路易士酸輔佐之分子內環化反應:（E）-5-含鹵亞甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物的簡易合成

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(1)國立臺灣師範大學化學系碩士論文 Department (Graduate institute) of Chemistry, National Taiwan Normal University. 指導教授：葉名倉. 博士. 路易士酸輔佐之分子內環化反應:（E）-5-含鹵亞甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物的簡易合成. Lewis Acid-Promoted Intramolecular Cyclization : A Convenient Synthesis of (E)-5-Aryl(halo)methylenebicyclo[2.2.2]oct-2-enes. 研究生：郭修甫. 中華民國一○三年七月.

(2) 縮寫對照表 No.. 縮寫. 名稱. 中文. 1. Ac. 2. Ac2O. 3. BF3•OEt2. 4. t-Bu. 5. TBSCl. 6. DCE. 1,2-dichloroethane. 1,2-二氯乙烷. 7. DCM. dichloromethane. 二氯甲烷. 8. DIAD. diisopropyl azodicarboxylate. 偶氮二甲酸二異丙酯. 9. DMAP. 4-dimethylaminopryidine. 4-二甲胺基吡啶. 10. DBE. 1,2-dibromoethane. 1,2-二溴乙烷. 11. EtOAc. ethyl acetate. 乙酸乙酯. 12. Et. ethyl. 乙基. 13. LAH. lithium aluminium hydride. 氫化鋁鋰. 14. Me. methyl. 甲基. 15. HMPA. Hexamethylphosphoramide. 六甲基磷酸三胺. 16. Ph. phenyl. 苯基. 17. TBAF. tetra-n-butylammonium fluoride. 四丁基氟化銨. acetyl. 乙醯基. acetic anhydride. 醋酸酐. boron trifluoride diethyl etherate. 三氟化硼乙醚. t-butyl. 第三丁基. tert-butyldimethylsilyl chloride 第三丁基二甲基矽氯. iii.

(3) 18. THF. tetrahydrofuran. 四氫呋喃. 19. TiCl4. titanium tetrachloride. 四氯化鈦. iv.

(4) 目錄目錄............................................................................................................. I 圖目錄...................................................................................................... III 流程目錄.................................................................................................. IV 表格目錄.................................................................................................. VI 摘要.........................................................................................................VII Abstract ................................................................................................ VIII 第一章緒論...............................................................................................1 第二章三氯化鐵輔佐雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物的合成 .......................5 2.1 前言 .......................................................................................................... 5 2.1.1 環外亞甲基環形化合物之合成 ........................................................ 5 2.1.2 利用三氯化鐵催化反應 ................................................................. 12 2.2 實驗設計與概念 ..................................................................................... 17 2.3 實驗結果與討論 ..................................................................................... 20 2.3.1 實驗流程與起始物的製備 .............................................................. 20 2.3.2 雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物的合成與環化條件最佳化 ................... 26 2.3.3 環化產物結構鑑定 .......................................................................... 29 2.4 結論 ......................................................................................................... 34. 第三章三氟化硼輔佐雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物的合成 .....................35 3.1 前言 ......................................................................................................... 35 I.

(5) 3.1.1 氟化物 .............................................................................................. 35 3.2 實驗設計與概念 ..................................................................................... 41 3.3 實驗結果與討論 ..................................................................................... 43 3.3.1 實驗流程與起始物的製備 .............................................................. 43 3.3.2 烯氟化合物的反應條件最佳化 ...................................................... 44 3.3.3 環化產物化學結構鑑定 .................................................................. 47 3.3.4 反應機制探討 .................................................................................. 49 3.4 結論 ......................................................................................................... 50. II.

(6) 圖目錄圖 1-1：Parthenin 之衍生物 .............................................................................. 2 圖 1-2：Ent-kaurene diterpenoids ...................................................................... 2 圖 1-3：(±)Antheridic acid（I-6）天然物結構 ................................................ 3 圖 1-4：(±)Seychellene（I-7）天然物結構 ..................................................... 3 圖 1-5：Kaurenoic acid（I-8）、（I-9）的衍生物 ............................................ 4 圖 2-1 : 起始物和產物的 1H NMR 圖譜........................................................ 30 圖 2-2 : 起始物 II-110 和環化產物 II-125 的 13C NMR 圖譜 ...................... 30 圖 2-4：化合物 II-125 的 1H－13C HSQC 圖譜............................................. 32 圖 2-5：化合物 II-134 的 X-ray 結構圖 ........................................................ 33 圖 3-1 : 化合物 III-52 和 III-62 的 1H NMR 光譜........................................ 47 圖 3-2：化合物 III-52 和化合物 III-62 的 13C NMR 和 DEPT-135 光譜 .... 48 圖 3-3：合環化合物的 19F NMR 光譜 ........................................................... 48 圖 3-4：化合物 III-68 的 X-ray 結構圖 ......................................................... 49. III.

(7) 流程目錄流程 2-1：Sun 合成環外亞甲基化合物 II-3 ................................................... 5 流程 2-2：Stuart 合成環外亞甲基的環形結構 II-6 ........................................ 5 流程 2-3：Rawal 合成生物鹼 II-8.................................................................... 6 流程 2-5：Wender 合成含環外亞甲基的 6,5-稠環化合物 II-16 .................... 7 流程 2-6：Yamada 合成天然物(±)-Antheridic Acid. II-21 ............................ 8. 流程 2-7：Oppolzer 合成具環外亞甲基橋形雙環化合物 II-24 ..................... 8 流程 2-8：Mayr 合成（E）-5-含鹵亞甲基雙環[2.2.1]庚-2-烯衍生物 II-29 9 流程 2-9：Jung 合成天然物(±)Seychellene I-7.............................................. 10 流程 2-10：Mirrington 合成天然物(±)Seychellene I-7.................................. 11 流程 2-11：Zhou 合成雙環結構的產物 II-55 和螺旋化合物 II-53 ............. 12 流程 2-12：Zhou 合成雙環化合物 II-55 和螺旋化合物 II-53 反應機構 .... 13 流程 2-13：Jana 合成菲衍生物 II-58 ............................................................. 14 流程 2-14：Jana 合成菲衍生物產物 II-58 的炔-醛置換反應機構 .............. 14 流程 2-15：Yu 合成五環雜環化產物 ............................................................. 15 流程 2-16：Dethe 合成茚( indene )環化產物衍生物 II-70 ........................... 15 流程 2-17：Dethe 合成具 1,1,2-三取代的茚環化衍生物 II-76 反應機構 ... 16 流程 2-18：Sun 合成二氫喹啉衍生物 II-78.................................................. 17 流程 2-19：Yeh 合成烯氯雙環[5.1.0]辛烷衍生物 II-80 ............................... 17 流程 2-20：Yeh 合成螺旋化合物 II-82 ........................................................ 17 流程 2-21：Yeh 合成螺旋化合物 II-82 的反應機構 ................................... 18 流程 2-22：Yeh 合成螺旋化合物 II-88、II-89 ............................................ 19 流程 2-23：合環前起始物 II-95 的逆合成分析 ............................................ 20 流程 2-24：置備 3-乙氧基環己烯酮化合物 II-91 ........................................ 21 流程 2-25：製備含有末端炔基 3-乙氧基環己烯酮化合物 II-92 ................ 21 IV.

(8) 流程 2-26：製備含有末端炔環己烯酮化合物 II-93 ..................................... 22 流程 2-27：末端接甲基 II-109 化合物的製備 .............................................. 24 流程 2-28：長鏈丁基 II-124 化合物的製備 .................................................. 26 流程 2-29：化合物 III-125 推測之反應機構 ................................................ 34 流程 3-1：Lectka 合成含氟化合物 III-10、III-11 ....................................... 37 流程 3-2：Gouverneur 合成烯氟化合物 ........................................................ 37 流程 3-3：利用 Selectfluor 製備含氟取代基化合物 ..................................... 38 流程 3-4：Sadighi 合成(Z)-構型的烯氟化物 III-29 ...................................... 39 流程 3-5：Miller 合成高比例(Z)-構型的烯氟化合物 III-34 的反應機構 ... 40 流程 3-6：Liu 合成立體選擇性高的環化產物 III-37................................... 41 流程 3-7：Zhang 合成含氟吡咯啶（pyrrolidine）化合物 III-39 ................ 41 流程 3-8: Yeh 合成異喹碄化合物 III-42 的反應機構.................................. 42 流程 3-9：Yeh 合成含氟螺旋化合物 ............................................................ 42 流程 3-10：Yeh 合成含氟螺旋化合物的反應機構 ...................................... 43 流程 3-11:化合物 III-62 的推測反應機構 ..................................................... 50. V.

(9) 表格目錄表 2-1：利用 Sonogashira 耦合反應合成化合物 II-94 ................................ 23 表 2-2：順、反式環己烯醇混合物 II-95 的製備 ......................................... 25 表 2-3：雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物 II-125 合環條件最佳化 ....................... 27 表 2-4：雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物 II-140 的合成 ....................................... 29 表 3-1：製備第三丁基二甲基矽基環形 2,6-烯炔-1-醇化合物 III-51 ......... 44 表 3-2：橋形雙環含氟化合物 III-62 環化條件測試 .................................... 45 表 3-3：環化產物 III-61 ................................................................................. 46. VI.

(10) 摘要本文主要分成兩個部份探討路易士酸 (Lewis acids) 輔佐環形 2,6烯炔-1-醇化合物和具第三丁基二甲基矽保護之環形 2,6-烯炔-1-醇化合物，經由分子內環化反應，可得到橋形雙環的含鹵素環化產物。第一部份以三氯化鐵作為路易士酸和氯離子來源，輔佐 4-(3-芳香基丙炔基)環己 -2-烯-1-醇化合物。在室溫，空氣下，在短時間內，進行分子內環化反應，可得到高產率、高立體選擇性的（E）-5-含氯亞甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物。第二部份以三氟化硼乙醚作為路易士酸及氟陰離子來源，輔佐具第三丁基二甲基矽保護之 4-(3-芳香基丙炔基)環己-2-烯-1-醇化合物。在室溫、氮氣下，一分鐘進行分子內環化反應，亦可得到高產率、高立體選擇性的（E）-5-含氟亞甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物。. 關鍵字 : 烯炔醇化合物、路易士酸、三氯化鐵、三氟化硼乙醚、雙環[2.2.2] 化合物. VII.

