環化產物結構鑑定

首先以

¹

H NMR 分析結構，將起始物 II-110 和環化產物 II-125 的

¹

H NMR 光譜進行比較。可看到起始物雙鍵上的兩個氫（H-2, H-3）訊號在 5.80 ppm，對照產物 II-125 的

¹

H NMR 光譜，發現在 6.40－6.37 ppm 和 6.18－6.15 ppm 為兩個雙鍵訊號（H-2, H-3）（圖 2-1），並利用 2D NMR

30

31 ppm

7 6 5 4 3 2 1 0 ppm

7 6 5 4 3 2 1 0

圖 2-3：環化產物 II-125 的 1H －1H COSY NMR 圖譜

為了確認產物的空間結構，進行 2D NMR 實驗，將結構中氫的相對 位置定出來，由

¹

H－

¹

H COSY NMR 的圖譜中可知 H-3 和 H-2、H-4 有耦 合，H-2 和 H-3、H-1 有耦合，H-4 和 H-5、H-5’ 有耦合（圖 2-3）。

32 ppm

7 6 5 4 3 2 1 0 ppm

130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

圖 2-4：化合物 II-125 的

¹ H－ ¹³ C HSQC 圖譜

從

¹

H－

¹³

C HSQC 的光譜，可確認碳和氫的對應關係，除了 C-5 有兩 個氫的訊號，也可將其它氫所對應的碳標示出來（圖 2-4）。

另外，將對位硝基固體的產物 II-134 以正己烷及二氯甲烷進行再結 晶，經 X-ray 繞射分析，可進一步確定其結構如圖 2-5 所示。

33

圖 2-5：化合物 II-134 的 X-ray 結構圖

2.3.4 反應機構推導

推測可能的反應機構，首先以苯環化合物 II-110 為例，如流程 2-29 所示：經路徑 a，三氯化鐵作為路易士酸來配位到起始物環形 2,6-烯炔-1-醇化合物 II-110 的氧原子上，接著脫去羥基後，形成碳陽離子中間體

II-141，氯離子加成至炔基後，炔基再以親核反應加成碳陽離子上，得到

雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物 II-125；後經實驗結果得知，部份烷基取代基和 推拉電子芳香環取代基的環化反應，其反應時間近至 1 分鐘，所以推論 其另一途徑之反應機構應不會得到乙烯基碳陽離子中間體，而可能以協 同反應（concerted）進行合環反應來得到雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物 III-125

（path b）。

34

流程 2-29：化合物 III-125 推測之反應機構

2.4 結論

我們發展出一個利用三氯化鐵進行高效率且實際可行的合成環外亞 甲基橋形雙環方法，在室溫，空氣下，在短時間內，對環形 2,6-烯炔-1-醇化合物 II-95 來進行分子內環化反應，可得到高產率、高立體選擇性的

（E）-5-含氯亞甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物 II-140。

35

第三章 三氟化硼輔佐雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物的合成

3.1 前言

3.1.1 利用氟試劑催化反應

氟元素最廣為人知的性質是它是目前已發現的元素中電負度最大的 (4.0)，且其凡德爾半徑(1.47Å )與氫原子(1.20Å )相近，由於這些特殊性質 使得其無法經由一般的化學反應來製備；早在 1886 年 Henri Moisson 憑 藉著過人的勇氣和科學知識，首度將氟分離出來，其分離方法仍被廣泛

沿用至今，他更在 1906 年獲頒諾貝爾化學獎以表彰他卓越的貢獻。

³¹

近

期常可看到化學合成物上取代基位置換上三氟甲基，因為氟的高電負度 關係所致，可縮小整個化合物所占的空間。現今，含氟化合物廣泛地被 應用在我們生活周遭，例如每天碰觸到的含氟牙膏，氟化物會和牙齒組 成成份磷酸氫氧化鈣中的羥基進行交換，藉此提升耐酸的能力；還有聚 四氟乙烯( PTFE)，又稱鐵氟龍，在 1938 年被杜邦公司所開發出來，由於 它是從聚乙烯上所有氫原子被氟原子所取代，具有抗高溫耐酸鹼等特性，

常作為不沾鍋的塗料且幾乎不溶於其他有機溶劑中，所以也被利用來作 為水管內壁上的塗層材料。在 1940-1950 年間，含氟天然物組成分子不斷 地被發現，而第一個含氟的藥物化合物，被引起相當重視的是具有抗發 炎療效的 Fludrocortisone（III-1），而其一系列的鹵化皮質素衍生物，在 1953 年經 Fried 和 Sabo 兩位科學家注意到含鹵素原子的大小的不同和其 生物活性具有相當程度的關聯；1957 年，5-Fluorouracil （5-FU）（III-2）

