第一章、 緒論
1.3 腦部對疼痛反應的功能性影像研究
研究神經病變性疼痛，經常使用周邊神經損傷的動物模式(Jaggi et al., 2011)，
而多數研究強調在脊髓背角處發生的變化，因為理論上由周邊神經上傳的疼痛訊 採用自體放射顯影法(autoradiography) (Kuhar et al., 1986)。自體放射顯影法是將不 同的放射性追蹤劑注入動物體內，再給予周邊的疼痛刺激，觀察不同的實驗狀態 下腦部各區域發生了什麼樣的變化。比如說可利用偵測局部腦血流(regional cerebral blood flow, rCBF) 變 化 的 放 射 性 追 蹤 劑 如 99mTc-Exametazime 或
14C-Iodoantipyrine，分別針對不同的疼痛動物模式，觀察在給予疼痛刺激時，腦部 的局部血流量有哪些改變(Paulson et al., 2007; Wang et al., 2008; Wang et al., 2009)；也有利用 2-DG (14C-2-deoxyglucose)這個葡萄糖的類似物注入動物體內，觀 察神經病變性疼痛的動物在休息狀態(可能有自發性疼痛)下，腦部各核區的葡萄糖 代謝率發生了哪些變化(Mao et al., 1993)。但是高階的腦部可能不只是單純地對上 傳的疼痛訊息做出回應，不同的腦區在中樞敏感化的情況下，也會改變神經元的 可塑性，如杏仁核與前扣帶迴皮質等(Neugebauer et al., 2004; Shyu and Vogt, 2009)。我們假設大腦在神經病變性疼痛狀態下，可能也參與了疼痛訊息的放大或 調控的角色，所以了解大腦對於神經病變性疼痛狀態下的變化是重要且值得探討
的問題。近年來，因為腦部功能性造影的技術有大幅度的發展，因此可藉由這些 非侵入性的檢查來研究大腦對於疼痛的反應(Tracey, 2008)，而主要的技術有功能性 磁振造影(functional magnetic resonance imaging, fMRI)及正子斷層造影(positron emission tomography, PET)。
1.3.2 功能性磁振造影
功能性磁振造影(fMRI)乃利用血氧濃度相依(blood-oxygenation level dependent, BOLD)的方式，來偵測腦組織中血氧濃度變化的程度(Ogawa et al., 1990)。當腦部 受到某項刺激而反應時，活化的神經元會增加能量代謝的需求，造成局部腦組織 血流容積與血流量的增加，使得活化區域有較多的含氧血紅素。含氧血紅素為逆 磁性物質，而去氧血紅素為順磁性物質。利用功能性磁振造影即可量測到與血氧 濃度差異相關的訊號，這些訊號的變化顯示出腦部功能性的改變。使用功能性磁 振造影有下列的優點：它的檢查過程為非侵入性的掃描，且掃描過程不具放射性，
病人可重複掃描而對身體無明顯的傷害，掃描所得的影像有好的軟組織對比，影 像的空間解析度高，可同時取得大腦不同切面的影像等。功能性磁振造影在正常 受試者或病人方面的檢查日益普及，在疼痛的研究上也提供了頗具潛力的工具 (Davis, 2011)。
1.3.3 正子斷層造影
正子斷層造影(PET)為利用放射性核種(radioisotope)標定的核醫藥物，經由注 入人體內血管，使這些藥物分布到標的組織，並由標的組織吸收與代謝，再藉由 該放射性核種衰變過程中最終釋放的 γ 射線，透過正子斷層掃描儀的接收與影像 重建，來偵測核醫藥物的吸收與分布情形(Phelps, 2000)。目前使用於正子斷層造影 的放射性核種屬於人體內常見元素的同位素，比如碳-11 (11C，半衰期為 20 分鐘)、
氮-13 (13N，半衰期為 10 分鐘)、氧-15 (15O，半衰期為 2 分鐘)，及氟-18 (18F，半衰
期為110 分鐘)。這些放射性核種都會進行 β 衰變而放出正子。正子是一種與電子 具有相同質量與電價的粒子，只是電子帶負電，而正子帶正電。正子在自然界中 是不穩定的粒子，當它產生後，很快就會與電子碰撞產生互毀反應(annihilation)，
