神經病變性疼痛

疼痛是一種主觀的經驗。國際疼痛研究協會(International Association for the Study of Pain, IASP)對痛的定義是：一種不愉快的感覺或情緒上的經驗，與實際上 或潛在的組織傷害有關。當周邊組織受到傷害性刺激(noxious stimulus)時，會引起 痛覺受器(nociceptor)的反應。痛覺受器為分布在表皮層的痛覺神經末梢的游離分 支，與觸覺或壓覺具有的特殊受器形態不同。痛覺神經分為寡髓鞘的Aδ 神經及無 髓鞘的C 纖維神經，位於皮膚底下的痛覺受器是它們的周邊突起(peripheral process) 的末梢，而其細胞本體則位在背根神經節(dorsal root ganglion, DRG)內；這些 Aδ 及 C 纖維神經的中樞突起(central process)則伸入脊髓(spinal cord)的背角(dorsal horn)內，與第二級的痛覺神經細胞形成突觸。第二級的痛覺神經也分為兩種，一

種是單純接受第一級痛覺神經訊號的痛覺專一性神經(nociceptive specific, NS)，主 要分布在脊髓背角的表淺層；另一種除了接受痛覺神經訊號外，也接受負責觸覺 的Aβ 神經的訊號，因此稱為寬廣動態範圍神經(wide dynamic range, WDR)，主要 分 布 在 脊 髓 背 角 的 較 深 層 的 區 域 。 第 二 級 的 痛 覺 傳 遞 神 經 以 脊 髓 丘 腦 徑 (spinothalamic tract, STT)神經為主要投射路徑，它們的軸突會交叉到脊髓對側的方 位，並一路上行直到丘腦內(Almeida et al., 2004)。來自頸部以下的痛覺訊號會在丘 腦的腹後側核(ventral posterolateral nucleus, VPL)內，藉由第三級神經上傳到初級體 感覺皮質(primary somatosensory cortex, S1)；而來自臉部的痛覺訊號則在丘腦的腹 後中央核(ventral posteromedial nucleus, VPM)內，一樣透過第三級神經上傳到初級 體感覺皮質。這個由脊髓背角經由腹後側核傳遞到初級體感覺皮質的痛覺路徑，

又稱為外側痛覺路徑(lateral pain pathway)，主要可以傳遞疼痛的強度、定位及種 類；另外由脊髓背角的神經還會傳遞到丘腦中線的核區，如背中央核區(Mediodorsal nucleus, MD)，並轉換第三級神經傳遞到前扣帶迴皮質(anterior cingulate cortex, ACC)，這條痛覺路徑稱為內側痛覺路徑(medial pain pathway)，與疼痛時的情緒與 認知有關(Almeida et al., 2004)。

正常的疼痛是一種保護機制。當周邊組織受傷的時候，因其產生的疼痛，使 我們避免使用或碰觸該受傷組織，如此可幫助組織修復及傷口癒合。痛覺神經除 了傳遞疼痛訊息外，它們還具有敏感化的特性，使得疼痛訊息有放大的效果。痛 覺神經的敏感化有兩種：周邊敏感化(peripheral sensitization)與中樞敏感化(central sensitization) (Cesare and McNaughton, 1997; Woolf, 2011)。周邊敏感化發生在周邊 神經系統，也就是第一級的痛覺神經。當周邊組織受傷或發炎的時候，傷口周圍 會聚集白血球及免疫細胞，它們會釋放一些發炎介質(inflammatory mediator)，如前 列腺素(prostaglandin)、緩激肽(bradykinin)、組織胺(histamine)或神經生長因子(nerve growth factor, NGF)等，這些發炎介質會與痛覺神經上的專屬受器結合，使痛覺神

經改變原本的狀態，產生了更多的受器蛋白並移動到周邊突起的細胞膜上，最終 遞(Latremoliere and Woolf, 2009)。當第一級痛覺神經的軸突末端傳來了動作電位，

不僅會釋放興奮性的傳導物質麩氨酸(glutamate)，也會釋放神經胜肽類如 P 物質 (substance P)或 CGRP (calcitonin gene-related peptide)。P 物質或 CGRP 與第二級痛 覺神經突觸上的專屬受器結合後，會活化一連串的細胞內訊號傳遞路徑，最終使 增加了周邊敏感化的現象；非固醇類抗發炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)如阿斯匹靈等，會抑制 COX-2 製造，減少前列腺素的生成，因而在臨床 上常用為消炎止痛藥(Seibert et al., 1994; Vane, 1971)。

1.2.2 神經病變性疼痛的定義

正常痛覺為當傷害性刺激或發炎反應消失之後，疼痛也會跟著消失；但若體 感覺系統(somatosensory system)受到損傷，不管是外傷(如脊髓損傷)、病毒感染(如 泡疹病毒)，或是代謝性疾病(如糖尿病)等，會使得痛覺神經產生異常生理變化，

