討論

周邊神經損傷會引發神經病變性疼痛。我們以大鼠的坐骨神經部分損傷為模 式，在切斷脛神經及腓總神經三天後，神經損傷大鼠即表現出神經病變性疼痛的 症狀，包括自發性疼痛、觸感痛及熱痛覺過敏等現象，且這些症狀至少可以穩定 地持續兩週。給予神經損傷大鼠適當劑量的GBP 止痛後，自發性疼痛及觸感痛的 現象能暫時性緩解。由這些疼痛行為指標顯示，SNI 手術成功地引發大鼠神經病變

性疼痛。

觸感痛是神經病變性疼痛的主要症狀之一。觸感痛指的是原先不會引發疼痛 的觸覺刺激，在周邊神經損傷之後，相同的刺激卻開始引發疼痛。由於疼痛在周 邊神經系統，是由初級痛覺神經(Aδ 及 C 纖維細胞)將傷害性訊息編碼(encode)而傳 遞，因此觸感痛是因高閾值(high threshold)的初級痛覺神經改變了細胞特性變為低 閾值，而開始將觸覺訊息編碼而傳遞？或是由負責觸覺訊息的低閾值的Aβ 細胞，

在中樞神經系統興奮了第二級的痛覺神經？目前的研究顯示觸感痛主要是由 Aβ

細胞傳遞的觸覺訊息，在周邊神經損傷造成中樞敏感化後，興奮了脊髓背角的痛 覺神經(Campbell et al., 1988; Devor, 2009; Gracely et al., 1992; Liu et al., 2000;

Ossipov et al., 1999; Shir and Seltzer, 1990)。Aβ 細胞如何將觸覺訊息興奮痛覺神 經，目前的解釋包括Aβ 細胞的中樞突起會萌生新的分支分布在脊髓背角表淺層的 第二級痛覺神經，以及Aβ 細胞的表型轉換等現象(Devor, 2009; Lekan et al., 1996;

Noguchi et al., 1995; Weissner et al., 2006; Woolf et al., 1992; Woolf et al., 1995)；但因 觸感痛反應可在神經損傷後24 小時即明顯出現(Liu et al., 2000)，且有報告指出表 型轉換的Aβ 細胞並不會造成觸感痛(Hughes et al., 2007)，而破壞 Aβ 軸突上行的路 徑(dorsal column tract)也能有效減輕觸感痛(Back et al., 2003; Sun et al., 2001)，因此 有關Aβ 細胞造成觸感痛的機制仍有待研究。由於觸感痛的發展快速，可穩定維持 長時間，以及測試方便等原因，在本論文後續的實驗皆以測試觸感痛行為來確認 大鼠是否具有神經病變性疼痛。

痛覺過敏也是神經病變性疼痛的主要症狀之一。我們以輻射熱刺激來測試神 經損傷大鼠的痛覺過敏行為，結果神經損傷大鼠對固定強度的輻射熱刺激的反應 時間變短，顯示大鼠有熱痛覺過敏現象。與Aβ 細胞負責傳遞觸感痛訊息不同，熱 痛覺過敏行為是由C 纖維細胞負責傳遞(Field et al., 1999a; Ossipov et al., 1999; Shir

and Seltzer, 1990)。在新生鼠皮下注射辣椒素(capsaicin)，或在成年大鼠皮下注射神 經毒素resiniferatoxin (RTX，辣椒素受器 TRPV1 致效劑)，都能造成 C 纖維退化，

且對傷害性熱刺激變得不敏感。由於 C 纖維退化使大鼠對熱痛刺激不敏感，卻仍 保有觸感痛反應，可知Aβ 細胞負責觸感痛反應(Field et al., 1999a; Ossipov et al., 1999; Shir and Seltzer, 1990)。Decosterd and Woolf (2000)建立了 SNI 模式，但他們 在測試熱痛覺過敏反應時，卻宣稱SNI 模式沒有熱痛覺過敏。我們在測試 SNI 模 式時，結果有明顯的痛熱覺過敏反應，這之間的差異可能在於測試方法的不同。

雖然Decosterd and Woolf 及我們都使用輻射熱刺激的方法，但 Decosterd and Woolf 可能沒有調整輻射熱刺激的強度，因此大鼠的縮腳閾值時間都在 5 秒以內，這樣