而放射出兩條呈現180 度走向，能量為 511 keV 的 γ 射線。使用正子斷層造影有下 列優點：它的掃描過程為非侵入性，病人可進行多次掃描，可進行全身性的掃描，
可使用具有不同生化標的核醫藥物來取得分子影像等。正子斷層造影本身即為功 能性影像，現代的儀器多搭配電腦斷層掃描(computed tomography, CT)，使正子斷 層造影的解剖位置更加精確。
1.3.4 神經病變性疼痛病人的功能性腦影像研究
使用大腦影像技術，來偵測神經病變性疼痛病人的腦部有什麼異常的活動，
可以提供了解腦部功能性改變的管道，甚至作為未來診斷與治療的基礎。以fMRI 的研究來說，Peyron et al. (2004)針對多種神經損傷的神經病變性疼痛病人，包括 周邊神經損傷，中樞的脊髓、腦幹、丘腦、紋狀體及大腦皮質損傷的病人進行fMRI 掃描，他們在病人體表的敏感區域以毛刷或冰水刺激，可見初級及次級體感覺皮 質、島狀皮質、初級運動皮質、運動輔助區、後頂葉皮質及前扣帶迴皮質等區域 都有血氧濃度增加的情形。Schweinhardt et al. (2006)也針對多種的神經病變性疼痛 病人來進行fMRI 掃描，當他們以毛刷刺激病人的敏感區時，在前島狀皮質、後島 狀皮質、前扣帶迴皮質、初級及次級體感覺皮質、前額葉皮質、下頂葉皮質、運 動輔助區、丘腦、紋狀體及小腦等區域都可以看見血氧濃度增加，而前島狀皮質 的後側與病人的觸感痛強度有關。Geha et al. (2008)針對疱疹後神經痛的病人進行 掃描，在毛刷刺激敏感區的情況下，在病人腦中的中顳葉、島狀皮質、杏仁核、
殼核、初級體感覺皮質、前扣帶迴皮質、運動輔助區、丘腦、導水管旁灰質及小 腦等區域的血氧濃度有明顯增加。
除了利用fMRI 來偵測神經病變性疼痛在腦部產生的變化，也有一些學者使用 PET 來研究這個問題。Petrovic et al. (1999)對下肢神經損傷的神經病變性疼痛病人 的腦部進行PET 掃描，他們使用15O-butanol 這種放射性追蹤劑來偵測腦中局部血 流量(rCBF)的變化，發現當用毛刷刺激病人的敏感區時，在雙側的初級及次級體感 覺皮質、前扣帶迴皮質、運動皮質及丘腦，以及對側的後頂葉皮質、導水管旁灰 質等區域有 rCBF 增加的現象。Witting et al. (2001)在正常人的前臂注射辣椒素 (capsaicin)而產生疼痛敏感的區域，接著對這些人的腦部進行 PET 掃描，他們使用 的放射性追蹤劑是H215O，也是用來偵測 rCBF 變化的追蹤劑，結果發現用毛刷刺 激前臂敏感區時，對側的體感覺聯合皮質，及雙側的前額葉、島狀皮質等有rCBF 上升的情形，但是在丘腦與初級體感覺皮質並未看到變化。Witting et al. (2006)後 來又利用同樣的實驗方法來掃描肢體神經損傷的神經病變性疼痛病人，在毛刷的
2014)。臨床上經常使用的核醫藥物為葡萄糖類似物 18F-FDG (18F-Fluorodeoxy- glucose)。當 FDG 注射入動物血管內，需要大約 30 至 60 分鐘分布並被組織吸收；
而細胞攝取FDG 後，會經由 hexokinase 將 FDG 轉變為 FDG-6-phosphate，然後以 此種形式的中間產物停留在細胞內。我們可在FDG 分布及被細胞吸收的過程中給 到蛋白量的高峰。Hunt et al. (1987)發現在脊髓背角的神經元，當接受傷害性刺激 時，會大量表現出c-Fos 蛋白，而在未刺激或接受觸覺刺激時則僅表現出少量 c-Fos 蛋白。Bullitt (1990)進一步證明 c-Fos 蛋白在脊髓背角的分布具有軀體定位的排列 (somatotopic organization)。後續有更多報告指出脊髓背角的 c-Fos 蛋白在發炎性疼 痛、神經病變性疼痛及內臟性疼痛中都有大量表現的情況(Bester et al., 2000;
Catheline et al., 1999; DeLeo et al., 1991; Jin et al., 1999)。但 c-Fos 蛋白只是一種轉錄 因子(transcription factor)，它的分布也不與疼痛路徑有關，比如說雖然脊髓背角的