第一章 緒論
第一節 肝癌
第一章 緒論
第一節 肝癌
一、肝癌的對人類的威脅
肝癌（Hepatocellular carcinoma；HCC）在全球癌症好發率中排 名第五位，其中以非洲及亞洲地區發生率較高；由於肝癌在早期階段 通常沒有症狀，因此不易即早發現且預後不佳，在癌症致死率排名中 居於第三位(Block, Mehta, Fimmel, & Jordan, 2003)。根據台灣行政院 衛生署資料統計，癌症所致的死亡一直是造成國人死亡原因的第一位。
民國九十八年到民國一百年的國人因癌症死亡的統計資料顯示，肝癌 一直是僅次於肺癌排名第二的癌症，在死亡人數中肝癌的佔率：98 年為 19.4%（7757 人），99 年為 18.9%（7744 人），100 年為 18.8%
（8022 人）。以上資料均指出肝癌對國人的健康極具威脅性。
二、肝癌的致病因子
肝癌可分為兩類：繼發性肝癌與原發性肝癌。繼發性肝癌又稱為 轉移性肝癌，是由其他部位的癌細胞轉移至肝臟的癌症。原發性肝癌 是始發於肝臟的癌症。肝實質的惡性腫瘤佔 75-90%，另外 10-25%為 肝內膽管膽道癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma；ICC）。肝癌發生
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機制至今未明確，遺傳、感染、飲食中的致癌因子，都可能使肝臟受 損，增加罹患肝癌的風險。根據世界衛生組織（WHO）指出，每年 約有 50 萬人死於肝癌，其中 B 型肝炎病毒感染（Chronic HBV infection）
與 C 型肝炎病毒感染（Chronic HCV infection）為造成肝癌的首要危 險因子。台灣臨床發現肝癌患者約有 70%為 B 型肝炎帶原者，20%
為慢性 C 型肝炎感染者。慢性肝炎演變成肝硬化，最後變成肝癌(Benn, Su, Doria, & Schneider, 1996; D.-S. Chen et al., 1990)。除此之外，任何 會引起肝硬化的疾病也可能造成肝癌，如遺傳性疾病鐵質沉積症（鐵 質超載）（Hemosiderosis；iron overload）、藥物的濫用、酒精性肝 硬化與非酒精性脂肪肝疾病。特別在開發中國家如非洲及亞洲地區，
飲食中黃麴毒素（Aflatoxin）、亞硝胺（Nitrosamines）的暴露，也 會使肝臟受損，肝癌的發生也隨之提高(Center & Jemal, 2011; L.-Y.
Wang et al., 1996)。
三、肝癌的治療
進行肝癌治療需考量患者肝腫瘤階段、評估剩餘肝功能及身體功 能。治療方式主要可分為手術與化學藥物治療，療法眾多但都有一定 的顧慮存在。
（一）外科手術
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肝癌的外科手術治療常見有手術切除腫瘤（Resection）、肝臟 移植（Liver transplantation）、肝動脈血管栓塞術（Transcatheter arterial embolization；TAE）、經皮酒精注射法（Percutaneous ethanol injection；
PEI）、經皮穿刺腫瘤內醋酸注射（Percutaneous acetic acid intratumor injection；PAI）、經皮微波熱凝治療（Percutaneous microwave
coagulation therapy）、射頻燒灼治療（Percutaneous radiofrequency ablation）(Mulcahy, 2005)。手術切除腫瘤是有效根治肝癌的方法，但 僅限於無肝硬化的患者、本身肝功能代償良好的肝硬化患者或單一腫 瘤大小不得大於 5 公分者。所以，僅有少數早期發現罹患肝癌的患者 適用此治療方式。但研究發現手術切除腫瘤仍有復發的可能(Arii et al., 2000; J. M. Llovet, Bruix, & Gores, 2000)。肝臟移植適用於肝腫瘤較小 的患者，預後 5 年存活率最好(Yoo, Patt, Geschwind, & Thuluvath, 2003)。但肝臟移植需等待適合的捐贈者；若合適移植的肝臟短缺，
等待時間加長致病情惡化就無法接受肝臟移植。另外，器官移植容易 產生免疫抑制的情形，因此也僅有少數患者適用(Sala, Varela, & Bruix, 2004)。肝動脈血管栓塞術是利用導管將栓塞物質或是抗癌物質注入 供應肝腫瘤血流的動脈使之閉塞，肝癌細胞會因缺少養份及藥物作用 下而壞死，而正常的肝細胞因 70-75%的血液是由腸道及脾臟回流的 門靜脈所供應，僅 25-30%則由肝動脈來提供，故仍可在血管栓塞術
