在我們之前報告(13,126)指出大鼠的痛閾值約為0.87-0.89 mA，於 0.75-0.80 mA的電刺激只會引起退縮反應。因此首先我們使用0.8 mA之 電刺激之被動迴避反應來探討地黃甲醇粗抽物增強智能之作用，結果
紮模型、老化的動物模型如類澱粉樣蛋白 (Aß)輸注之病理模型等來探 討地黃改善學習記憶之機制。
Quartermain 及 Leo 發現給予大鼠 SCOP 後，可使腦內 cholinergic neuron 減少 而誘發學習行為操作之障礙(69~72)，故乙醯膽鹼拮抗劑 SCOP 誘發之智能障礙型態，廣被使用於篩選各類智能增進劑開發之
動物模式(127)。Edward 亦提出報告，給予 SCOP（1mg/kg, i.p.）會造成
anterograde memory 損傷。另有研究報告指出阿爾滋海默氏病人腦內 basal forebrain 之 NBM 區及其支配之 frontal cortex、parietal cortex、
basolateral amygdala 區等有極廣泛之細胞損減現象，而膽鹼乙醯轉移
? (ChAT)、乙醯膽鹼酯解? (AchE)之密度及乙醯膽鹼之濃度亦有明顯
降低現象(101,103)。 由此可知在阿爾滋海默氏病人其中樞 cholinergic
system 之功能亦明顯下降(100,101,104)，故本研究以 1mA,2 秒電刺激之被 動迴避反應，SCOP 來誘發大鼠學習獲得障礙來評估地黃之改善作 用，於訓練前投與 SCOP，可縮短大鼠在明室之滯留時間，造成學習 獲得障礙，證實學習獲得過程需乙醯膽鹼神經系統之參與，結果與 Quartermain 及 Leo 之研究相符，而地黃甲醇粗抽物與其正丁醇層粗 抽物、有效成分梓醇 (10-30 mg/kg)皆可明顯改善因 SCOP 誘發之大鼠 多，如：被動迴避學習反應（passive avoidance learning）、主動迴避反 應（active avoidance learning）、水迷宮（water maze）、八臂式迷路（8 radial arm maze）… 等等；而智力增進劑之開發研究，應於各類學習 模式及各種型態之學習記憶障礙均具有一定之增強或改善作用。
於水迷宮試驗中，主要是偵測動物對其所處環境標示物體空間位
Pulsinelli 及 Brierley 等研究報告以大鼠腦雙側頸動脈永久結紮法可 在未麻醉大鼠產生腦部缺血(114)，且 Nabeshima 研究證實阻塞雙側頸動
台處搜尋時間，與縮短平台位置不固定尋找平台時間，故可改善水迷
習障礙包含被動迴避反應中延長明室滯留時間與主動迴避反應中增加
Mishkin 研究曾指出 hippocampus 在學習記憶過程所扮演之角色密不
可分(139)，而 Olton 等於 1987 年之研究則認為 memory 主要係因
hippocampus 之參與而完成(140)；故 hippocampus 參與不同之學習記憶 形態。事實上，早期研究中認為 hippocampus 區主要負責貯存空間性
記憶(141)，而在 1986 年 Teyler 及 Discenna 更明確指出 hippocampus 區
負責一切學習型態之刺激與反應間的連結(142)；因此，hippocampus 區 負責了學習記憶之統合，其地位益發顯得重要。而在被動迴避學習反 應後，發現 hippocampus、amygdala 區 NE 之 turnover 有增加現象(143)。 另在神經解剖研究上，已知 hippocampus 區接受來自 locus coeruleus 之 noradrenergic neurons、medial raphe 之 serotonergic neurons 或 medial septum 之 cholinergic neurons 的支配，而 medial septum 之 cholinergic neurons 另又接受 medial raphe 之 serotonergic neurons 的支配(144)。當 raphe 區給予 5,7-DHT 可誘發學習記憶障礙；更指出其所造成障礙可 能係經由影響 hippocampus 區所致(145)。事實上，Decker 及 McGaugh 即指出大鼠學習記憶過程可能係由腦內神經迴路-raphe-septo