既是天然尿吡啶的抗代謝藥，它自身和相關衍生物也具有抑制腫瘤活性 的性質。在 1970 年市場上僅占 2 %的含氟藥物，隨著越來越多的含氟的 藥物被開發出來，近期的統計數字竟然已成長到 25 %，而前五名銷售量 最大的用藥中三種是含氟藥物，因此氟化藥物的使用扮演越來越重要的 腳色，例如：Atorvastatin （Lipitor）（III-3）為抗高血脂用藥，在 2008

36

年全球總銷售金額高達 59 億美金、Fluticasone propionate（III-4）為類固 醇抗發炎用藥、Lanzoprazole（Prevacid）（III-5）為調節胃酸分泌過多 的藥物，此外還有 Fluoxetine （Prozac）（III-6）常用來治療憂鬱症的藥 物。數量越來越多的氟化藥物，也使得化學家逐漸的投入發展氟化反應 的相關應用。

近年來，透過過渡金屬的催化下，更可以優化氟化產物的選擇性、

產率；在 2013 年，Thomas Lectka 教授利用鐵催化，在 2.2 當量的

（1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octanebis(tetrafluorobor ate), Selectfluor）進行氟化，成功讓氟離子加成到 benzylic 的位置上得化 合物 III-11。傳統上，我們已經知道利用 Selectfluor 來進行反應，通常氟 離子加成到α 位置上 III-10。

³²

（流程 3-1）

37

流程 3-1：Lectka 合成含氟化合物 III-10、III-11

2005 年，V’eronique Gouverneur 教授利用硼化合物 III-12、具錫的化合物

III-14、和乙烯基鋰的化合物 III-16 在親電氟化試劑的催化下也都有不錯

的產率。

³³

（流程 3-2）

流程 3-2：Gouverneur 合成烯氟化合物

另外，乙烯基矽烷可在室溫下以乙腈作為溶劑，利用 Selectfluor 可將 其轉換成氟取代的化合物。（流程 3-3）

38

流程 3-3：利用 Selectfluor 製備含氟取代基化合物

在 2007 年，Joseph P. Sadighi 教授利用金（I）含氟的錯合物 III-25，

和起始物 III-26 先行反應成 III-27，經過反應十分鐘後，可從 NMR 光譜 上鑑定出反應後的混合物出現的特殊峰，但是仍有大於 95%為起始物，

接著反應半小時後，把大部份的溶劑移除，發現重新得到大量的起始物，

可知其反應為一平衡式；後來，將金（I）含氟的錯合物 III-25，和起始 物 III-26 先反應再加入 AgBF

₄

，提供一個獨特的路徑形成 III-28 的中間

體，接著加入三乙胺三(氟化氫) （Et

₃

N·3HF），不但提供氟陰離子的來

源，且在溫和的反應條件，生成(Z)-構型的化合物 III-29。

³⁴

（流程 3-4）

39

流程 3-4：Sadighi 合成(Z)-構型的烯氟化物 III-29

在 2009 年，Scott J. Miller 教授金（I）錯合物做催化劑，以三乙基 胺三氟化氫(triethylamine trihydrofluoride, Et

₃

N·3HF)作為親核氟化試劑，

成功將炔基氫氟化後得到高比例的(Z)-構型的烯氟化合物 III-29，如流程

3-5 所示:首先，金（I）錯合物和四氟硼酸銀（I）進行離子交換後，金錯

合物可同時配位到化合物 II-30 上炔基和羰基的氧原子來形成中間體

III-31，接著氟陰離子會在能量上較易形成的一側進行親合加成到炔基上

生成中間體 III-32，然後質子加成到金上後，再進行質子化脫除金

(protodeauration)的反應，可得到高比例的(Z)-構型的烯氟化合物 III-34。

³⁵

40

流程 3-5：Miller 合成高比例(Z)-構型的烯氟化合物 III-34 的反應機構 2001 年，清大劉瑞雄教授利用三氟化硼（BF

₃

·OEt

₂

）作為路易士酸 對含鎢丙炔具環氧側鏈化合物進行催化，可得到[ 3 + 3 ] 環化產物，如流 程 3-6 所示：在加入三氟化硼（BF

₃

·OEt

₂

）進行催化下，炔基會對環氧基 進行(exo-attack)加成反應而開環，接著鎢會配位在丙二烯上形成碳陽離子 中間體 III-36，最後 BF

₃

O

^-

可加成在末端的碳上，由於中間的碳應該是較 合理的被加成位置，所以作者推測，鎢原子配位在丙二烯上的碳陽離子 中間體，會呈現接近四面體的結構，而不利於加成；最後可得到，立體 選擇性高的環化產物 III-37。