(11) Abstract This thesis focuses on Lewis acid-promoted carbohalogenation of 4-(3-arylprop-2-ynyl)cyclohex-2-en-1-ols. and. TBS-protected. cyclic. 2,6-enynols afforded the exo-methylene bridged bicycles in good yields. First, FeCl3-promoted. carbohalogenation. of. 4-(3-arylprop-2-ynyl)cyclohex-2-en-1-ols in the air at room temperature produced (E)-5-aryl(chloro)methylene-bicyclo[2.2.2]oct-2-enes in minutes in a stereoselective fashion and in good yields. In this process, FeCl3 acts as both the activating group and the chloride source. Second, BF3·OEt2-promoted carbohalogenation. of. tert-butyldimetylsilyl-protected. 4-(3-arylprop-2-ynyl)cyclohex-2-en-1-ols at room temperature under an atmosphere. of. nitrogen. provided. good. yields. of. (E)-5-(fluoro(aryl)methylene)bicyclo[2.2.2]oct-2-enes in one minute and in good stereoselectivities.. Key words : 2,6-enynols compound, Lewis acids, FeCl3, BF3·OEt2, bicyclo[2.2.2] compound. VIII.

(12) 第一章. 緒論. 人類文明的演進，是透過不斷地將經驗傳承累積，使得文明能夠延續而成長；最早可追溯至在中國神話傳說中，神農氏為了替人治病，而親嚐百草，並教人醫療和農耕；明代時期，名醫李時珍在行醫救人時，發現古代相關的書籍多有遺漏和疏失，利用其在太醫院時期閱讀大量醫學書籍累積的深厚醫學知識，進而對中國長久以來相關的醫藥書籍重新統整編纂，歷經三十餘年，將這歷經久遠的前人傳承下來的瑰寶，著成本草綱目此書。後來，西方科學的快速進步發展下，迅速地傳播來到東方國家，透過現代科學分析方法的引入下，使得我們對傳統草藥，了解到它們含有哪幾種特殊成份，在人體中的作用機制，協助我們更了解藥物在身體中扮演的角色，並幫助我們克服疾病的困擾。由於，大多數的天然物，若要取得有效的量，需花相當多的原料來萃取得到，且絕大多數的天然物結構複雜，若是採用傳統化學合成，需得花上相當費時且繁複的步驟才能得到，也因此，發展有機金屬催化反應是非常重要的。在近期相當多藉由金屬催化反應，來製備出不同於以往耗時費力的步驟來得到主要的化合物。具環外亞甲基環形結構化合物存在於相當多具有生物活性的天然物中；天然物 Parthenin I-1 的結構上含一個 α-亞甲基-γ-丁內酯基團，1其為銀膠菊中主要成分，它的生物活性應用包括抗瘧、抗菌、抗腫瘤等。天然物 Parthenin 的相關衍生物（I-2）、（I-3）、（I-4），2也同樣具有廣泛地抗菌生物活性（圖 1-1）。. 1.

(13) 圖 1-1：Parthenin 之衍生物分布在奈及利亞北部 A. senegalensis 的植物，本身它從中可得到四個主要生物活性的生物鹼 ent-kaurene diterpenoids，其中兩個具有環外亞甲基橋形雙環的結構（I-5）、（I-6），3其擁有相當廣泛的生物活性，包括抗瘧、抗腫瘤、抗錐體蟲等。近期研究文獻更指出由於 A. senegalensis 在中草藥上的重要效用，在撒哈拉沙漠以南的非洲區域被廣為種植栽作，且植物的莖皮組織在研究調查發現具有殺蟲及抗腫瘤化合物的潛在特性（圖 1-2）。. 圖 1-2：Ent-kaurene diterpenoids (±)Antheridic acid（I-7），為特殊五員環二萜類的天然物，最早在 1971 年，由 Nakanishi 從Ａnemia philitidis 中分離出來，具有八個不對稱的立體中心，和橋形雙環[2.2.2]辛烯的獨特結構，含新穎的生物活性；在 1995 年， Yasuji Yamada 教授和他的團隊合成出此化合物，因而確定了 (±)Antheridic acid 化合物的結構（圖 1-3）。4. 2.

(14) 圖 1-3：(±)Antheridic acid（I-7）天然物結構在 1969 年，從廣藿香油中分離出來含有雙環[2.2.2]結構的天然物 (±)Seychellene（I-7），5早期在東亞地區的傳統醫學上都將之應用在治療毒蛇咬傷、有毒昆蟲叮咬和殺菌劑使用；它也兼備保養皮膚和治療一些皮膚病的的功效，抗皮膚發炎、抗痤瘡、濕疹、抗黴菌感染和促進傷口癒合等。廣藿香提煉而來的精油，其香味帶有些許辛辣、藥草味道，它能舒緩各類憂鬱和壓力引起的相關症狀；由於它的氣味具時間持久性，也常用來作為香水的定香劑（圖 1-4）。. 圖 1-4：(±)Seychellene（I-8）天然物結構在 1909 年，Carlos Chagas 醫生發現查加斯氏症( Chagas’ Disease)，因患者初期感染症狀與愛滋病患者類似，潛伏期長，又稱新型愛滋病。在中南美洲地區常見，主要由吸食動物血液的錐蝽身上所寄生的枯西式錐蟲（Trypanosoma cruzi），主要經傷口或黏膜鑽到人體血液中所造成的寄生蟲病，主要侵害人體的橫紋肌、心肌及神經細胞。全世界已有約一千萬人受到感染，且慢性帶原者會成為輸血感染具有的潛在威脅。 Kaurenoic acid（I-9）、（I-10）的衍生物6具有廣泛的生物活性，包括抗菌、抗炎和抗原蟲等，特別是其增強殺錐蟲的生物活性（圖 1-5）。. 3.

(15) 圖 1-5：Kaurenoic acid（I-9）、（I-10）的衍生物. 4.

(16) 第二章. 三氯化鐵輔佐雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物的合成. 2.1 前言 2.1.1 環外亞甲基環形化合物之合成有相當多特別的方法可製備出環外亞甲基環形結構化合物，最常見的方法是利用 Diels-Alder 反應；在 2003 年，Sun Ho Jung 教授發表利用具多取代的雙烯化合物 II-1 和帶有酯基的丙二烯化合物 II-2 經 Diels-Alder 反應，可得到立體、位向選擇性高的產物化合物 II-3，而不會得到化合物 II-2 上的 2 號碳和化合物 II-1 上的 4 號碳相接且具立體阻礙較大的產物化合物 II-4。7（流程 2-1）. 流程 2-1：Sun 合成環外亞甲基化合物 II-3 在 1987 年，Stuart L. Schreiber 教授也成功將長直鏈化合物 II-5 中的乙烯基丙二烯和末端烯經 Diels-Alder 反應，得到環外亞甲基的環形結構 II-6。8（流程 2-2）. 流程 2-2：Stuart 合成環外亞甲基的環形結構 II-6 在 1993 年，Rawal 實驗室和他的團隊，利用鈀金屬催化將化合物 II-7 中含碘乙烯基和六員環內的烯基進行耦合反應，得到含環外烯類環形結 5.

(17) 構的生物鹼 II-8（dehydrotubifoline）。9（流程 2-3）. 流程 2-3：Rawal 合成生物鹼 II-8 在 1990 年，Barry M. Trost 教授利用鈀金屬催化將烯炔化合物 II-9 經由分子內環化反應，合成具環外亞甲基五圓環合環產物 II-13 和 II-14。10 其反應機構推測如流程 2-4 所示：首先，鈀金屬配位在化合物 II-9 的烯炔上，形成 II-10 的中間體，接著進行氫的插入（insertion）得到 II-11 的中間體，再進行分子內環化得到 II-12，最後還原脫去鈀金屬，生成合環產物 II-13 和 II-14。. 流程 2-4：Trost 合成具環外亞甲基五圓環合環產物 II-13 和 II-14 6.

(18) 在 1995 年，Paul A. Wender 教授和他的團隊，利用銠金屬催化將化合物 II-15 中的丙二烯基和雙烯經由分子內[4 + 2]環化反應，可成功得到含環外亞甲基的 6,5-稠環化合物 II-16。11（流程 2-5）. 流程 2-5：Wender 合成含環外亞甲基的 6,5-稠環化合物 II-16 和上述環外亞甲基環形結構例證相比，具環外亞甲基橋形雙環結構的例子相對較少也較為獨特；在 1995 年，Yasuji Yamada 教授和他的團隊合成具環外亞甲基雙環[2.2.2]辛烯結構之天然物(±)-Antheridic Acid II-21，首先，以化合物(±)-hydrofluorene II-17 的衍生物作為起始物，經多步反應可得到環形雙烯化合物 II-18，並將其和 2-氯丙烯腈經分子內 Diels-Alder 反應，製備出化合物 II-19，接著經由多步反應可得具環外亞甲基化合物的 II-20，再經由多步反應可得天然物(±)-Antheridic Acid 程 2-6）. 7. II-21。12（流.

(19) 流程 2-6：Yamada 合成天然物(±)-Antheridic Acid. II-21. 在 1983 年，Oppolzer 實驗室利用 1,3-環戊二烯 II-22 和具酯基丙二烯化合物 II-23 經由分子內 Diels-Alder 反應，可得具環外亞甲基橋形雙環化合物 II-24。13（流程 2-7）. 流程 2-7：Oppolzer 合成具環外亞甲基橋形雙環化合物 II-24 由於 Diels-Alder 環化反應常需要升高溫度，在 1982 年，Mayr 實驗室提供了別種可選擇的方法，他們成功利用鹵化鋅作為催化劑，將 1,38.

(20) 環戊二烯 II-22 和含鹵素炔丙基化合物 II-25 進行環化反應，生成 5-（芳香基（含鹵）亞甲基）雙環[2.2.1]庚-2-烯化合物 II-29。推測反應機構如流程 2-8 所示，起始物 II-25 在鹵化鋅催化下，脫去鹵陰離子形成碳陽離子中間體 II-26，再將其與 1,3-環戊二烯 II-22 反應，可形成中間體 II-27，炔基進行親核加成反應，形成具環外亞甲基碳陽離子的橋形雙環化合物 II-28，最後鹵陰離子經由加成反應得到（E）-5-含鹵亞甲基雙環[2.2.1]庚 -2-烯衍生物 II-29。14（流程 2-8）. 流程 2-8：Mayr 合成（E）-5-含鹵亞甲基雙環[2.2.1]庚-2-烯衍生物 II-29 在有機化學合成上，對於很多化學家來說，雙環[2.2.2]辛-2-烯是具有相當挑戰性的結構。一般來說合成此雙環[2.2.2]辛-2-烯結構最常見的方法是利用 Diels-Alder 反應，此反應在 1928 年由德國化學家 Otto Diels 和 Kurt Alder 發現共軛雙烯和烯類反應，可形成六員環化合物，且藉著在烯類上換上不同取代基更可衍生變化生成具高度立體選擇性的化合物。從廣藿香油中分離出來含有雙環[2.2.2]結構的天然物(±)Seychellene（I-7），早在 1969 年，Piers 教授就經由多步反應合成出來；15Michael E. Jung 教授於 1981 年發表，16利用共軛雙烯矽醚化合物 II-30 和具羰基烯類化合物 II-31 進行[4 + 2]的合成得到化合物 II-32，在經由 TiCl4 和 Ti(O-i-Pr)4 輔佐 9.