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執行下保持正常機能。接受肝動脈血管栓塞術的病患會因癌細胞的壞 死或抗癌藥物的作用而引起栓塞後症候群，包括上腹疼痛、發燒、噁 心及嘔吐，甚至併發消化道出血、膽囊壞死、脾臟梗塞、肝膿腫等(Ong et al., 2004)。肝動脈血管栓塞術對於肝功能代償良好的患者療效較佳，
但仍可能造成非肝癌部分的細胞壞死，所以對肝功能已失去代償的患 者，肝動脈血管栓塞術有可能引發肝衰竭的危險性則會相對提高。單 一腫瘤不大於 5 公分或只有兩到三顆腫瘤且最大者小於 3 公分的狀況 下，可利用局部消除腫瘤來治療，如：經皮酒精注射法。經皮酒精注 射法是在腹部超音波指引下，將細長的針插入腫瘤內，再將高濃度的 酒精直接注射到腫瘤內，造成癌細胞脫水、變質壞死，隨後產生纖維 化、小血管阻塞而使癌細胞壞死。酒精擴散後濃度變低，對身體幾乎 無傷害，僅對注射點產生作用是此法的優點。但腫瘤越大，酒精的滲 透力越差，治療效果也相對不好。在合併症方面，患者使用經皮酒精 注射法治療，大部分的患者會產生局部疼痛、發冷或發燒現象，極少 數病例可能併發腹腔出血等問題。經皮穿刺腫瘤內醋酸注射，則是以 醋酸來替代酒精，治療肝臟內的惡性腫瘤，機轉與經皮酒精注射法類 似。經皮微波熱凝治療及射頻燒灼治療則是利用加熱的方式，破壞腫 瘤組織使之壞死，比起使用經皮酒精注射法，殺死癌細胞的效果更好；
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缺點在於需使用較粗的穿刺針，過程中可能會有出血問題，且此法僅 適合小型腫瘤的患者(Buscarini et al., 2001; Lencioni et al., 1997)。
（二）化學藥物
當肝癌患者的腫瘤過大無法以手術方式治療、肝癌末期患者或合 併癌細胞轉移的患者可使用化學藥物治療。因肝癌細胞高度表現多重 藥物抗藥性（multidrug resistance；MDR），容易對大多數的化學藥 物產生抗藥性(Gottesman, Fojo, & Bates, 2002)。所以在治療肝癌時，
幾乎不單獨使用任何一種藥物，大多為合併使用多種藥物。常用於治 療肝癌的藥物有：Fluorouracil（5-FU）、Doxorubicin、Cisplatin 及甲 型干擾素（Interferon-）。另一方面，因患者大多合併肝硬化，使肝 臟代謝藥物能力變差，導致抗癌藥物帶來的副作用極大，更添治療困 難度。例如 5-FU 易引起手足症候群、肝昏迷、意識不清甚至致死、
Doxorubicin 易對心臟產生累積性傷害而致命、Cisplatin 則有無法預 測的腎毒性，Interferon-的副作用會有類似流行性感冒的病症，如肌 肉關節痛、頭痛、失眠、憂鬱、眩暈、集中障礙甚至是呼吸困難(Josep M. Llovet et al., 2000; Patt et al., 1994)。目前最新的肝癌標靶藥物為 Sorafenib，Sorafenib 在 2005 年通過美國食品藥物管理（Food and Drug Administration；FDA）核准（Appendix Fig. 1），為腎臟癌晚期用藥
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同時也是治療肝癌的唯一標靶藥物。Sorafenib 為口服的多激酶抑制劑
（Appendix Fig. 2），透過抑制 Raf 激酶而阻斷與癌細胞分化存活相 關的 Raf/MEK/ERK 路徑，同時 Sorafenib 也會抑制癌細胞表面的酪蛋 白激酶（Tyrosine kinase）接受器，具有減少癌細胞增生和抑制血管 新生的作用(Wu, Chen, Kudelka, Lu, & Zhu, 2008)。目前 Sorafenib 在 臨床試驗的第四期，據臨床試驗第三期結果的整合分析，服用
Sorafenib 的患者會產生許多副作用，如：疲勞、腹瀉、手足皮膚反應，
增加罹患高血壓、出血、動脈血管栓塞的風險(Choueiri, Schutz, Je, Rosenberg, & Bellmunt, 2010; Je, Schutz, & Choueiri, 2009; Wu, et al., 2008)。在統計上，服用 Sorafenib 治療的患者，其壽命平均比服用安 慰劑組患者延長 1 至 3 個月，雖有統計上的差異，但實際對改善患者 的整體狀況並不佳(Josep M. Llovet et al., 2008)。以上治療肝癌化學藥 物對延長患者的存活率及改善生活品質的助益不大，有鑑於此，開發 有效引起肝癌細胞死亡且對人體副作用低的藥物成為目前醫界、學界 共同努力的目標。