³⁶

41

流程 3-6：Liu 合成立體選擇性高的環化產物 III-37

在 2014 年，Zhang 實驗室利用三氟化硼（BF

₃

·OEt

₂

）作為路易士酸 和氟陰離子的來源，將含氮長鏈起始物 III-38，經分子內環化反應得到產 率相當高的含氟吡咯啶（pyrrolidine）化合物 III-39。

³⁷

（流程 3-7）

流程 3-7：Zhang 合成含氟吡咯啶（pyrrolidine）化合物 III-39

3.2 實驗設計與概念

在 2013 年，敝實驗室發現利用三氟化硼乙醚(boron trifluoride diethyl etherate, BF

₃

·OEt

₂

)作為路易士酸，和第三級丁基二甲基矽保護的環己烯炔

化合物 III，進行反應，BF

₃

·OEt

₂

不僅僅當作路易士酸，另外也作為氟陰

離子的來源，

³⁸

和前一章我們利用三氯化鐵進行輔佐反應時的機制相似，

氟陰離子進行分子內環化反應時，可得到氟化產物（流程 3-8）。

推測烯氟環化化合物 III-42 的反應機構推導如流程 3-8 所示: 推測其 反應應是經由協同反應( concerted reaction )的反應路徑來得到環化化合

物，由於三氟化硼乙醚既是路易士酸同時也為親核氟化試劑，BF

₃

·OEt

₂

會配位到起始物 III-40 的氧原子上，脫除一個氟陰離子後，形成一離去 基團中間體 III-41，同時氟陰離子從立體阻礙較小的一側進行反式加成至

42

炔基上後，脫除 BF

₂

(OTBS)，得到(Z)-構型的烯氟環化化合物 III-42;因為 協同反應中，鍵的生成和斷裂均幾乎發生在同一時間，常具高度選擇性，

也因此得到的產物均為(Z)-構型。

³⁹

流程 3-8: Yeh 合成異喹碄化合物 III-42 的反應機構

另外，將含氮炔基側鏈由 2 號位置，改置 3 號位置，並在 X 的位置 上換上仍是接碳原子的側鏈，利用三氟化硼乙醚(boron trifluoride diethyl etherate, BF

₃

·OEt

₂

)作為路易士酸進行輔佐合環反應，也可得到含氟螺旋化 合物。

⁴⁰

（流程 3-9）

流程 3-9：Yeh 合成含氟螺旋化合物

推測可能的反應機構與前一章我們利用三氯化鐵進行輔佐反應時的 機制相似，如流程 3-10 所示:依據 path a 的路徑下，BF

₃

·OEt

₂

會配位到矽

醚保護基的氧原子上，脫除一個氟陰離子後，再脫除 BF

₂

(OTBS)，形成

一烯丙基碳陽離子中間體 III-46，炔基則進行親核加成得到中間體 III-47，

氟陰離子再從立體障礙較小的一側進行加成，得到含氟螺旋化合物衍生 物 III-50;或是 path b 經烯丙基碳陽離子中間體 III-46 再進行協同反應 ( concerted reaction ) ;依照 path c 直接進行協同反應，首先， BF

₃

·OEt

₂

會配位到起始物 III-45 的氧原子上，脫除一個氟陰離子後，形成一離去

43

基團中間體 III-49，同時氟陰離子從立體阻礙較小的一側進行反式加成至 炔基上後，脫除 BF

₂

(OTBS)，得到(Z)-構型的烯氟環化化合物 III-50。

流程 3-10：Yeh 合成含氟螺旋化合物的反應機構

3.3 實驗結果與討論

3.3.1 實驗流程與起始物的製備

從本篇第二章含炔基支鏈的 2,6-烯炔醇化合物，在三乙基胺作為溶劑 的鹼性條件和四-二甲胺基吡啶 ( DMAP )催化下將此化合物 II-與第三丁 基二甲基矽氯(tert-butyldimethylsilyl chloride, TBSCl)反應，使羥基接上矽 保護基，得到合環前的矽保護化合物 III-51（表 3-1）。

44

表 3-1：製備第三丁基二甲基矽基環形 2,6-烯炔-1-醇化合物 III-51

3.3.2 烯氟化合物的反應條件最佳化

最佳化條件，（表 3-2，entry 2）實驗流程為：取一個 50 毫升雙頸 瓶，將其抽真空、烤瓶、回氮氣，重複此步驟四到五次，以期盡量除去 水氣，接著把第三丁基二甲基矽基環形 2,6-烯炔-1-醇化合物 III-52（98 毫克，0.3 毫莫耳，1.0 當量）溶於二氯甲烷（30.0 毫升，0.01 M），在室 溫及一大氣壓的空氣下攪拌，再利用微量針加入 BF

₃

·OEt

₂

（74 微升，0.6

毫莫耳，2 當量），以薄層色層分析追蹤反應，當反應起始物完全消失時，

加入飽和碳酸氫鈉水溶液（20.0 毫升）終止反應，再以二氯甲烷萃取（50

毫升×3），其有機層以飽和食鹽水（20.0 毫升×3）洗，接著有機層再以無

水硫酸鎂（5.0 克）乾燥、celite 過濾，經迴旋濃縮除去溶劑後即可得到

在文檔中 路易士酸輔佐之分子內環化反應:（E）-5-含鹵亞甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物的簡易合成 (頁 40-0)