(21) 分子內環化反應得到化合物 II-33，將其置於-78 ℃下，與甲基鋰(MeLi) 反應，生成化合物 II-34，接著以三氯氧磷、吡啶進行脫水反應，得到化合物 II-35，然後跟鈀金屬催化下，將氫氣加成至雙鍵上，得到化合物 II-36，再以甲基鋰加成羰基碳上，形成醇基的化合物 II-37，最後再以三氯氧磷、吡啶進行脫水反應 (dehydration) 得到此雙環 [2.2.2] 結構的天然物 (±)Seychellene（圖 1-6）。（流程 2-9）. 流程 2-9：Jung 合成天然物(±)Seychellene I-7 在 1972 年 Robert N. Mirrington 教授更利用 1,3-二甲基-1,3-環己二烯 II-38 和丁烯酮 II-39 經由 Diels-Alder 反應，製備成化合物 II-40，接著再由多步反應合成出 II-41，經氫解反應(hydrogenolysis)可得到含醇基的化合物 II-42，利用甲苯磺醯氯（p-TsCl）和吡啶（pyridine）和其反應可得 10.

(22) 到具有離去基的化合物 II-43 ，再用三苯甲烷化鉀（ potassium triphenylmethide）和其進行環化反應可得化合物 II-44，再以甲基鋰加成至羰基碳上，形成含醇基的化合物 II-45，最後再以三氯氧磷、吡啶進行脫水反應，合成出具雙環[2.2.2]結構的天然物 (±)Seychellene（I-7）（流程 2-10）。17. 流程 2-10：Mirrington 合成天然物(±)Seychellene I-7. 11.

(23) 2.1.2 利用三氯化鐵催化反應 2008 年，Zhou 教授實驗室發表了利用三氯化鐵當作催化劑來進行反應，並藉由控制反應的條件下，可以得到雙環結構的產物 II-55 和螺旋化合物 II-53。18（流程 2-11）. 流程 2-11：Zhou 合成雙環結構的產物 II-55 和螺旋化合物 II-53 根據作者所推測的反應機構如流程 2-12 所示:催化劑造成具三級醇基起始物 II-46 之羥基脫去形成三級碳陽離子 II-47，經由異構化後會變成丙二烯陽離子 II-48，再經由( intramolecular Friedel-Crafts ) 反應後可得中間體 II-49，此中間體經異構化後可以進行兩個路徑:若經(a)路徑，三氯化鐵會先配位至芳香環上 II-51，形成三級碳陽離子 II-52 後左側芳香環上的π-電子再加成上去、再脫去三氯化鐵形成環化螺旋化合物 II-53。假設經(b)路徑，作者推測以三氯化鐵作為路易士酸，配位至 II-49 形成 II-54，左側芳香環上的π-電子再加成上去，同時脫除三氯化鐵得到產物 II-53; 而另外在 R1 為 4-甲氧基，R2 為 4-氯化苯基時，中間體 II-56 可能因其電子效應影響，得到 II-55 的產物而非預期的環化螺旋化合物 II-53。. 12.

(24) 流程 2-12：Zhou 合成雙環化合物 II-55 和螺旋化合物 II-53 反應機構 2012 年，Jana 實驗室發表了利用三氯化鐵作為催化劑，對具 2’位置上具炔基側鏈，及 2 位置上具有醛基取代基的聯苯化合物 II-57 上進行炔 -醛置換反應（alkyne-aldehyde metathesis）得到帶有不同官能基的菲 ( Phenanthracene )衍生物 II-58。19（流程 2-13）. 13.

(25) 流程 2-13：Jana 合成菲衍生物 II-58 依照作者推測炔-醛置換反應機構如流程 2-14 所示:首先，三氯化鐵會配位在醛基的氧原子上形成 II-59，進行[2 + 2]反應，醛基上的碳會變得較缺電子，而氧上孤對電子對會加成至烯基碳陽離子上形成一四員環結構 II-60，接著中間體 II-61 再進行反[2 + 2]開環，得到帶有不同官能基的菲衍生物產物 II-58。. 流程 2-14：Jana 合成菲衍生物產物 II-58 的炔-醛置換反應機構在 2010 年，Yu 實驗室發表了利用三鹵化鐵對起始物 II-62 進行催化反應，如流程 2-15 所示:由於起始物的 Y 位置上可換不同的雜原子取代，再進行 Prins-type cyclization 反應得到含鹵素環外雙鍵的五環雜環化產物 II-65。另外，他們也發現了利用三溴化鐵當催化劑和 2.2 當量的乙醯溴對起始物進行反應時，可得到化合物 II-66。接著發現由於 FeCl3‧6H2O 在此反應中具有相當高的活性催化下，可以得到中間體 II-67 後，再得到共 14.

(26) 軛烯酮的環化產物 II-68，比使用無水的 FeCl3 進行反應得到的產率還來的高。20. 流程 2-15：Yu 合成五環雜環化產物在 2013 年，Dattatraya H. Dethe 教授成功地利用三氯化鐵作為路易士酸，對具雙烯化始物 II-69 進行輔佐反應，且不但藉由改變苯環上的取代基，和在苯環上換上多個取代基，都可得到產率相當高的茚( indene )環化產物衍生物 II-70。21（流程 2-16）. 流程 2-16：Dethe 合成茚( indene )環化產物衍生物 II-70. 15.

(27) 推測可能的反應機構如流程 2-17 所示，若經 A 路徑: 首先，具雙烯的酯類化始物 II-71 會直接進行 Michael 式的環化反應，得到 1,3 取代的茚環化產物 II-72；若是經由 B 路徑:首先，以三氯化鐵作為路易士酸會配位在羧基的氧原子上形成 II-73，而苯環上的π-電子對會進行共振，使得芳香環本身較缺電子形成 II-74，接著雙鍵上的電子對會加成到苯環側鏈上的烯基碳陽離子上環化，形成中間體 II-75，再脫去氫並進行電子對轉移，合成具 1,1,2-三取代的茚環化化合物衍生物 II-76。. 流程 2-17：Dethe 合成具 1,1,2-三取代的茚環化衍生物 II-76 反應機構在 2012 年，Sun 實驗室利用 FeCl3·6H2O 催化含氮烯醇化合物 II-77，進行分子內環化反應，得到二氫喹啉衍生物 II-78 。22（流程 2-18）. 16.

(28) 流程 2-18：Sun 合成二氫喹啉衍生物 II-78 敝實驗室也曾發展以含氮炔基的環丙烷長鏈作為起始物 II-79，在三氯化鐵的輔佐下進行環化反應，得到烯氯雙環[5.1.0]辛烷衍生物 II-80。23 如流程 2-19 所示。. 流程 2-19：Yeh 合成烯氯雙環[5.1.0]辛烷衍生物 II-80 2.2 實驗設計與概念在 2012 年，本實驗室發表在 Org. Lett.，成功利用三氯化鐵的輔佐下，以 II-81 的起始物，進行醇的分子內環化反應，可順利得到 Z 構型的螺旋 [4,5]癸烷衍生物 II-82（流程 2-20）。24. 流程 2-20：Yeh 合成螺旋化合物 II-82 推測合成化合物 II-82 的反應機構推導: 從 path a 來看，由於三氯化鐵為路易士酸，而起始物 II-81 的醇基視為路易士鹼，醇基的氧原子上孤對電子對會先和三氯化鐵進行反應，使三氯化鐵脫除氯離子形成帶正電 17.

(29) 的 II-83 的中間體，由於脫除二氯氫氧化鐵，環內烯基π-電子會共振得到丙烯基碳陽離子中間體，炔基再進行親和加成，形成螺旋化合物的結構 II-84，接著氯離子傾向由外側進行加成，得到 Z 構型的螺旋化合物 II-82; 而若反應經由 path b 的路徑，則是以協同反應( concerted )，形成具鐵金屬的中間體 II-85 的同時，氯陰離子進行反向加成，製備出 Z 構型的螺旋化合物衍生物。（流程 2-21）. 流程 2-21：Yeh 合成螺旋化合物 II-82 的反應機構接著，敝實驗室繼續以三氯化鐵作為路易士酸對具有環丙烷的炔醇化合物 II-87 和烯炔酮化合物 II-86 進行輔佐合成同樣具 Z 構型的烯氯螺旋化合物衍生物 II-89、 II-88。25,26（流程 2-22）. 18.

(30) 流程 2-22：Yeh 合成螺旋化合物 II-88、II-89 藉由上述實驗室成功地以三氯化鐵作為路易士酸對烯炔醇化合物、烯炔酮化合物進行輔佐合環反應，也因此我們希望在變換炔基支鏈的結構、位置下，嘗試將炔基支鏈從三號位換至四號位，且將支鏈的碳數減少，製備出環形 2,6-烯炔-1-醇化合物 II-95。. 透過逆合成分析設計環形 2,6-烯炔-1-醇化合物 II-95，可由化合物 II-94 進行 Luche reduction 還原後得到；共軛烯酮化合物 II-94 可經由末 19.

(31) 端炔化合物 II-93 和芳香基碘化合物在銅金屬和鈀金屬共催化下進行 Sonogashira 耦合反應得到；末端炔化合物 II-93 可利用氫氧化鋁將含末端炔基的 3-乙氧基環己烯酮化合物 II-92 還原後，再進行酸轉位得到；含末端炔基的 3-乙氧基環己烯酮化合物 II-92 可利用 3-乙氧基環己烯酮 II-91 在-78 ℃下，和二異丙基氨基鋰(LDA)、3-溴丙炔反應得到；3-乙氧基環己烯酮 II-91 可由 1,3-環己二酮 II-90 溶於乙醇中，以碘作催化劑來反應而得（流程 2-23）。. 流程 2-23：合環前起始物 II-95 的逆合成分析. 2.3 實驗結果與討論 2.3.1 實驗流程與起始物的製備首先，製備 3-乙氧基環己烯酮 II-91，在室溫下，將 1,3-環己二酮 II-90( 1.0 當量)溶於 0.7 M 乙醇中，並在反應瓶外包上鋁箔紙後，再加入碘( 0.05 當量)作為催化劑，此反應會進行碘置換，其中乙醇會作親和加成反應，經反應 3 小時，以 TLC 確定反應結束後，將乙醇迴旋濃縮抽至微乾(防止萃取時乳化現象)，用硫代硫酸鈉飽和水溶液中止反應，和乙酸乙酯萃取完，迴旋濃縮有機層後，再以管柱層析分離，得到淡黃色透明 20.

