著脫去羥基後，形成碳陽離子中間體

II-141，氯離子加成至炔基後，炔基再以親核反應加成碳陽離子上，得到

雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物 II-125；後經實驗結果得知，部份烷基取代基和 推拉電子芳香環取代基的環化反應，其反應時間近至 1 分鐘，所以推論 其另一途徑之反應機構應不會得到乙烯基碳陽離子中間體，而可能以協 同反應（concerted）進行合環反應來得到雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物 III-125

（path b）。

34

流程 2-29：化合物 III-125 推測之反應機構

在文檔中 路易士酸輔佐之分子內環化反應:（E）-5-含鹵亞甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物的簡易合成 (頁 37-45)