(一)細胞週期(cell cycle)簡介
細胞是構成生物體的基本元件，最初經由增殖、分化與死亡 來形成所需器官以及後期穩定生理機能，這一切皆需精密的調 控，而我們稱之為細胞週期(cell cycle)。細胞週期簡單來說就是細 胞分裂結束到下次細胞分裂結束的過程。目前也已知分為間期 (Interphase-G0、G1、S、G2 phase)以及有絲分裂期(Mitosis phase-M phase)。
1.Gap 0 phase (G0):通常細胞皆處於此期也就是休止期，此時
停止一切細胞活動，但仍有 RNA、蛋白質合成的能力，直到收到
生長訊號便會開始前往下階段。
2.Gap 1 phase (G1):此期細胞逐漸變大，並且合成大量 RNA、
蛋白質，以提供 DNA 複製所需能量準備。此時細胞 DNA 含量為 二倍體(2N)。
3.Synthesis phase (S):為 DNA 合成期，以供未來分裂成兩子細 胞之所需。由於 DNA 正處於大量複製時期，因此 DNA 含量介於 二倍體至四倍體間(2N~4N)。
4.Gap 2 phase (G2): DNA 複製便到有絲分裂準備期，此時細 胞DNA 含量為四倍體(4N)。細胞繼續增大與合成 RNA、蛋白質，
以提供有絲分裂所需能量準備。
5.Mitosis phase (M):此期為有絲分裂期，停止細胞生長與RNA、蛋 白質合成，將專心進行細胞分裂直到母細胞(mother cell)一分為二 成為兩個子細胞(daughter cell)為止，最後細胞DNA含量也由4N又 變為2N。
(二)週期素(Cyclin)與週期素依賴酶(Cyclin-dependent
kinase , CDK)簡介與調控
細胞 週期能如 此井 然有序， 是受 到許多蛋白激酶複合體 (Protein kinase complex)所控制，其中主要由週期素(Cyclin)與週期 素依賴激酶(Cyclin-dependent kinase, CDK)所結合之複合物於特定 週期出現來進行調控(圖 II)。
Cyclins family(週期素家族) :一般在特定的週期才會被合成 出來。由文獻指出已知有29 種Cyclins的存在，這些Cyclins的N端 有皆具有 150 胺基酸結合區，稱為Cyclin box，是專門與特定的 CDKs結合。目前研究出與週期有關的有Cyclin A、Cyclin B123、 Cyclin D123、Cyclin E、Cyclin H；Cyclin-dependent kinase ,而 CDK family( 週 期 依 賴 素 家 族 ): 屬 於 一 種 絲 胺 酸 / 蘇 胺 酸 蛋 白 酶 (serine/threonine protein kinase)，通常穩定存於細胞內且不具有活 性，需特定Cyclin結合才具有活性。目前也已知有 20 種CDKs，而 與細胞週期有關的有CDK 1(cdc2)、CDK 2、CDK 4、CDK 6、CDK 7。(Vermeulen, K et al., 2003; Malumbres and Barbacid , 2005)。
由上述得知細胞週期需要由週期素(Cyclin)與週期素依賴激 酶(C
B-CDK 1(cdc2)會形成成熟促進 因子
yclin-dependent kinase , CDK)結合來進行調控。首先在 G1 初 期最先出現的是Cyclin D-CDK 4、Cyclin D-CDK 6，這兩種複合 體會對Rb(retinoblastoma protein)來進行部分磷酸化，使少許轉錄 因子E2F 因而解離活化，促進大量 E2F 與合成 Cyclin E，直到 G1 晚期Cyclin E-CDK 2 更進一部磷酸化 Rb-E2F 複合物，當累積一 定程度的E2F 時，也使週期由 G1 期往 S 期推進。S 期則是由 Cyclin A-CDK 2 來参與 DNA 的複製。
在G2/M 期方面一開始 Cyclin
(maturation or mitosis promoting factor, MPF)，接著 Cyclin
H-CDK 7 會結合成細胞週期蛋白依賴活化激酶(CDK activating kinase, CAK)來磷酸化 MPF 之 CDK 1(cdc2)上 Thr161(threonine)位 置，使MPF 具有活性，但 Wee1 和 Myt-1 同時也磷酸化 CDK 1(cdc2) 之 Thr-14(threonine)和 Tyr-15(Tyrosine)位置，因此 MPF 此時又不 具有任何活性。當 Cyclin B-CDK 1(cdc2)累積至 G2 末期時，會出 現 (Cell Division Cycle 25C, CDC25C) 將 CDK 1(cdc2) 之 Thr-14(threonine)和 Tyr-15(Tyrosine)位置去磷酸化，使 MPF 具有 活性，當累積至 M 期便開始磷酸化有絲分裂相關蛋白(如:Histone H1)，開始進行有絲分裂，直到 APC(anaphase-promoting complex) 出現將MPF 降解，最後完成細胞週期(Vermeulen, K et al., 2003)。
圖II、細胞週期調控示意圖. (Vermeulen, K et al., 2003)
(三)週期素依賴激酶抑制因子(Cyclin-dependent kinase