(32) 液體 II-91，27其產率為 55%。（流程 2-24）. 流程 2-24：置備 3-乙氧基環己烯酮化合物 II-91 在-78 ℃，氮氣下，在裝有無水四氫呋喃（THF）雙頸瓶中，加入二異丙基胺（DIPA）( 1.2 當量)，接著緩慢滴入正丁基鋰（n-BuLi）( 1.2 當量)，反應 30 分鐘後，形成二異丙基氨基鋰（LDA）( 1.2 當量)，然後加入 3-乙氧基環己烯酮 II-91( 1.0 當量)，對其含 α-氫的羰基化合物去質子化，反應 2 小時後，加入 3-溴丙炔( 1.2 當量) (緩慢滴入)反應 1 小時後，將反應瓶從-78 ℃回至室溫下反應 16 小時，以 TLC 確定反應結束後，以飽和氯化銨水溶液終止反應，以乙醚萃取後，所得有機層用無水硫酸鎂乾燥，經過濾、濃縮後即可獲得粗產物，再經由管柱層析分離出含有末端炔基 3-乙氧基環己烯酮化合物 II-92，為亮黃色蠟狀固體，28其產率為 93%。（流程 2-25）. 流程 2-25：製備含有末端炔基 3-乙氧基環己烯酮化合物 II-92 在 0 ℃，氮氣下，在裝有含有末端炔基 3-乙氧基環己烯酮化合物 II-92( 1.0 當量)的雙頸瓶中，加入無水四氫呋喃（THF）（0.469 M），另一雙頸瓶中，將氫化鋁鋰（LiAlH4）（1.0 當量）溶於無水四氫呋喃（0.406 M）冰浴至 0 ℃後，將之打入前裝有反應起始物的反應瓶中，反應 2 小時，回至室溫，攪拌約 2 小時後，再冰浴至 0 °C，緩慢加入水，氫氧化鈉水溶液來中止反應(此步驟注意激烈氣體逸出); 攪拌約 12 小時後，用 21.

(33) Celite 過濾，以乙酸乙酯沖洗，得到的濾液經過迴旋濃縮，為一淡黃色油狀物，將之溶於四氫呋喃（0.24 M），緩慢滴入鹽酸水溶液（5 M），於室溫下攪拌 1 小時後，以水終止反應，用乙酸乙酯萃取，所得有機層用無水硫酸鎂乾燥，經過濾、濃縮後即得粗產物，經由管柱層析分離出含有末端炔環己烯酮化合物 II-93，可得淡黃色油狀物。29（流程 2-26）. 流程 2-26：製備含有末端炔環己烯酮化合物 II-93 將含有末端炔環己烯酮化合物 II-93 依照 Sonogashira 耦合反應的方法，以鈀（0）金屬錯合物（Pd(PPh3)4）( 0.002 當量)和碘化亞銅（CuI） ( 0.04 當量)作為主要催化劑，三乙基胺（Et3N）( 0.5 M )當作溶劑，芳香基碘化物，置入反應瓶中，反應 0.5 小時，加入含有末端炔環己烯酮化合物 II-93 後加熱到 50°C，已 NMR 追蹤反應，確認起始物反應完後，將溫度回至室溫，以飽和氯化銨水溶液終止反應，用二氯甲烷萃取，取有機層用無水硫酸鎂乾燥，經過濾、濃縮後即可獲得粗產物，再經由管柱層析，可分別得到具有不同芳香環取代基環己烯酮化合物，產率 58－88%。（表 2-1）. 22.

(34) 表 2-1：利用 Sonogashira 耦合反應合成化合物 II-94. 另外，為了在末端炔基上接上甲基烷類，利用起始物 II-90 在室溫下以碘催化，用乙醇作為溶劑，製備成 II-91，接著在‒78 ℃下，加入二異丙基氨基鋰（LDA）、1-溴-2-丁炔（1-bromobut-2-yne）在無水四氫呋喃（THF）為溶劑下反應得到 II-108，在 0 ℃下，以氫化鋁鋰（LiAlH4）還原 II-108 化合物，再用鹽酸水溶液（5 M）進行轉位得到末端接甲基的 II-109 化合物。（流程 2-27）. 23.

(35) 流程 2-27：末端接甲基 II-109 化合物的製備利用 Luche reduction 方法，將環己烯酮化合物 II-94 溶解於甲醇中，冰浴至 0 °C 下，加入七水合氯化鈰（CeCl3·7H2O）攪拌十分鐘後，再慢慢加入硼氫化鈉（NaBH4），此步驟需要少量緩慢地添加待氣泡慢慢消除後再繼續加入，經 TLC 測其完全反應後，迴旋濃縮抽掉大部分的甲醇，再以飽和氯化銨水溶液終止反應，以乙酸乙酯萃取，取其有機層經無水硫酸鎂乾燥、過濾後，迴旋濃縮可得粗產物，經由管柱層析（沖堤液：乙酸乙酯/正己烷= 1/5）分離，可得非鏡像異構物環己烯醇混合物 II-95，產率為 69－89%。. 24.

(36) 表 2-2：非鏡像異構物環己烯醇混合物 II-95 的製備. 除了在末端炔基上接上芳香環外，也試著接上長鏈丁基烷基。在‒78 ℃下，以無水四氫呋喃（THF）為溶劑，利用 2.0 當量正丁基鋰（n-butyllith -ium）先抓取 II-122 的起始物的醇基上的氫和炔基上的末端氫，使之形成炔陰離子，再對 1-溴丁烷（1-bromobutane）行 SN2 反應，經反應五小時後，以 NMR 確定起始物完全消失再終止反應，經由純化可得到 II-124， 25.

(37) 30. 產率 43%（流程 2-28）。. 流程 2-28：長鏈丁基 II-124 化合物的製備 2.3.2 雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物的合成與環化條件最佳化取一個 10 毫升圓底瓶，將 4-(3-phenylprop-2-yn-1-yl)cyclohex-2-en-1ol（64 毫克，0.3 毫莫耳，1.0 當量）溶於二氯甲烷（3.0 毫升，0.1 M），在室溫及一大氣壓的空氣下攪拌，再加入三氯化鐵（97 毫克，0.6 毫莫耳， 2 當量），以 TLC 片追蹤反應，當反應結束時，加水（3.0 毫升）終止反應，以乙醚（10 毫升×3）萃取，有機層以飽和食鹽水（20.0 毫升）洗，接著有機層再以無水硫酸鎂（5.0 克）乾燥、celite 過濾，經迴旋濃縮除去溶劑後即可得到淡褐黃色油狀粗產物，再經由管柱色層層析分離（沖提液：正己烷），Rf = 0.68（沖提液：乙酸乙酯/正己烷 = 1/3），可得到淡黃色油狀產物（60 毫克，0.26 毫莫耳，產率 86 %）。最初以 1.2 當量的三氯化鐵在室溫下開放系統進行合環反應，反應需時 7 分鐘，產率 70 %，接著加大當量數至 2.0 當量的三氯化鐵輔佐環化反應，反應時間降為 2 分鐘，產率則提升到 86 %（entry 1），於是藉由改變反應溫度及溶劑，實驗結果如表 2-3 所示。以二氯甲烷為溶劑，在室溫下反應需 2 分鐘，產率有 86 %（entry 1）。在二氯甲烷加熱至 40 °C 迴流下，反應需 3 分鐘，產率稍降至 78 %（entry 2），而在二氯甲烷降至 0 °C 時，反應需 4 分鐘，並無降低產率（entry 3）。若將反應溶劑改為 1,2二氯乙烷(DCE)，反應需 2 分鐘，產率有 81 %（entry 5）。而將反應溶劑改為 1,2-二溴乙烷(DBE)時，反應時間拉長到 24 小時且產率降低至 53 % 26.

(38) （entry 6）。當反應溶劑改為低極性的甲苯時，也可以有效率地在兩分鐘反應完，產率也有不錯的 73 %（entry 7）。若將反應溶劑改為乙腈和乙醚，可發現到起始物反應完，而產物均無任何合環產物，是為雜亂無法確認的化合物（entry 8、9）。當反應溶劑換成四氫呋喃（THF）時，可發現到經 24 小時的反應時間後，都還是起始物（entry 10）。從表 2-3 中，可得知（entry 4）為最佳條件，當在較低濃度 0.01 M 的二氯甲烷下，反應需 4 分鐘，但產率為不錯的 99 %。由於二氯甲烷為對環境較不好的溶劑，因此，以（表 2-3，entry 1）為最佳化條件，來進行環化反應。接著以 2.0 當量的三氯化鐵輔佐具不同芳香環取代基之環形 2,6-烯炔-1-醇化合物，進行環化反應。表 2-3：雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物 II-125 合環條件最佳化. 27.

(39) 當苯環上為對位和間位甲基時，其反應時間為 1 分鐘，且分別得到蠻高的產率同為 90 %，若芳香環上取代基改為立體障礙較大的萘環取代時，反應 1 分鐘，但產率卻降低到 69 %，並且發現環化產物有一組阻轉異構物（Atropisomers）。接著在芳香環上有鄰位和對位的溴取代基時，都有不錯的產率，分別為 94 %和 86 %，且在鄰位溴取代的芳香環環化產物，也發現有一組阻轉異構物（Atropisomers），從萘環取代基和鄰位溴取代基的環化產物 1H NMR 圖譜上，發現化學位移在 6.00~6.42 ppm 有兩組訊號，且 13C NMR 圖譜上可看到起始物訊號消失，而圖譜上每個碳皆為相近的兩組訊號，推測由於取代基的立體阻礙夠大，才可形成。接著，在芳香環上換上間位和對位的甲氧基推電子基時，發現反應時間分別為 1 分鐘和 3 分鐘，產率分別降至 70 %和 58 %。之後在芳香環上換有拉電子基取代基，例如硝基，酯基，除了間位硝基的環化反應時間需時 28 分鐘外，其餘拉電子取代基反應時間均為 1 分鐘。在以末端炔直接進行環化的例子，可發現也有不錯的產率，且反應時間僅一分鐘，在光譜上僅看到屬於(Z)-構型的環化產物，而末端炔上接有烷基取代基的甲基和正丁基，反應時間均為 1 分鐘，但其(E)/(Z)值接近 5 比 2，且產率下降許多，分別只有 54 %和 39 %。推測在末端炔上接有烷基取代基進行環化反應時，由於其炔基支鏈會旋轉，且與六圓環之間的空間撐得更開，換句話說其炔基支鏈有機會撐成趨近一直線，造成氯離子進行加成反應時，兩側攻打的機率變得相對近得多，也因此造成較高比例的(E)/(Z)值。. 28.