7 第二節 薑黃素
一、薑黃素的背景
薑黃素（Curcumin）是從薑黃科植物（Curcuma longa）中薑黃
（Curcuma longa Linn）的根部所分離出來的多酚類化合物，外觀為 橘黃色，分子量為 368.5，化學名稱為 bis(4-hydrioxy-3-methoxy-pheny 1)-1,6-diene-3, 5 dionea（Appendix Fig. 3）。在印度及亞洲地區，使用 薑黃素已超過 2 千年的歷史。當地人把薑黃素當作是辛香調味料，如：
咖哩、芥末，提供獨特的色澤與風味；除此之外，傳統的印度醫學認 為薑黃素具有療效，用來治療呼吸系統和肝臟方面的疾病、鼻炎、腹 痛、厭食、風濕症及促進傷口復原。過去十年，研究已證實薑黃素具 有預防或治療的價值，如：抗氧化、抗發炎、護肝、抑制血栓形成、
保護心臟、抗癌(Brouet & Ohshima, 1995; J. Chen et al., 2006; Kiso, Suzuki, Watanabe, Oshima, & Hikino, 1983; Sreejayan & Rao, 1997;
Srivastava, Bordia, & Verma, 1995; Venkatesan, 1998)。研究指出，薑黃 素可應用於預防慢性病、阿茲海默症、酒精性肝損傷、減少心血管疾 病的發生及做為抗癌的輔助品(Annelyse Duvoix et al., 2005; Nanji et al., 2003; Thomas et al., 2009; F. Yang et al., 2005)。
8 二、薑黃素與癌症的關係
薑黃素能誘發多種癌細胞死亡，包括血癌、淋巴癌、大腸直腸癌、
乳癌及肝癌等(A. Duvoix et al., 2003; D. W. Scott & Loo, 2004;
Syng-Ai, Kumari, & Khar, 2004; Uddin et al., 2005)。薑黃素誘發癌細胞 的死亡可透過抑制癌細胞增生、誘發癌細胞產生細胞凋亡、細胞自噬 作用和抑制抗凋亡蛋白質的表現等多方路徑(Piwocka, Jaruga,
Skierski, Gradzka, & Sikora, 2001; Shinojima, Yokoyama, Kondo, &
Kondo, 2007; Thayyullathil, Chathoth, Hago, Patel, & Galadari, 2008;
Zheng, Ekmekcioglu, Walch, Tang, & Grimm, 2004)。在肝癌方面的研究，
薑黃素可引起 G2/M phase arrest 進而減少癌細胞分裂、活化促進凋亡 相關蛋白質、誘發粒線體膜電位失衡以促進細胞凋亡產生及引起與內 質網壓力（ER stress）相關的凋亡機制(Cao et al., 2007; Cheng, Lin, &
Su, 2010; W. Z. Wang, J. Cheng, J. Luo, & S. M. Zhuang, 2008)。薑黃素 除了造成癌細胞死亡，對於化學療法和放射線療法所造成的傷害，也 可以扮演化學保護並增加療效的角色。化學保護（Chemoprevention）
是利用化學物質或天然物—植化素（Phytochemicals）介入以預防或 減少疾病的傷害。目前臨床抗癌藥物，因無法選擇性的殺死癌細胞而 不傷害正常細胞，所以在治療上產生不可預期的副作用，對癌症患造
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成莫大的不適感及其它器官損傷，造成生活品質降低甚至放棄持續治 療。實驗證實薑黃素可增加 Doxorubicin 及 5-FU 對前列腺癌細胞的 毒殺效果、增加 Doxorubicin 引起肝癌細胞凋亡的效果。動物實驗也 證明薑黃素的抗氧化功能可減少 Doxorubicin 造成心臟及腎臟毒性。
這都指出薑黃素成為治療癌症輔助療法的可能(Hour et al., 2002;
Monica Notarbartolo et al., 2005; Qian, Yang, & Wang, 2011; Venkatesan, 1998; Venkatesan, Punithavathi, & Arumugam, 2000)。我們研究團隊也 發現，在膀胱癌細胞中，薑黃素可以明顯抑制細胞分裂相關的蛋白質
Monica Notarbartolo et al., 2005; Qian, Yang, & Wang, 2011; Venkatesan, 1998; Venkatesan, Punithavathi, & Arumugam, 2000)。我們研究團隊也 發現，在膀胱癌細胞中，薑黃素可以明顯抑制細胞分裂相關的蛋白質