-hippocampal 神經路徑所操縱(146)。
本研究以 5,7-DHT、6-OHDA、AF64A 投於腦部不同區域來探討地 黃有效成分梓醇改善學習記憶障礙與中樞神經系統之關係，5,7-DHT 為中樞 serotonergic system 之神經類毒素，可造成突觸前神經節之截 斷退化且可造成動物學習記憶操作能力之障礙。腦部 dorsal raphe 區給
予 5,7-DHT (25 µg/brain)破壞兩側 dorsal raphe 區 serotonin 神經元，會 造成水迷宮學習操作、參考記憶、工作記憶之障礙，此與Ricaurte、Patel 所研究相符(92,147)。但梓醇經側腦室給藥後對 5,7-DHT 誘導之水迷宮學 習操作障礙並無改善作用。另 6-OHDA 為中樞 catecholaminergic system 之神經毒素，可造成突觸前神經節之截斷退化且可造成動物學習記憶 操 作 能 力 之 障 礙 。腦 部 給 予 6-OHDA(6
µ
g/brain) 破 壞 兩 側 locus coeruleus 區 noradrenaline 神經元會造成水迷宮學習操作、參考記憶、工作記憶之障礙，此與 Pan、Narang 所研究相符(148,149)。而梓醇經側腦 可能直接作用於中樞 cholinergic system 或間接經由中樞 noradrenergic system 之調節而影響中樞 cholinergic system 改變 Ach 之活性所致，但 與 serotonergic system 無關。
報告指出，週邊 epinephrine 的釋放，可調節新訊息成形的貯存和 促進記憶的調節。訓練前給予 PROP 及 PHEN，為
β
-及α
1-接受器拮抗 劑，會減弱 epinephrine 的記憶增強作用(83)。另有研究顯示 YOH 會造 成空間工作記憶缺損(149)。故繼續分別以 SCOP、PROP、YOH、PHEN 雙側海馬迴給藥，來探討梓醇改善學習記憶之作用機制，結果顯示SCOP、PROP、YOH、PHEN 雙側海馬迴給藥皆會造成大鼠於水迷宮 學習操作障礙、參考記憶障礙、工作記憶障礙，結果顯示梓醇側腦室 給藥僅對 PHEN 與 SCOP 雙側海馬迴給藥造成大鼠於水迷宮學習操作 障礙、參考記憶障礙、工作記憶障礙，有改善作用。由結果得知梓醇 應是藉由調節 cholinergic neurons 並直接作用於 noradrenergic neurons 之 a1接受器來改善學習記憶能力。
另據研究顯示腦內去甲腎上腺素 (NE)、多巴胺 (DA)、 5-羥色胺 (5-HT)的含量與 AD 有著重要關係，AD 患者腦內 NE、DA、5-HT 含 量較正常水平明顯降低 (150) 。Morgon 等亦指出 AD 病人與正常人相比 5-HT 濃度下降，受体數量減少(151)。Struck 等(1990)研究發現，由黑質 多巴胺能神經元大量死亡而導致的帕金森病 (Parkinson disease，PD) 患者中，缺血性休克的發病率明顯降低。換言之於缺血性腦損傷時多
下降。由以上之結果顯示梓醇能改善腦部缺血性癡呆之大鼠與澱粉樣 蛋白的誘發擬似阿茲海默症，應主要是藉提高腦中單胺之量以 NE 最 明顯而抑制 DA 的量來改善學習記憶障礙。
綜上各個結論顯示梓醇是經由 locus coeruleus 區 noradrenaline 神經 元與中樞 cholinergic system 或多巴胺神經系統調節海馬迴之作用並直 接作用在α1-接受器上改善學習記憶之障礙。