(40) 表 2-4：雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物 II-140 的合成. 2.3.3 環化產物結構鑑定首先以 1H NMR 分析結構，將起始物 II-110 和環化產物 II-125 的 1H NMR 光譜進行比較。可看到起始物雙鍵上的兩個氫（H-2, H-3）訊號在 5.80 ppm，對照產物 II-125 的 1H NMR 光譜，發現在 6.40－6.37 ppm 和 6.18－6.15 ppm 為兩個雙鍵訊號（H-2, H-3）（圖 2-1），並利用 2D NMR 29.

(41) 實驗對應出每個氫的化學位移。. 5. 4. 3. 1. 0 ppm. 1. 0 ppm. 2.41. 3.55 1.03 1.08. 2. 2. 2.07 2.14. 6. 3. 1.00 1.00. 5.01. 7. 4. 1.04 1.07. 8. 5. 1.02. 9. 6. 1.00. 10. 7. 1.00 0.15. 8. 0.31 1.00 0.97. 9. 2.29 3.35. 10. 圖 2-1 : 起始物和產物的 1H NMR 圖譜再以 13C NMR 分析結構，將起始物 II-110 和環化產物 II-125 的 13C NMR 光譜進行比較，起始物 II-110 的 C-8 和 C-9 訊號在化學位移 80－90 ppm 間，是炔基的訊號，在環化產物 II-125 的光譜上消失；其中起始物. 35.27 35.18 31.57 30.04 26.58 25.78 25.49 23.76. 66.67 64.22 60. 50. 40. 30. 20. 10. ppm. 0.00. 70. 77.27 77.02 76.76. 80. 36.87 36.27 31.23 25.56 24.83. 90. 140.07 138.73 135.73 131.71 129.17 128.17 127.85 122.47. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 81.84. 88.13. 133.95 132.53 131.57 131.49 129.84 128.13 127.58 123.72. II-110 的 C-1 訊號 66.7 ppm，在環化產物光譜上並未看到（圖 2-2）。. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 90. 80. 70. 60. 50. 40. 30. 20. 10. ppm. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 90. 80. 70. 60. 50. 40. 30. 20. 10. ppm. 圖 2-2 : 起始物 II-110 和環化產物 II-125 的 13C NMR 圖譜 30.

(42) ppm. 0. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7 7. 6. 5. 4. 3. 2. 1. 0. ppm. 圖 2-3：環化產物 II-125 的 1H －1H COSY NMR 圖譜為了確認產物的空間結構，進行 2D NMR 實驗，將結構中氫的相對位置定出來，由 1H－1H COSY NMR 的圖譜中可知 H-3 和 H-2、H-4 有耦合，H-2 和 H-3、H-1 有耦合，H-4 和 H-5、H-5’ 有耦合（圖 2-3）。. 31.

(43) ppm 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 7. 6. 5. 4. 3. 2. 1. 0. ppm. 圖 2-4：化合物 II-125 的 1H－13C HSQC 圖譜從 1H－13C HSQC 的光譜，可確認碳和氫的對應關係，除了 C-5 有兩個氫的訊號，也可將其它氫所對應的碳標示出來（圖 2-4）。另外，將對位硝基固體的產物 II-134 以正己烷及二氯甲烷進行再結晶，經 X-ray 繞射分析，可進一步確定其結構如圖 2-5 所示。. 32.

(44) 圖 2-5：化合物 II-134 的 X-ray 結構圖 2.3.4 反應機構推導推測可能的反應機構，首先以苯環化合物 II-110 為例，如流程 2-29 所示：經路徑 a，三氯化鐵作為路易士酸來配位到起始物環形 2,6-烯炔-1醇化合物 II-110 的氧原子上，接著脫去羥基後，形成碳陽離子中間體 II-141，氯離子加成至炔基後，炔基再以親核反應加成碳陽離子上，得到雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物 II-125；後經實驗結果得知，部份烷基取代基和推拉電子芳香環取代基的環化反應，其反應時間近至 1 分鐘，所以推論其另一途徑之反應機構應不會得到乙烯基碳陽離子中間體，而可能以協同反應（concerted）進行合環反應來得到雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物 III-125 （path b）。. 33.

(45) 流程 2-29：化合物 III-125 推測之反應機構 2.4 結論我們發展出一個利用三氯化鐵進行高效率且實際可行的合成環外亞甲基橋形雙環方法，在室溫，空氣下，在短時間內，對環形 2,6-烯炔-1醇化合物 II-95 來進行分子內環化反應，可得到高產率、高立體選擇性的（E）-5-含氯亞甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物 II-140。. 34.

(46) 第三章. 三氟化硼輔佐雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物的合成. 3.1 前言 3.1.1 利用氟試劑催化反應氟元素最廣為人知的性質是它是目前已發現的元素中電負度最大的 (4.0)，且其凡德爾半徑(1.47Å )與氫原子(1.20Å )相近，由於這些特殊性質使得其無法經由一般的化學反應來製備；早在 1886 年 Henri Moisson 憑藉著過人的勇氣和科學知識，首度將氟分離出來，其分離方法仍被廣泛沿用至今，他更在 1906 年獲頒諾貝爾化學獎以表彰他卓越的貢獻。31近期常可看到化學合成物上取代基位置換上三氟甲基，因為氟的高電負度關係所致，可縮小整個化合物所占的空間。現今，含氟化合物廣泛地被應用在我們生活周遭，例如每天碰觸到的含氟牙膏，氟化物會和牙齒組成成份磷酸氫氧化鈣中的羥基進行交換，藉此提升耐酸的能力；還有聚四氟乙烯( PTFE)，又稱鐵氟龍，在 1938 年被杜邦公司所開發出來，由於它是從聚乙烯上所有氫原子被氟原子所取代，具有抗高溫耐酸鹼等特性，常作為不沾鍋的塗料且幾乎不溶於其他有機溶劑中，所以也被利用來作為水管內壁上的塗層材料。在 1940-1950 年間，含氟天然物組成分子不斷地被發現，而第一個含氟的藥物化合物，被引起相當重視的是具有抗發炎療效的 Fludrocortisone（III-1），而其一系列的鹵化皮質素衍生物，在 1953 年經 Fried 和 Sabo 兩位科學家注意到含鹵素原子的大小的不同和其生物活性具有相當程度的關聯；1957 年，5-Fluorouracil （5-FU）（III-2）既是天然尿吡啶的抗代謝藥，它自身和相關衍生物也具有抑制腫瘤活性的性質。在 1970 年市場上僅占 2 %的含氟藥物，隨著越來越多的含氟的藥物被開發出來，近期的統計數字竟然已成長到 25 %，而前五名銷售量最大的用藥中三種是含氟藥物，因此氟化藥物的使用扮演越來越重要的腳色，例如：Atorvastatin （Lipitor）（III-3）為抗高血脂用藥，在 2008 35.

(47) 年全球總銷售金額高達 59 億美金、Fluticasone propionate（III-4）為類固醇抗發炎用藥、Lanzoprazole（Prevacid）（III-5）為調節胃酸分泌過多的藥物，此外還有 Fluoxetine （Prozac）（III-6）常用來治療憂鬱症的藥物。數量越來越多的氟化藥物，也使得化學家逐漸的投入發展氟化反應的相關應用。. 近年來，透過過渡金屬的催化下，更可以優化氟化產物的選擇性、產率；在 2013 年，Thomas Lectka 教授利用鐵催化，在 2.2 當量的（1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octanebis(tetrafluorobor ate), Selectfluor）進行氟化，成功讓氟離子加成到 benzylic 的位置上得化合物 III-11。傳統上，我們已經知道利用 Selectfluor 來進行反應，通常氟離子加成到 α 位置上 III-10。32（流程 3-1）. 36.

(48) 流程 3-1：Lectka 合成含氟化合物 III-10、III-11 2005 年，V’eronique Gouverneur 教授利用硼化合物 III-12、具錫的化合物 III-14、和乙烯基鋰的化合物 III-16 在親電氟化試劑的催化下也都有不錯的產率。33（流程 3-2）. 流程 3-2：Gouverneur 合成烯氟化合物另外，乙烯基矽烷可在室溫下以乙腈作為溶劑，利用 Selectfluor 可將其轉換成氟取代的化合物。（流程 3-3） 37.

(49) 流程 3-3：利用 Selectfluor 製備含氟取代基化合物在 2007 年，Joseph P. Sadighi 教授利用金（I）含氟的錯合物 III-25，和起始物 III-26 先行反應成 III-27，經過反應十分鐘後，可從 NMR 光譜上鑑定出反應後的混合物出現的特殊峰，但是仍有大於 95%為起始物，接著反應半小時後，把大部份的溶劑移除，發現重新得到大量的起始物，可知其反應為一平衡式；後來，將金（I）含氟的錯合物 III-25，和起始物 III-26 先反應再加入 AgBF4，提供一個獨特的路徑形成 III-28 的中間體，接著加入三乙胺三(氟化氫) （Et3N·3HF），不但提供氟陰離子的來源，且在溫和的反應條件，生成(Z)-構型的化合物 III-29。34（流程 3-4）. 38.

(50) 流程 3-4：Sadighi 合成(Z)-構型的烯氟化物 III-29 在 2009 年，Scott J. Miller 教授金（I）錯合物做催化劑，以三乙基胺三氟化氫(triethylamine trihydrofluoride, Et3N·3HF)作為親核氟化試劑，成功將炔基氫氟化後得到高比例的(Z)-構型的烯氟化合物 III-29，如流程 3-5 所示:首先，金（I）錯合物和四氟硼酸銀（I）進行離子交換後，金錯合物可同時配位到化合物 II-30 上炔基和羰基的氧原子來形成中間體 III-31，接著氟陰離子會在能量上較易形成的一側進行親合加成到炔基上生成中間體 III-32，然後質子加成到金上後，再進行質子化脫除金 (protodeauration)的反應，可得到高比例的(Z)-構型的烯氟化合物 III-34。35. 39.