結果造成慢性的神經病變性疼痛(Costigan et al., 2009; Treede et al., 2008)。神經病變

性疼痛有三個主要的症狀，包括自發性的疼痛(spontaneous pain)、對痛覺刺激過度 敏感(hyperalgesia)，以及對正常人不痛的觸覺或溫覺刺激卻感到疼痛(allodynia)等 症狀(Baron, 2006)。由於這種疼痛在臨床上描述為像針刺的、撕裂的、燒灼的，或 像被電擊了一般的疼痛，因此造成了病人在心理上的焦慮與壓力(Asmundson and Katz, 2009; Bair et al., 2003)。神經病變性疼痛在臨床上不易治療(Dray, 2008)，因為 受傷的是神經而非一般軟組織，所以給予 NSAIDs 並無法止痛；即使進一步投予 鴉片類藥物(如嗎啡)，其止痛效果也因病人的情況而異(Arner and Meyerson, 1988;

Finnerup et al., 2005; Kalso et al., 2004)。由於神經病變性疼痛的來源為受傷的感覺 神經產生了異常的活動，因此唯有建立類似的動物模式才有辦法藉由研究其病理 機制，進而找出有效的止痛方式。

1.2.3 周邊神經病變性疼痛：動物模式

由於神經病變性疼痛的成因很多，臨床上的治療方式也相當複雜，且其治療 效果也不一。以現在作為第一線治療神經病變性疼痛的抗痙攣藥(anticonvulsants) 來說，同樣屬於抗痙攣藥的carbamazepine 對三叉神經痛(trigeminal neuralgia)的止 痛效果不錯，但對皰疹後神經痛(post-herpetic neuralgia)的效果就不佳；而另一種抗 痙攣藥gabapentin 則適合用來治療皰疹後神經痛(Finnerup et al., 2005)。由藥物的治 療差異性也反映出，不同成因的神經病變性疼痛可能由不同的病理機制所產生。

早期由於缺乏適當的疼痛動物模式，因此對於神經病變性疼痛的了解相當有限，

直到Bennett and Xie (1988)在大鼠的坐骨神經上用了四個可以壓迫神經卻不至於 綁死的單結，製造出類似神經病變性疼痛病人的動物模式，自此才有合適的動物 模式以供進一步研究。目前有關神經病變性疼痛的動物模式，大多採用手術造成 周邊神經的部分損傷為主(Jaggi et al., 2011)。以坐骨神經的手術操作來說，除了上 述所提的慢性壓迫性傷害模式(chronic constriction injury, CCI)外，常見的還有 Seltzer et al. (1990)的局部坐骨神經結紮模式(partial sciatic nerve ligation, PSL)，Kim

and Chung (1992)的脊神經結紮模式(spinal nerve ligation, SNL)，及 Decosterd and Woolf (2000)的分支選擇性傷害模式(spared nerve injury, SNI)等。其中 SNL 及 SNI 兩種模式，因為損傷的位置及程度很明確，近年來更是常用來研究神經病變性疼 痛。SNL 模式為將老鼠的 L5 及 L6 脊神經分離後以手術縫線緊緊地結紮，而 SNI 模式為將坐骨神經三分支中的脛神經(tibia nerve)及腓總神經(common peroneal nerve)分離後結紮並切斷遠心端的連結，只保留完整的腓腸神經(sural nerve)。本研 究將採用 SNI 模式，因為它的手術簡單，當老鼠發展出神經病變性疼痛後，其觸 感痛的行為可維持至半年(Decosterd and Woolf, 2000)，且老鼠也常表現出明顯的自 發性疼痛行為(Lee et al., 2012)。

1.2.4 周邊神經病變性疼痛的機制

經由對神經病變性疼痛動物模式的研究了解，學者們提出一些造成神經病變 性疼痛的可能機制，但目前仍未有一致的結論。本節以背根神經節及脊髓背角兩 部分的變化簡要敘述。

1.2.4.1 背根神經節的變化

背根神經節的神經元屬於感覺神經，其細胞本體在神經節內，周邊突起分布 在皮膚表層上，中樞突起則分布在脊髓背角的不同層(lamina)上。背根神經節裡的 感覺神經元有三種，一種是負責觸覺訊息，體積較大，有較厚髓鞘包覆的Aβ 細胞 (神經傳導速率約 14 ~ 30 m/s)；另外兩種是負責傷害性訊息(nociceptive signal)，體 積較小的細胞，依髓鞘的有無，可分為具有較薄髓鞘的 Aδ 細胞(神經傳導速率約 2.2 ~ 8 m/s)，及無髓鞘的 C 纖維細胞(神經傳導速率約< 1.4 m/s)。周邊神經損傷會 刺激 Aβ 細胞的軸突萌芽(sprouting)，利用基因晶片的偵測，可發現此萌芽現象藉 由活化與神經再生有關的基因來達成形態上的變化(Costigan et al., 2002)。神經病變 性疼痛的一個特徵是有觸感痛(tactile allodynia)，即一般無痛的觸覺刺激在神經損

