粥狀動脈硬化的形成機制

基本上而言，粥狀動脈硬化是一種脂質與發炎細胞的聚積並伴隨 著平滑肌細胞 ( smooth muscle cell, SMC ) 增生與細胞外間質液分泌 ( extracellular matrix secretion ) 所引起的細胞內膜纖維變性 ( intimal fibrosis ) 。造成之動脈壁增厚、變硬或失去彈性的的病理變化。動脈 硬化可依據其硬化方式分為：粥狀動脈硬化、動脈中層鈣化及小動脈 硬化；臨床上以粥狀動脈硬化為主。

粥狀動脈硬化形成的機制，主要包括四個階段，分別為內皮細胞 層功能不良 （ endothelial dysfunction ）、脂肪條的形成 （ fatty-streak fomation ）、壞死中心與纖維帽 （ necrotic core and Fibrous-cap ） 的 形成及不穩定的纖維斑塊 （ unstable fibrous plaques ）。這四個階段 都是影響粥動脈硬化疾病嚴重度的重要的因素。

在初期內皮層功能不良的階段中，粥狀動脈硬化形成的原因，主 要是血流所產生的擾流與不規則剪力 ( Shear Stress ) ，使內皮細胞物 理因素改變，發炎細胞（1）的黏著堆積而釋放出趨化因數，導致細 胞通透性增加，是早期動脈硬化症形成的關鍵步驟。另一方面若血液 中過多的脂蛋白 ( 例如：低密度脂蛋白；LDL ），經由血液動力學 的影響，被動的經由通透性增加的內皮細胞間隙，穿過血管內皮細胞 層，而進入到血管內膜中。這些進入血管壁中的LDL 會與結構性蛋

白 相 黏 合 ， 且 極 易 受 到 血 管 內 皮 細 胞 所 釋 放 之 活 性 氧 與 12-LO ( 12/15 lipoxygenase ) 攻 擊 ， 而 氧 化 為 氧 化 態 的 低 密 度 脂 蛋 白

（ ox-LDL ）（2）。

第二個階段中，ox-LDL 會刺激血管內皮細胞產生許多的黏附趨 化因數，例如 MCP-1 ( monocyte chemotactic protein )、 ICAM-1

（ Intercellular adhesion molecule-1 ），VCAM-1 （ vascullar cell adhesion molecule-1 ） 與 E-selectin 等，使內皮細胞變得容易被血液 內 的 細 胞 吸 附 。 同 時 ox-LDL 亦 會 吸 引 血 液 中 的 單 核 球 細 胞 ( monocyte ) 向 內 皮 的 表 面 黏 附 而 進 入 血 管 內 皮 細 胞 下

（ subendothelial ）， 一 方 面 分 泌 細 胞 激 素 ( cytokines ) ， 如 Interlukin-1 ( IL-1 )，Interlukin-4 ( IL-4 )，interfiron-γ ( 干擾素-γ；

IFN-γ )，Tumor Necrosis Factor ( TNF ) 進行發炎反應（1、3）。

另 一 方 面 則 是 接 著 受 到 血 管 內 皮 細 胞 所 釋 放 的 M-CSF

（ marophage colony-stimulating factor ） 分化為巨噬細胞。這些存 在 於 血 管 壁 中 的 巨 噬 細 胞 表 面 具 有 清 道 夫 受 體 （scavenger receptor ），對於ox-LDL 具有極高的親合力，形成一含巨噬細胞之泡 沫細胞 ( macrophage foam cell ) 也稱為 ”泡沫細胞” 。此時平滑肌細 胞會受到泡沫細胞的刺激，穿過彈性纖維層進入內膜增生，然後泡沫 細 胞 及 平 滑 細 胞 ， 則 由 內 層 移 位 至 內 膜 增 生 形 成 脂 肪 線

（ Fatty-streak ）（3）。

第三階段則由於巨噬細胞不斷的吞噬 ox-LDL，產生大量的泡沫 細胞，極易堆積在血管壁並且死亡（4）。並藉由 Interferon 的作用使 細胞走向凋亡，再與其他脂質碎片形成一個壞死中心 （ necrotic core ）。血管壁中層膠原蛋白與平滑肌細胞過度增生，遷移至血管內 膜層形成纖維帽 （ Fibrous-cap ），其功能在於隔開血管腔以及受損 區域。

動脈硬化最後一個階段中，血管壁會形成動脈硬化斑塊。動脈硬 化斑塊是由平滑肌、泡沫細胞、低密度脂蛋白及其他脂質所組成，也 可以稱為粥狀動脈腫 ( atheroma )。此時血管的管腔會因為硬化斑塊 的產生而狹窄，持續擠入活化的巨噬細胞會釋放出分解蛋白的酵素，

這些酵素會分解基質，使原本覆蓋於壞死中心上的平滑肌細胞亦受到 刺激進行凋亡之機制（4）。而此機制結果會導致斑塊不穩定，甚至於 破裂，增加粥狀動脈疾病之嚴重度。