(51) 流程 3-5：Miller 合成高比例(Z)-構型的烯氟化合物 III-34 的反應機構 2001 年，清大劉瑞雄教授利用三氟化硼（BF3·OEt2）作為路易士酸對含鎢丙炔具環氧側鏈化合物進行催化，可得到[ 3 + 3 ] 環化產物，如流程 3-6 所示：在加入三氟化硼（BF3·OEt2）進行催化下，炔基會對環氧基進行(exo-attack)加成反應而開環，接著鎢會配位在丙二烯上形成碳陽離子中間體 III-36，最後 BF3O-可加成在末端的碳上，由於中間的碳應該是較合理的被加成位置，所以作者推測，鎢原子配位在丙二烯上的碳陽離子中間體，會呈現接近四面體的結構，而不利於加成；最後可得到，立體選擇性高的環化產物 III-37。36. 40.

(52) 流程 3-6：Liu 合成立體選擇性高的環化產物 III-37 在 2014 年，Zhang 實驗室利用三氟化硼（BF3·OEt2）作為路易士酸和氟陰離子的來源，將含氮長鏈起始物 III-38，經分子內環化反應得到產率相當高的含氟吡咯啶（pyrrolidine）化合物 III-39。37（流程 3-7）. 流程 3-7：Zhang 合成含氟吡咯啶（pyrrolidine）化合物 III-39. 3.2 實驗設計與概念在 2013 年，敝實驗室發現利用三氟化硼乙醚(boron trifluoride diethyl etherate, BF3·OEt2)作為路易士酸，和第三級丁基二甲基矽保護的環己烯炔化合物 III，進行反應，BF3·OEt2 不僅僅當作路易士酸，另外也作為氟陰離子的來源，38和前一章我們利用三氯化鐵進行輔佐反應時的機制相似，氟陰離子進行分子內環化反應時，可得到氟化產物（流程 3-8）。推測烯氟環化化合物 III-42 的反應機構推導如流程 3-8 所示: 推測其反應應是經由協同反應( concerted reaction )的反應路徑來得到環化化合物，由於三氟化硼乙醚既是路易士酸同時也為親核氟化試劑，BF3·OEt2 會配位到起始物 III-40 的氧原子上，脫除一個氟陰離子後，形成一離去基團中間體 III-41，同時氟陰離子從立體阻礙較小的一側進行反式加成至 41.

(53) 炔基上後，脫除 BF2(OTBS)，得到(Z)-構型的烯氟環化化合物 III-42;因為協同反應中，鍵的生成和斷裂均幾乎發生在同一時間，常具高度選擇性，也因此得到的產物均為(Z)-構型。39. 流程 3-8: Yeh 合成異喹碄化合物 III-42 的反應機構另外，將含氮炔基側鏈由 2 號位置，改置 3 號位置，並在 X 的位置上換上仍是接碳原子的側鏈，利用三氟化硼乙醚(boron trifluoride diethyl etherate, BF3·OEt2)作為路易士酸進行輔佐合環反應，也可得到含氟螺旋化合物。40（流程 3-9）. 流程 3-9：Yeh 合成含氟螺旋化合物推測可能的反應機構與前一章我們利用三氯化鐵進行輔佐反應時的機制相似，如流程 3-10 所示:依據 path a 的路徑下，BF3·OEt2 會配位到矽醚保護基的氧原子上，脫除一個氟陰離子後，再脫除 BF2(OTBS)，形成一烯丙基碳陽離子中間體 III-46，炔基則進行親核加成得到中間體 III-47，氟陰離子再從立體障礙較小的一側進行加成，得到含氟螺旋化合物衍生物 III-50;或是 path b 經烯丙基碳陽離子中間體 III-46 再進行協同反應 ( concerted reaction ) ;依照 path c 直接進行協同反應，首先， BF3·OEt2 會配位到起始物 III-45 的氧原子上，脫除一個氟陰離子後，形成一離去 42.

(54) 基團中間體 III-49，同時氟陰離子從立體阻礙較小的一側進行反式加成至炔基上後，脫除 BF2(OTBS)，得到(Z)-構型的烯氟環化化合物 III-50。. 流程 3-10：Yeh 合成含氟螺旋化合物的反應機構 3.3 實驗結果與討論 3.3.1 實驗流程與起始物的製備從本篇第二章含炔基支鏈的 2,6-烯炔醇化合物，在三乙基胺作為溶劑的鹼性條件和四-二甲胺基吡啶 ( DMAP )催化下將此化合物 II-與第三丁基二甲基矽氯(tert-butyldimethylsilyl chloride, TBSCl)反應，使羥基接上矽保護基，得到合環前的矽保護化合物 III-51（表 3-1）。. 43.

(55) 表 3-1：製備第三丁基二甲基矽基環形 2,6-烯炔-1-醇化合物 III-51. 3.3.2 烯氟化合物的反應條件最佳化最佳化條件，（表 3-2，entry 2）實驗流程為：取一個 50 毫升雙頸瓶，將其抽真空、烤瓶、回氮氣，重複此步驟四到五次，以期盡量除去水氣，接著把第三丁基二甲基矽基環形 2,6-烯炔-1-醇化合物 III-52（98 毫克，0.3 毫莫耳，1.0 當量）溶於二氯甲烷（30.0 毫升，0.01 M），在室溫及一大氣壓的空氣下攪拌，再利用微量針加入 BF3·OEt2（74 微升，0.6 毫莫耳，2 當量），以薄層色層分析追蹤反應，當反應起始物完全消失時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（20.0 毫升）終止反應，再以二氯甲烷萃取（50 毫升×3），其有機層以飽和食鹽水（20.0 毫升×3）洗，接著有機層再以無水硫酸鎂（5.0 克）乾燥、celite 過濾，經迴旋濃縮除去溶劑後即可得到 44.

(56) 淡黃色油狀粗產物，再經由管柱色層層析分離（沖提液：正己烷），Rf = 0.68 （沖提液：乙酸乙酯/正己烷 = 1/3），可得到淡黃色油狀產物（48 毫克， 0.23 毫莫耳，產率 75 %）。首先，依照本實驗室已發展出的最佳化條件，以 BF3·OEt2 做為路易士酸，來輔佐進行合環反應。利用第三丁基二甲基矽基保護的環形 2,6烯炔-1-醇化合物 III-52 作為起始物，使用 2.0 當量的 BF3·OEt2 在濃度為 2.5 mM 的二氯甲烷中，在室溫下除水進行反應，以薄層色層分析追蹤起始物完全消失後，反應時間為 4 分鐘，產率有 78%（entry 3），接著將濃度提高至 0.01 M 的二氯甲烷中進行環化反應，反應時間下降到一分鐘，產率也仍有 75%（entry 2），然後將濃度再提 0.1 M 的二氯甲烷下，反應時間也同為一分鐘，但產率卻降至 63%. （entry 1），由逐漸提升濃度的. 數據中，可發現在低濃度的二氯甲烷中反應，有不錯的產率，因此可得知低濃度較利於本實驗之分子內的環化反應，但由於二氯甲烷對環境有相當程度的不良影響，所以我們選擇了（表 3-2，entry 2）在濃度為 0.01 M 的二氯甲烷中，於室溫下除水，以 2.0 當量的 BF3·OEt2 作為輔佐的路易士酸，為最佳化條件，來進行環化反應。表 3-2：橋形雙環含氟化合物 III-62 環化條件測試. 當苯環上為弱推電子基的對位甲基時，其反應時間為 1 分鐘，得到 45.

(57) 的產率為 60 %（entry 2），接著，在芳香環上換上具有多對孤對電子對的溴取代基時，在鄰位和對位時，都有不錯的產率，分別為 73 %和 63 % （entry 4、3），可了解到溴上的孤對電子對反應並無太大影響，且在鄰位位置上的溴取代基，並沒有像利用 FeCl3 做為路易士酸時，生成阻轉異構物（Atropisomers）的產物，推測如果反應時間在低於一分鐘內，其形成組轉異構物的機率相對減少許多。之後，在芳香環上換有推電子基取代基，如間位和對位的甲氧基推電子基時，其產率也有不錯的 93%和 70% （entry 5、6），但兩者對照下，可發現對位甲氧基取代基的產率相對低於前者 23%，推測對位的氧上孤對電子共振效應影響下，仍稍不利於反應，以致產率下降；其餘拉電子取代基芳香環，如對位硝基、酯基（entry 7、 9），和間位酯基（entry 8），環化反應時間均為 1 分鐘，其產率均在 74-90% 之間。表 3-3：環化產物 III-61. 46.

(58) 3.3.3 環化產物化學結構鑑定以氟化產物 III-62 為例，利用核磁共振光譜進行結構分析研究。首先對照起始物 III-52 的 1H NMR 光譜，在化學位移 0.08、0.09 和 0.90 ppm 三個單峰為 TBS 的訊號，而 4.26 ppm 單峰為 TBS 接上的碳上氫( Ha ) 的訊號，此四個特徵峰均在反應完後的產物光譜圖上皆未看到，並於雙鍵區域( 5.00-6.50 ppm )上增加兩個 H 的訊號(圖 3-1 )。. 4. 3. 2. 1. 0 ppm. 7.388. 11.230. 1. 0 ppm. 2.090 2.156. 5. 1.012 0.979. 4.955. 2. 2.060 0.864 1.718 1.090. 6. 3. 3.636. 7. 4. 1.053 1.066. 8. 5. 1.022. 9. 6. 1.000. 10. 7. 1.000 0.201. 8. 2.452. 9. 2.360 3.913. 10. 圖 3-1: 化合物 III-52 和 III-62 的 1H NMR 光譜藉由 13C NMR 光譜分析，在起始物 III-52 光譜上炔基 ( 80.0－90.0 ppm ) 和 TBS (－4.6、－4.5、18.3 和 26.1 ppm）的特徵訊號於環化產物光譜中皆消失；且在環化產物光譜上可看見 149.0 和 151.4 ppm 的兩個訊號，計算其耦合常數為 235 Hz，與碳（sp2）－氟單鍵的耦合常數接近（約 250 Hz），因此推測此一訊號為 C-1（圖 3-2）（150.2 ppm, d, JCF = 236 Hz），並以 19F NMR 光譜測得一個氟的訊號，化學位移為－108.9 ppm（圖 3-3）， 47.