傷後會造成疼痛，這個可能與負責傳遞觸覺訊息的 Aβ 細胞，在周邊神經損傷之 後，產生了形態上的變化，將其原本分布在lamina III 到 V 層的軸突，延伸到了脊 髓背角的lamina I 及 II 位置，造成了觸覺訊息卻興奮了痛覺神經(Lekan et al., 1996;

Soares et al., 2002; Woolf et al., 1992)。除了形態上的變化，Aβ 細胞原本不製造與痛 覺有關的神經傳導物質P 物質及 CGRP，但在周邊神經損傷後，卻能夠開始製造這 些 傳 導 物 質 ， 這 種 表 型 轉 換(phenotypic switch) 也 會 增 強 傷 害 性 訊 息 的 傳 遞 (Nitzan-Luques et al., 2011; Weissner et al., 2006)。

鈉離子通道(voltage-gated sodium channel)是形成動作電位的蛋白質通道之 一，其構成的次單元有主要形成通道(pore)的 α 次單元，及附屬的 β 次單元。根據 α 次單元的胺基酸序列不同，鈉離子通道可以分為 Nav1.1 ~ 1.9 九種異構體 (isoform)。這九種鈉離子通道又可依據對河豚毒素(tetrodotoxin，簡稱 TTX)的感受 力分為TTX 敏感型(TTX-sensitive)及 TTX 不敏感型(TTX-resistant)，其中 Nav1.1 ~ 1.4 及 Nav1.6 ~ 1.7 為 TTX 敏感型，Nav1.5 及 Nav1.8 ~ 1.9 為 TTX 不敏感型。在成 年大鼠的背根神經節內，鈉離子通道具有TTX 敏感型的 Nav1.1 及 Nav1.6 ~ 1.7，

與TTX 不敏感型的 Nav1.8 ~ 1.9 (Rush et al., 2007)。不同鈉離子通道對疼痛形成的 角色不同，利用基因剔除(gene knockout)的方式去掉 Nav1.7 或 Nav1.9 通道，可減 低小鼠對多種發炎物質的疼痛行為(Amaya et al., 2006; Nassar et al., 2004)；利用基 因弱化(gene knockdown)的方式去抑制 Nav1.8 通道的表現，可改善神經病變性疼痛 大鼠的觸感痛及痛覺過敏(Lai et al., 2002)。特別的是 Nav1.3 通道，在正常成年大 鼠的背根神經節並不具有此通道，但在發炎痛的情況下卻會明顯表現(Black et al., 2004)；而在脊髓損傷(spinal cord injury)造成的神經病變性疼痛，Nav1.3 也會大量 表現在脊髓的第二級痛覺神經上(Hains et al., 2003)。似乎這幾種鈉離子通道的異常 表現會與神經病變性疼痛有關，但Nassar et al.利用基因剔除的方式去掉 Nav1.3、

Nav1.7 及 Nav1.8，小鼠還是一樣會發展出神經病變性疼痛，因此這些鈉離子通道

的角色仍需要進一步研究(Nassar et al., 2005; Nassar et al., 2006)。

周邊神經損傷時通常在受傷處的神經會形成神經瘤(neuroma)，而會使得部份 鈉離子通道大量表現(England et al., 1996)，像這類大量表現的鈉離子通道可能是造 成異位性放電(ectopic discharge)的主要原因(Matzner and Devor, 1994)。除了神經瘤 外，受傷的背根神經節細胞，甚至是相鄰的未受傷神經纖維也會具有異位性放電 的現象；特別是不屬於痛覺神經的Aβ 細胞的異位性放電，與神經病變性疼痛的引 發有關(Amir et al., 2005; Devor, 2009; Wu et al., 2001)。周邊感覺神經的自發異位性 放電除了與自發性疼痛有關，也與中樞敏感化現象有關，因為它的自發性放電行 為提供了滿足中樞敏感化的要件，且在周邊組織缺少傷害性刺激時一樣會使周邊 感覺神經傳遞傷害性訊息，並改變了第二級痛覺神經的特性，最終放大了疼痛訊 號(Balasubramanyan et al., 2006; Coderre and Katz, 1997; Devor, 2009)。

1.2.4.2 脊髓背角的變化

周邊神經損傷使得脊髓背角處發生了最主要的變化，就是中樞敏感化現象。

中樞敏感化指的是因周邊的傷害性刺激、組織損傷或神經損傷，造成了脊髓背角

中樞敏感化指的是因周邊的傷害性刺激、組織損傷或神經損傷，造成了脊髓背角