inhibitor , CDKI)與檢查點(checkpoint)簡介調控
正常情況下細胞出現問題時，也有其自己的防護功能，稱為 檢查點(check point)或限制點(restriction point)，其中在 G1 與 G2
以及 M 期皆有一個。細胞週期過程中發現細胞體積大小與 DNA
複製錯誤或是遭受損傷以及有絲分裂過程出現錯誤時，便會啟動 其功能，使週期無法往S 期和 M 期邁進以及停止有絲分裂，也就 造成細胞週期阻滯(cell cycle arrest)，直到細胞認定修復完成後才 會繼續往下個週期前進，如無法修復完成便引導走向細胞凋亡，
以維持正常生理機能。
這 些 負 向 調 控 的 蛋 白 稱 為 週 期 素 依 賴 激 酶 抑 制 因 子 (Cyclin-dependent kinase inhibitor , CDKI)，一共分為兩大家族（一）
INK4 family(inhibitor of cyclin-dependent kinas 4): 有 p15 (INK4b)、p16 (INK4a)、p18 (INK4c)、p19 (INK4d)，從文獻得知 這類家族專門抑制CDK 4 與CDK 6 蛋白的活性，阻止與Cyclin D 結合；（二）Cip(Cdk inhibitory
蛋
protein)/Kip(kinase inhibitory protein) family:p21 (Waf1, Cip1), p27 (Cip2), p57 (Kip2)，這類則範圍較廣是抑制G1 期CDK複合物以及CDK1-cyclin B複合物的活性(Sherr & Roberts 1995)。
1.G1/S 檢查點(G1/S checkpoint)
當細胞DNA遭受損傷時，會啟動ATM（ataxia telangiectasia mutated）和 ATR（ATM and Rad3-related）訊號路徑，便開始活 化下游p53 蛋白，接著會去磷酸化p21 (Waf1, Cip1), p27 (Cip2)，一旦 Cip/Kip family 白被活化後，G1 期Cyclin-CDK複合物(Cyclin D-CDK 4、Cyclin D-CDK 6、Cyclin E-CDK 2)活性被抑制，造成 Rb(retinoblastoma protein)無法被磷酸化，也就使細胞周期無法往 下階段邁進，造成G1/S細胞週期阻滯(G1/Scell cycle arrest)，此外 還有p53-independent路徑，也就是INK4 family中p15 (INK4b)、p16
(INK4a) 能抑制CDK 4 與CDK 6 蛋白的活性，阻止與Cyclin D結 合，最後也使Rb(retinoblastoma protein)無法被磷酸化造成G1/S細 胞週期阻滯(G1/Scell cycle arrest) (Sherr & Roberts 1998)。
2.G2/M 檢查點(G2/M checkpoint)
當 細 胞 在G2 期 NA 遭 受 損 傷 時 ， 會 啟 動 TM （ ataxia telangiectasia mutated）和 ATR（ATM and Rad3-related）訊號路徑，
接著活化Chk1(checkpoint kinase 1)/Chk2(checkpoint kinase 2)，此 時便分為p53-dependent路徑與p53-independent路徑，前者路徑開始 活化下游p53 蛋白，接著會去磷酸化p21
D A
(Waf1, Cip1), p27 (Cip2)，一旦 Cip/Kip family蛋白被活化後， MPF 活性被抑制，另外也會活化 14-3-3 sigma (14-3-3 )蛋白，其功能為阻止(Cyclin B-CDK 1(cdc2)) 形成MPF複合物，最後也就使細胞週期無法繼續往下階段邁進，
造 成G2/M 細 胞 週 期 阻 滯 (G2/M cell cycle arrest) ， 此 外 還 有 p53-independent路徑，也就是Chk1/Chk2 直接磷酸化抑制CDC25 活 性並且促進14-3-3 sigma (14-3-3 )蛋白與之結合，使其被迫留在 細胞質中無法磷酸化MPF因而失去活性，導致細胞週期無法繼續 進行，造成G2/M細胞週期阻滯(G2/M cell cycle arrest)(Vermeulen, K et al., 2003; Fukasawa, K et al.,2007)。
3.紡錘絲檢查點(Spindle checkpoint)
此階段為檢查細胞在有絲分裂過程中微小管(microtubule)結 構與紡錘體組裝是否錯誤以及染色體是否均勻分配，參與的調控 蛋白分為(Mitotic arrest deficient, Mad)和(budding uninhibited by benomyl, Bub)兩家族(如: BUB1、BUB3、BUBR1、Mad123)，一旦發 現錯誤時便會與分裂後期促進複合體蛋白(anaphase-promoting Complex, APC) 結 合 抑 制 其 活 性 ， 也 因 此 停 止 分 裂 於 中 期 (Metaphase) 無 法 往 後 期 (Anaphase) 邁 進 。 (Musacchio and Hardwick, 2002; Vermeulen, K et al., 2003)。