(59) 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 90. 80. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 90. 80. 70. 40. 30. 20. -4.49 -4.63. 60. 50. 10. 70. 60. 50. 40. 30. 20. 10. ppm. 70. 60. 50. 40. 30. 20. 10. ppm. ppm. 32.76 32.71 31.53 31.50 30.48 26.01 25.98 24.82. 80. 77.32 77.00 76.68. 90. 151.37 149.02 135.26 133.14 132.85 132.13 132.11 128.22 128.16 127.89 127.85 120.25 120.07. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 35.33 32.18 27.23 26.12 25.93 18.26. 88.34 81.82 77.32 77.00 76.69 67.75. 132.74 132.14 131.61 131.57 131.30 128.19 127.59 123.89. 因此可確認環化產物為具烯氟的雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物 III-62。. -108.9238. 圖 3-2：化合物 III-52 和化合物 III-62 的 13C NMR 和 DEPT-135 光譜. -60. -70. -80. -90. -100. -110. -120. 圖 3-3：合環化合物的 19F NMR 光譜 48. -130. -140. ppm.

(60) 將固體以正己烷和二氯甲烷進行再結晶，經由 X-ray 繞射分析，得到環外雙鍵接有對位硝基芳香環的含氟雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物。（圖 3-4）. 圖 3-4：化合物 III-68 的 X-ray 結構圖 3.3.4 反應機制探討推測可能的反應機構，首先以苯環化合物 III-52 為例，如流程 3-11 所示：經路徑 a，三氟化硼作為路易士酸來配位到起始物具第三丁基二甲基矽保護之環形 2,6-烯炔-1-醇化合物 III-52 的氧原子上，接著脫去(OTBS) 後，形成碳陽離子中間體 II-71，氟陰離子加成至炔基後，炔基再以親核反應加成碳陽離子上，得到雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物 II-62；後經實驗結果得知，推拉電子芳香環取代基的環化反應，其反應時間均為 1 分鐘，所以推論其另一途徑之反應機構應不會得到乙烯基碳陽離子中間體，而可能以協同反應（concerted）進行合環反應來得到雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物 III-62（path b）。. 49.

(61) 流程 3-11:化合物 III-62 的推測反應機構 3.4 結論我們發展出一個利用三氟化硼進行高效率且實際可行的合成環外亞甲基橋形雙環方法，在室溫，氮氣下，在 1 分鐘內，對具第三丁基二甲基矽保護之環形 2,6-烯炔-1-醇化合物 III-51 來進行分子內環化反應，可得到高產率、高立體選擇性的（E）-5-含氟亞甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物 III-61。. 50.

(62) 第四章實驗部分 4.1 實驗操作及儀器分析 1.. 核磁共振光譜（Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy，簡稱 NMR）：本研究以 Bruker AV III HD-400 型、AV-400 型和 AV-500 型三種核磁共振光譜儀來測定樣品。所使用溶劑為含氘-氯仿（chloroform-d1， CDCl3），化學位移（, chemical shift）以 ppm 為單位；氫核磁共振光譜（1H NMR）光譜化學位移以四甲基矽烷（tetramethylsilane，簡稱 TMS）為內基準，定義其化學位移為 0 ppm。分裂形式（splitting pattern）定義如下：s，單峰（singlet）；d，雙重峰（doublet）；t，三重峰（triplet）； q，四重峰（quartet）；quin，五重峰（quintet）；m，多重峰（multiplet）。耦合常數（coupling constant）以 J 表示，單位是 Hz。光譜數據的記錄依序為：化學位移（分裂形式，耦合常數，氫數）。碳核磁共振光譜（ 13C NMR ）是以同型儀器操作，化學位移以含氘 - 氯仿（chloroform-d1，CDCl3）中間峰為內標準，定義其化學位移為 77.0 ppm。. 2.. 紅外線光譜儀（Infrared Spectroscopy，簡稱 IR）：係使用 Perkin Elmer Spectrum 500 和 Perkin Elmer Spectrum RX 型光譜儀作為測定儀器。以 polystyrene 之 1601cm-1 吸收作為內標準來校正。光譜單位為波數（cm-1）。. 3.. 質譜(Mass Spectrometry，簡稱 MS)：委託中央研究院化學研究所質譜服務中心代測，是使用 Waters Micromass LCT Premier TOF Mass Spectrometer (LCMS ESI MSD System)測定，低解析質譜僅列出強度大及重要的解離峰現（m/z），其相對基峰(base peak）的百分比強度列在括弧內；高解析度質譜僅列出分子峰。. 4.. X-光單晶繞射光譜：委託國立台灣師範大學化學系貴重儀器中心郭 51.

(63) 頂審老師代測，使用 Bruker apex II 作為測定儀器。CCDC number，此編號於劍橋晶體數據中心免費索取，網址為 www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif.。另附錄中附上 check cif 的 pdf 檔。 5.. 薄層色層分析（Thin Layer Chromatography，簡稱 TLC）：係使用 Merck Silica gel 60 F254 0.2mm 厚度的鋁箔薄片，鋁箔薄片展開後，以紫外燈或顯色液來檢視薄層色層分析片。. 6.. 管柱色層分析（Column Chromatography）：係使用友和 Silica gel 230– 400 mesh ATSM 作為相吸附劑，依 Still 的操作方法用加壓快速層析（flash column chromatography）來分離。沖堤液（eluent）若是兩種溶劑系統，是以體積比值而配製，記錄方法為兩種溶劑之體積比值。. 7.. 熔點（melting point，簡稱 mp）:係由 Mel-Temp 熔點測定儀器所測定。此儀器並未作校正。. 8.. 所有反應物和溶劑均為試藥級或分析級，若需進一步純化或乾燥，則依標準處理手續。二氯甲烷（CH2Cl2）、甲苯（toluene）、四氫呋喃（THF）、乙醚（ether）、乙腈（CH3CN）均經過溶劑純化系統乾燥及純化（active alumina column）。. 9.. 所有反應均以磁攪拌子在攪拌器上進行，低溫反應是以乾冰加工業級丙酮控制冷卻槽的溫度。反應時間的控制則是以薄層色層分析（TLC）來測定。. 52.

(64) 4.2 起始物的合成 4.2.1 Procedure for the Synthesis of 3-Ethoxycyclohex-2-enone (II-91). To a stirred solution of 1,3-cycloheaxanedione (5.61 g, 50.0 mmol) in ethanol (75mL), was added iodine (0.64 g, 5 mol%), The reaction was stirred at 30 ℃ and monitored by TLC. After the reaction was complete, the solvent was removed under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate (250 mL × 3) and washed with saturated aqueous sodium thiosulfate (250 mL × 3), and subsequently the combined organic layer extracts were washed with water (100× 3 mL) and brine (100 × 3 mL) and dried over anhydrous MgSO4 (10 g), and was concentrated in vacuo to give crude oil which was purified via flash chromatography over silica gel (1:8 ethyl acetate/hexanes) to afford 3-ethoxycyclohex-2-enone (5.26 g, 37.52 mmol, 75%). 4.2.2. Procedure. for. the. Synthesis. of. 3-Ethoxy-6-(prop-2-yn-1-yl)cyclohex-2-enone (II-92). To a flame-dried 250 mL round-bottom flask equipped with a stir bar containing diisopropylamine (3.04 g, 30.0 mmol) and THF (56 mL) at -78 ℃ was slowly added n-BuLi (18.75 mL of a 1.6 M solution in hexanes, 30 mmol). The mixture was stirred at -78 ℃. for 30 min before. 3-ethoxycyclohex-2-enone (3.50 g , 25.0 mmol) was added dropwise via syringe. The resulting mixture was stirred at -78 ℃ for another 2 h and 53.

(65) propargyl bromide (2.6 mL of a 80% solution in toluene, 24.0 mmol) was added dropwise via syringe. The resulting brown solution was allowed to warm to ambient temperature and stirred overnight. The brown reaction mixture was quenched with saturated aqueous NH4Cl solution and diluted with ethyl ether and water. Subsequently, the combined organic layer extracts with ethyl ether (150 mL × 3) were washed with water (150 × 3 mL) and brine (150 × 3 mL)and dried over anhydrous MgSO4 (15 g), and was concentrated in vacuo to give crude oil which was purified via flash chromatography over silica gel (1:9 ethyl acetate/hexanes) to afford 3-ethoxy-6-(prop-2-yn-1-yl)cyclohex-2-enone (3.33 g, 18.69 mmol, 75%). 4.2.3 Procedure for the Synthesis of 4-(Prop-2-yn-1-yl)cyclohex-2-enone (II-93). To an ice cold suspension of LiAlH4 (0.38 g, 10.0 mmol) in 25 mL of THF was. added. dropwise. via. cannula. a. solution. of. 3-ethoxy-6-(2-propynyl)-2-cyclohexen-1-one (1.78 g, 10.0 mmol) in THF (20 mL). Following the addition, the reaction flask was removed from the ice bath, warmed to 29 ℃ and stirred for 2 h. The mixture was then cooled to 0 ℃ and 0.37 mL of H2O was added dropwise over a 2 min period followed by the successive addition of 0.37 mL of 15% v/v aqueous NaOH, and 1.13 mL of H2O. Caution: vigorous gas evolution ensues upon addition of H2O and aqueous NaOH. The resulting white suspension was stirred vigorously for 12 h. The mixture was filtered through a bed pad of Celite and the flask and filter cake were rinsed with ethyl acetate (250 mL × 2). The filtrate was 54.

(66) concentrated under reduced pressure to afford a pale yellow oil. This material was dissolved in THF (40 mL) and to this solution was added slowly 5.0 M aqueous HCl (9.18 mL). The pale yellow mixture was stirred at 29 ℃ for 1h. The reaction contents were then diluted with H2O (200 mL) and extracted with ethyl acetate (250 mL × 2). The combined organic extracts were washed with water (50 × 3 mL) and brine (50 × 3 mL)and dried over anhydrous MgSO4 (10 g), and was concentrated in vacuo to give crude oil which was purified via flash chromatography over silica gel (1:5 ethyl acetate/hexanes) to afford 4-(prop-2-yn-1-yl)cyclohex-2-enone (1.11 g, 8.23 mmol, 83%).. 4.3 synthesis of (1S,4S,E)-5-(chloro(phenyl)methylene)bicyclo[2.2.2]oct-2-ene 4.3.1General Procedure I Arylation of Terminal Alkynes Employing Sonogashira Reaction Condition : Synthesis of 4-(3-Phenylprop-2-yn-1-yl)cyclohex-2-enone (II-96) To a stirred solution of 4-(prop-2-yn-1-yl)cyclohex-2-enone (0.246 g, 2.06 mmol) in Et3N (6.18 mL) were added Pd(PPh3)4 (0.048g, 0.04 mmol), CuI (0.016 g, 0.08 mmol), and iodobenzene (0.504 g, 2.47 mmol) under nitrogen. The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 2 h before quenching with a saturated NH4Cl(aq) (30 mL). The resulting solution was extracted with CH2Cl2 (50 mL × 3). The combined organic solution was washed with water (30 × 3 mL) and brine (30 × 3 mL)and dried over anhydrous MgSO4 (5 g), and was concentrated in vacuo to give crude oil which was purified via flash chromatography over silica gel (1:10 ethyl acetate/hexanes) to afford 4-(3-phenylprop-2-yn-1-yl)cyclohex-2-enone (0.251 g, 1.19 mmol, 58%). 55.

