臨床族群中和 HFpEF 或左心室舒張功能相關的 biomarkers

過去在心臟衰竭的研究方面，特別提到免疫發炎反應與心臟衰竭的治療可能相

關，過去的研究也顯示發炎反應物質可能影響心臟的收縮力，影響心室肥大，造 Yoshida et al. 1995; Krown, Page et al. 1996; Deswal, Petersen et al. 2001)。近年來一 項基因轉殖老鼠的實驗顯示，如果特別在心臟表現此類激素的功能，將造成早期 心肌細胞的肥大，同時整體的收縮功能也將在心臟擴大以後受到影響，但是在收 縮功能不良之前，激素(IL-6)過度表現的老鼠，首先表現的是心臟舒張出現了變化 (Haugen, Chen et al. 2007)。如同前述，發炎反應物質可能透過許多的機制影響心臟 舒張功能的不良表現，舉心肌細胞纖維化，鈣離子回收功能不良(主要影響

SERCA2)，抑或是活化心肌細胞的凋亡都是可能的機制。儘管如此，臨床是針對 DHF 以及血清中發炎反應激素濃度高低的研究卻是很有限的。舉例來說，一項小 規模的臨床研究發現(Kosmala, Derzhko et al. 2008)，如果病患是穩定型心絞痛的病 患(stable angina)，針對不同嚴重程度的冠狀動脈疾病病患，血清中的 TNF-α，IL-6 的濃度會和病患的左心室舒張功能有關，舒張功能不良的病患血清中的激素指數 較高，但是這個研究並沒有校正各項可能的干擾因子，也沒有去比較激素和舒張 功能各項指標的相關性。另外一個臨床研究是針對在心臟衰竭的病患上

(Chrysohoou, Pitsavos et al. 2009)，慢性發炎反應和左心室舒張功能的相關性研究，

結果發現如果是新診斷的心臟衰竭病患，其左心室的舒張功能指標，和慢性發炎 反應物質的濃度有顯著的相關。同樣的，這個研究是針對在特殊的族群，也是一 個小規模的研究，除此之外，在臨床的族群之中，沒有特殊疾病但發炎反應高的 族群便是體脂肪過高的族群，我們可以用胰島素阻抗性的產生來表達體脂肪過高，

或者肥胖所引發的病態生理機轉。由於胰島素本身可以抑制身體內脂肪組織分解 出游離性的脂肪酸(free fatty acid)，因此當胰島素阻抗性產生的時候，身體內 就會產生過多的游離性脂肪酸。過多的游離性脂肪酸不但會增加肝臟製造血糖的 程度，也會增加極低密度脂蛋白(VLDL, very low-density lipoprotein)、低密 度脂蛋白(LDL, low-density lipoprotein)以及三酸甘油酯(TG, triglyceride) 的濃度。但是體內高密度脂蛋白(HDL, high-density lipoprotein)的濃度卻是降 低的。也因此過多的游離性脂肪酸會增加動脈粥狀硬化(atherosclerosis)的形成。

另外游離性脂肪酸也會抑制肌肉組織儲存體內血糖的以及肝醣形成的功能，所以 當身體內有過多的血糖還有游離性脂肪酸的時候，胰臟就會增加胰島素的製造，

而產生高胰島素血症(hyperinsulinaemia)(Eckel, Grundy et al. 2005)。高胰 島素血症會導致交感神經的活化、內皮素-1(endothelin-1)的產生還有鈉離子的 再吸收(Kim, Montagnani et al. 2006)，所以這類型的患者常常會伴隨著高血壓 的產生。另外在脂肪組織分解出游離性脂肪酸的同時，脂肪組織也會產生特殊的 細胞激素，像是 TNF-α、IL-6 以及 PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1) 等等(Kim, Montagnani et al. 2006)。這些細胞激素除了會增加身體內游離性脂 肪酸以及血糖的濃度外，也會增加肌肉組織對於胰島素的抗性。更要緊的是，這

能不良的發生，或者只是伴隨出現的指標沒有辦法用現有的資訊回答。

可以調節許多生物體上的功能，而導致心衰竭的產生(Yang, Rabinovich et al. 2008)。

過去的研究指出，無論是慢性或者急性心衰竭的病患，血清中的 Galectin-3 指數都 可能隨之上升。在 DHF 的研究上，近年來的研究發現，Galectin-3 和心臟的舒張 功能指標相關(van Kimmenade, Januzzi et al. 2006)，最近的研究也指出，Galectin-3 和 DHF 族群病患的預後也有明顯的關係(de Boer, Lok et al. 2011)，因此，這類的激 素也變為研究的基礎，甚至研發藥物的標的。另外，近年來備受強調和 DHF 相關 的生物標記便是 connective tissue growth factor(CTGF)，CTGF 被認為是一種分泌的 蛋白，身體中很多的組織受到刺激均會分泌，可以再刺激下游的細胞例如纖維母 細胞(fibroblasts)活化(Shi-Wen, Leask et al. 2008)。系統性的疾病血清中的 CTGF 往 往會隨之上升，比如再過去的研究之中發現，肝硬化的病患，血清中的 CTGF 和

刺激心臟的纖維化，進而導致心肌肥厚，舒張性的心臟病變(Koitabashi, Arai et al.

2007)。而臨床的研究也發現，舒張性心衰竭的病患，其組織中的 CTGF 染色的確 比對照組來的高的許多(Koitabashi, Arai et al. 2007)。由這樣的機轉可以發現，CTGF 在心臟的纖維化方面扮演了啟動的角色，也可能可以作為一個治療的目標。後續

的研究也發現使用 micro-RNA 來抑制 CTGF，的確可以使得心臟肥厚的程度改善，

也可以避免下游的心臟纖維化發生(Duisters, Tijsen et al. 2009)。因此除了一些血清 中的激素可能可以透過影響 SERCA2 等的鈣離子，迅速的影響到心臟的舒張功能 最重要的鈣離子通道蛋白-SERCA2 的 promoter 功能影響最明顯的激素是 TNF-α、

IL-6 等發炎反應前期激素，臨床上血清中的 TNF-α、IL-6 是否和左心室的舒張功 不同。(2) TNF-α、IL-6 等發炎反應激素是透過甚麼樣的機制影響心肌細胞 SERCA2 的表現，是否會因此而改變心臟的舒張功能，利用藥物的作用來抑制這樣的發炎 反應激素，是否也可以阻斷這樣的機制，甚至改善心臟的舒張功能。(3) 臨床上 TNF-α、IL-6 這樣的發炎反應激素和舒張功能指標的相關性如何? 慢性發炎的病患，

如肥胖的族群，特殊洗腎的族群，是否也會因為這樣的機制使得心臟舒張功能不

良提早發生? (4) CTGF 被認為是心臟纖維化的指標，血清中的 CTGF 是否可代表 系統纖維化的程度，進而反應心臟的纖維化以及舒張功能衰退的程度。另外是否 血行動力的變化也將影響 CTGF 的變化?