著差異，儘管我們只讓大鼠在注射GBP 後與環境配對 30 分鐘，但結果仍顯示 SNI 大鼠明顯的偏好GBP 配對的房間(p = 0.047)，表示 GBP 可用來抑制自發性疼痛，

這個結果與Suzuki and Dickenson (2006)相符；若以脊髓腔給藥的方式注射 GBP，

選擇偏好的行為應可更明顯。

我們測試不同劑量的 GBP 對觸感痛的止痛作用，結果顯示 60 mg/kg 及 100 mg/kg 可有效地抑制觸感痛反應，這個結果與其它報告的結果相符(Erichsen and Blackburn-Munro, 2002; Field et al., 1999b; Hama and Borsook, 2005)。由於 60 mg/kg 的 GBP 雖然在注射 1 小時後可顯著抑制觸感痛，但它的藥效只維持 30 分鐘(圖 2-4)，這段時間不足以提供正子造影前的 FDG 分布期間的止痛作用，因此我們選 擇100 mg/kg 為後續研究的劑量。但需注意的是，100 mg/kg 的 GBP 可能只適用於 周邊神經損傷的成年大鼠，不同的實驗動物模式及不同週齡的大鼠可能會有不同 的效果；最近我們嘗試給予6 ~ 7 週齡的雄性 SD 大鼠(體重約 220 克)注射 100 mg/kg GBP，結果 GBP 的止痛作用在注射 30 分鐘後即有顯著效果，且維持 3 小時以上的 作用時間，因此在實驗前應作確效(validation)試驗。臨床上接受 GBP 治療神經病 變性疼痛的病人較常抱怨的副作用是頭暈及步態不穩(Gilron, 2007; Nicholson, 2000)，我們也測試了 SNI 大鼠在注射不同劑量的 GBP 後，其在滾筒式跑步機上的 運動功能，結果顯示即使是100 mg/kg 的劑量也不會明顯的影響大鼠的運動功能，

因此我們使用100 mg/kg 的劑量是合理的有效止痛劑量。

本章的工作在於建立神經病變性疼痛的大鼠模式，我們的結果顯示 SNI 大鼠 具有自發性疼痛、觸感痛及熱痛覺過敏，而止痛藥GBP 可有效緩解這三種症狀。

由於觸感痛是臨床病人常抱怨的症狀，且目前對觸感痛在腦中引起的功能性變化 還不清楚，因此在後續的研究中我們將聚焦在觸感痛對神經損傷大鼠腦部的影響。

第三章、神經損傷大鼠在觸感痛狀態下的腦部葡萄糖代謝率變化與gabapentin 止痛 上位(supraspinal)的部分(Abdi et al., 1998; Kayser and Christensen, 2000)；但 GBP 在 腦中能結合許多核區(Hill et al., 1993; Thurlow et al., 1996)，哪個核區與 GBP 的止 痛作用有關，目前也沒有清楚的答案。

現代的大腦影像技術，如功能性磁振造影(fMRI)或正子造影(PET)，是研究疼 痛在腦中運作方式的重要工具(Apkarian et al., 2005; Kupers and Kehlet, 2006;

Thompson and Bushnell, 2012)，也可以用來篩選合適的止痛藥物(Governo et al., 2008; Hooker et al., 2014; Iannetti et al., 2005; Jones et al., 2009)。對疼痛動物模式進 行臨床前研究(preclinical study)來說，功能性磁振造影雖然能提供較佳的時間及空 間解析度，但由於掃描過程動物必須麻醉，若此時給予疼痛刺激，其腦中偵測到 的訊號，如血氧濃度相依(BOLD)訊號，可能就無法反映出實際上的腦部反應；相 反地，正子造影可以反映動物對於疼痛刺激的腦部反應，雖然在掃描過程動物一 樣要麻醉，可是在核醫藥物注射到動物體內後，有一段時間動物是維持清醒的，

並可以接受適當的刺激(Chen et al., 2010; Kobayashi et al., 2013; Ohashi et al., 2008;

Ono et al., 2012; Romero et al., 2011; Shih et al., 2008; Thanos et al., 2013; Thompson