(67) 4-(3-Phenylprop-2-yn-1-yl)cyclohex-2-enone (II-96). In General Procedure I, to a solution of II-93 (0.276 g, 2.06 mmol) in 2.06 mL of Et3N were added sequentially iodobenzene (0.504 g, 2.47 mmol), Pd(PPh3)4 (0.005 mg, 0.004 mmol) and CuI (0.016 g, 0.08 mmol) at room temperature under an atmosphere of nitrogen. The reaction mixture was stirred for 3 h and the crude mixture was purified by flash column chromatography over silica gel (ethyl acetate/hexanes 1:10) to give II-96 (0.251 g, 1.19 mmol, 58%, Rf = 0.4 in 1:3 ethyl acetate/hexanes) as a tan oil: 1. H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40−7.38 (m, 2H), 7.29−7.27 (m, 3H), 6.99 (d,. J = 10.2 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 2.75−2.66 (m, 1H), 2.61−2.49 (m, 3H), 2.38 (ddd, J = 16.8, 12.9, 4.9 Hz, 1H), 2.20 (dddd, J = 14.6, 9.5, 4.7, 1.4 Hz, 1H), 1.86 (tdd, J = 13.0, 9.8, 4.5 Hz, 1H);. 13. C NMR. (100 MHz, CDCl3) δ 199.0, 152.7, 131.4 (2C), 129.6, 128.1 (2C), 127.8, 123.1, 86.6, 82.6, 36.6, 35.7, 28.4, 24.8; IR (CH2Cl2) 3046, 2916, 1680, 1489, 1249 cm −1; MS (EI, 70 eV) m/e (%) 210.1 ([M]+, 20), 182.1 (63), 154.1 (32), 115.1 (100); HRMS (EI) calcd for C15H14O [M]+ 210.1045, found 210.1047.. 56.

(68) 4-(3-(m-Tolyl)prop-2-yn-1-yl)cyclohex-2-enone (II-97). In General Procedure I, to a solution of II-93 (0.296 g, 2.20 mmol) in 2.20 mL of Et3N were added sequentially iodobenzene (0.576 g, 2.64 mmol), Pd(PPh3)4 (0.006 g, 0.004 mmol) and CuI (0.017 g, 0.09 mmol) at room temperature under an atmosphere of nitrogen. The reaction mixture was stirred for 3 h and the crude mixture was purified by flash column chromatography over silica gel (ethyl acetate/hexanes 1:10) to give II-97 (0.349 g, 1.56 mmol, 71%, Rf = 0.43 in 1:3 ethyl acetate/hexanes) as a tan oil: 1. H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.11 (d, J =. 6.6 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 10.2, 2.5 Hz, 1H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 3H), 2.42 (ddd, J = 16.9, 12.9, 4.9 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (dddd, J = 13.4, 9.4, 4.7, 1.3 Hz, 1H), 1.91 (tdd, J = 13.1, 9.9, 4.5 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 199.3, 152.9, 138.0, 132.2, 129.9, 128.9, 128.6, 128.2, 123.1, 86.3, 82.9, 36.9, 36.0, 28.6, 25.0, 21.2; IR (CH2Cl2) 3027, 2921, 2230, 1678, 786 cm−1; MS (EI) m/e (%) 224.1 ([M]+, 36), 223.1 (11), 196.1 (18), 168.1 (100), 165.1 (74); HRMS (EI) calcd for C16H16O [M]+ 224.1201, found 224.1198.. 57.

(69) 4-(3-(p-Tolyl)prop-2-yn-1-yl)cyclohex-2-enone (II-98). In General Procedure I, to a solution of II-93 (0.537 g, 4.00 mmol) in 4.00 mL of Et3N were added sequentially iodobenzene (1.047 g, 4.80 mmol), Pd(PPh3)4 (0.009 mg, 0.008 mmol) and CuI (0.03 g, 0.16 mmol) at room temperature under an atmosphere of nitrogen. The reaction mixture was stirred for 3 h and the crude mixture was purified by flash column chromatography over silica gel (ethyl acetate/hexanes 1:10) to give II-98 (0.688 g, 3.10 mmol, 77%, Rf = 0.4 in 1:3 ethyl acetate/hexanes) as a tan oil: 1. H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz,. 2H), 6.99 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 2.76−2.68 (m, 1H), 2.62−2.50 (m, 3H), 2.40 (ddd, J = 17.0, 13.0, 5.0 Hz, 1H), 2.33 (m, 3H), 2.26−2.19 (m, 1H), 1.88 (tdd, J = 13.0, 9.8, 4.3 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 199.2, 152.9, 137.9, 131.4 (2C), 129.7, 128.9 (2C), 120.1, 85.8, 82.7, 36.8, 35.9, 28.5, 24.9, 21.3; IR (CH2Cl2) 3029, 2921, 1682, 1451, 1388 cm −1; MS (EI) m/e (%) 224.1 ([M]+, 27), 196.1 (19), 168.1 (13), 129.1 (100), 128.0 (15); HRMS (EI) calcd for C16H16O [M]+ 224.1201, found 224.1200.. 58.

(70) 4-(3-(Naphthalen-1-yl)prop-2-yn-1-yl)cyclohex-2-enone (II-99). In General Procedure I, to a solution of II-93 (0.403 g, 3.00 mmol) in 3.0 mL of Et3N were added sequentially iodobenzene (0.915 g, 3.6 mmol), Pd(PPh3)4 (0.007 g, 0.006 mmol) and CuI (0.023 g, 0.12 mmol) at room temperature under an atmosphere of nitrogen. The reaction mixture was stirred for 1.5 h and the crude mixture was purified by flash column chromatography over silica gel (ethyl acetate/hexanes 1:10) to give II-99 (0.691 g, 2.65 mmol, 88%, Rf = 0.38 in 1:3 ethyl acetate/hexanes) as yellow solid: mp 55－56 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.58−7.48 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 10.2, 2.2, 1.6 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 2.87−2.80 (m, 1H), 2.78−2.67 (m, 2H), 2.58 (dt, J = 16.8, 4.5 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J = 16.8, 13.0, 5.0 Hz, 1H), 2.33−2.26 (m, 1H), 1.98 (tdd, J = 13.2, 9.7, 4.5 Hz, 1H);. 13. C. NMR (100 MHz, CDCl3) δ 199.2, 152.8, 133.3, 133.1, 130.3, 130.0, 128.4, 128.3, 126.7, 126.3, 126.0, 125.1, 120.9, 91.6, 80.8, 36.9, 36.1, 28.6, 25.3; IR (CH2Cl2) 3053, 2948, 2221, 1682, 1396 cm −1; MS (EI) m/e (%) 260.1 ([M]+, 25), 227.0 (13), 204.1 (8), 165.0 (100), 160.0 (12); HRMS (EI) calcd for C19H16O [M]+ 260.1201, found 260.1202. 59.

(71) 4-(3-(4-Bromophenyl)prop-2-yn-1-yl)cyclohex-2-enone (II-100). In General Procedure I, to a solution of II-93 (0.671 g, 5.00 mmol) in 2.06 mL of Et3N were added sequentially iodobenzene (1.697 g, 6.00 mmol), Pd(PPh3)4 (0.012 g, 0.01 mmol) and CuI (0.038 g, 0.2 mmol) at room temperature under an atmosphere of nitrogen. The reaction mixture was stirred for 1.5 h and the crude mixture was purified by flash column chromatography over silica gel (ethyl acetate/hexanes 1:10) to give II-100 (1.191 g, 4.12 mmol, 85%, Rf = 0.38 in 1:3 ethyl acetate/hexanes) as a yellow solid: mp 55－56 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.97 (dt, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 2.79−2.71 (m, 1H), 2.63−2.51 (m, 3H), 2.41 (ddd, J = 16.8, 12.9, 4.9 Hz, 1H), 2.24 (dddd, J = 14.4, 9.7, 4.7, 1.3 Hz, 1H), 1.89 (tdd, J = 14.1, 9.8, 4.5 Hz, 1H);. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 199.1, 152.6, 133.0. (2C), 131.5 (2C), 129.9, 122.2, 122.1, 88.0, 81.8, 36.8, 35.8, 28.5, 25.0; IR (CH2Cl2) 3030, 2920, 2231, 1682, 1485 cm −1; MS (EI) m/e (%) 290.0 ([M + 2]+, 19), 288.0 ([M]+, 19), 260.0 (25), 234.0 (13), 193.0 (100), 181.1 (13), 152.0 (8); HRMS (EI) calcd for C15H13O79Br [M]+ 288.0150, found 288.0156.. 60.

(72) 4-(3-(2-Bromophenyl)prop-2-yn-1-yl)cyclohex-2-enone (II-101). In General Procedure I, to a solution of II-93 (0.336 g, 2.50 mmol) in 2.5 mL of Et3N were added sequentially iodobenzene (0.846 g, 3.00 mmol), Pd(PPh3)4 (0.007 g, 0.005 mmol) and CuI (0.019 g, 0.01 mmol) at room temperature under an atmosphere of nitrogen. The reaction mixture was stirred for 3 h and the crude mixture was purified by flash column chromatography over silica gel (ethyl acetate/hexanes 1:10) to give II-101 (0.321 g, 1.11 mmol, 45%, Rf = 0.35 in 1:3 ethyl acetate/hexanes) as a yellow oil: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 8.0, 0.6 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 2.85−2.77 (m, 1H), 2.72−2.54 (m, 3H), 2.43 (ddd, J = 16.8, 12.9, 4.9 Hz, 1H), 2.33−2.24 (m, 1H), 1.96 (tdd, J = 13.2, 10.1, 4.4 Hz 1H);. 13. C NMR (100. MHz, CDCl3) δ 199.2, 152.7, 133.3, 132.3, 130.0, 129.1, 127.0, 125.5, 125.3, 91.7, 81.4, 36.8, 35.9, 28.6, 25.2; IR (CH2Cl2) 2916, 2229, 1678, 1467 cm −1; MS (ESI) m/e (%) 311 ([M+Na]+, 49), 247 (13), 190 (5), 143 (7); HRMS (EI) calcd for C15H13ONa79Br [M+Na]+ 311.0047, found 311.0046.. 4-(3-(3-Methoxyphenyl)prop-2-yn-1-yl)cyclohex-2-enone (II-102) 61.