頭頸癌治療之副作用

臨床上醫師依組織病理學上的判斷，依腫瘤發生部位、大小、頭頸部是否有淋巴 與遠端轉移、病人對化學藥物治療及放射線治療之敏感性，醫師專業評估及臨床病人 的身體狀況給予不同治療，包括手術、放射線、化學藥物治療或是放射線加上化學治 療(CCRT)，然對可能引起口腔黏膜炎之治療副作用之放射線治療(RT)、化學治療 (CT)、放射治療合併化學治療(CCRT)，分別介紹如下:

壹、放射線治療及引發口腔黏膜炎機轉

依據美國 National Comprehensive Cancer Network (NICC) 的 Clinical Practice

Guidelines In Oncology (NCCN Guidelines)–Head and Neck Cancers Version 2. 2014 版及 2011 年台灣國家衛生研究院，在口腔癌及鼻咽癌臨床診療指引對頭頸癌使用放射線治 療單位為Gray(Gy)，一 Gy 等於 100rads(國際通用單位-放射線吸收劑量)，依病理分 期、部位及治療目的，其治療方式分為:傳統放射治療，採分次方式，一天一次，劑量 為1.8-2.5Gy/fraction，為期 4-8 週；另一方式改變放射治療分次模式，一天一次，每週 五次，每天治療10 至 20 分鐘，建議劑量 1.25-2.0Gy/fraction 為期 8 天至 7 週，高分次 放射治療，一天2 次，劑量 1.1-1.2Gy/fraction；加速分次放射線治療，一天 2 次，劑量 1.6-1.8Gy/fraction。

有研究顯示病人若為口腔與口咽部位癌症、腫瘤越大（T3-T4）、疾病越晚期及照 射總劑量累積達60 Gy 以上時，口腔相關合併症之嚴重度明顯較高（De Graeff, De Leeuw, Ros, Hordijk, Blijham, & Winnubst, 2000，Hammerlid, Silander, Hornestam, &

Sullivan, 2001）。

放射線治療屬局部治療，利用高能量的 X 光對細胞內的去氧核糖核酸(DNA)直接 破壞，DNA 是細胞生命中樞，讓被破壞細胞無法再生或是讓細胞（包含腫瘤細胞與正 常的組織）失去功能(Kielbassa, Hinkelbein, Hellwig, & Meyer-Luckel, 2006)。頭頸部接 受放射線治療對組織器官傷害包括腮腺、頷下、舌下線及唾液腺，造成唾液分泌減 少；並對細胞週期較短及經常性細胞分裂之組織破壞，造成口腔黏膜細胞死亡，黏膜 上皮細胞週期性脫落，細胞又無法分化取代上皮細胞，便出現黏膜潰瘍，通常出現在

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放射線治療開始後的2-4 週出現放射性黏膜炎之副作用，放射線治療累積之劑量對口 腔黏膜組織產生損傷，在放射線劑量達到1500cGy ~2000cGy 時，口腔會開始發生變 化，劑量高達3000cGy(1Gy=100 cGy) 口腔則會發生潰瘍，當放射線治療大於

5000cGy，發生口腔黏膜炎機率高達 100％(Epstein＆Schubert，2003)。另外放射線治療 對唾液腺產生破壞，會造成唾液分泌減少、唾液性質改變造成口乾、吞嚥困難嚴重時 無法進食影響營養補充(Glenny, et al.,2010)。Hammerlid 等 (1999)應用 EORTC QLQ-H&N 35 調查頭頸癌病人治療後生活品質，其發現對生活影響最大為口乾，再次為吞 嚥、進食及說話困難。有研究學者探討頭頸癌病人接受不同治療，治療過程依時間產 生的症狀及臨床照護需求也不同，其中放射治療組結果顯示有吞嚥困難、口乾、咳嗽 及疼痛等症狀；CCRT 組研究結果呈現口乾及咳嗽等不適（De Leeuw et al., 2013）；頭 頸部腫瘤病人在接受放射線治療，隨著治療時間及照射劑量的增加，對生活干擾程度 也隨之明顯增加(江、林，2010）。

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貳、化學治療及引發口腔黏膜炎機轉

依據 NCCN 治療指引對頭頸部癌症化學治療處方藥物為 Docetaxel、

Fluorouracil(5-FU)、Cetuximab、Carboplatin、Taxane (docetaxel or paclitaxel)  Cisplatin、UFUR、Carboplatin+cetuximab、Gemcitabine、vinorelbine..等；化學藥物 破壞腫瘤細胞生長，也破壞正常細胞分裂及複製，亦抑制細胞生長；不同藥物、劑 量及療程對口腔粘膜損傷程度也不一樣，治療頭頸癌病人治療使用化學藥物中易引 起腔黏膜炎有1.烷基化藥物如 Cisplatin；2.抗代謝之藥物如 5-FU、Methotrexate (MTX)；3. 抗腫瘤之抗生素如 Bleomycin..等藥物(陳，2013)。

化學藥物造成口腔黏膜炎發生於治療後的 4-7 天，第 7-10 達高峰(Epstein＆

Schubert, 2003)，引發口腔表皮細胞激素的分泌，主要是 TNF-α(α-腫瘤壞死因子)、

IL-1【interleukin-1(介白素-1)】，IL-6【interleukin-6(介白素-6)】，造成局部發炎反 應及血管擴張；傷害基底細胞層級黏膜層，引發口腔表皮紅腫發炎形成潰瘍(Sonis et al.,2004)。上述藥物除造成口腔黏膜炎外，亦造成唾液分泌減少，唾液黏稠度增 加(吳、田，2002)。此外化學治療藥物也對骨髓產生抑制的副作用，造成嗜中性白 血球下降，可能引發感染，亦間接影響口腔黏膜之癒合。

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叁、放射線治療合併化學治療（Concurrent Chemoradiotherapy, CCRT）

CCRT 指放射線及化學治療同時治療，同步治療經證實對頭頸癌控制存活率有顯 著增加（ Huguenin, Beer, Allal, Rufibach, Friedli, ＆Davis, 2004）。故醫界近年來對於 口咽、下咽癌及喉癌等需切除咽喉部等重要器官的病人，以合併放射線治療與化學治 療的方式，對器官與功能採保留療法（王等，2009；詹等，2007）。Trotti 等人(2003) 以系統性文獻回顧，蒐集1996-1999 年期間內頭頸癌病人接受放射線是否合併化學治 療期發生口腔黏膜炎情形，結果發現接受CCRT 者口腔黏膜炎發生率高達 90%；其中 43%為嚴重口腔黏膜炎(第三至第四級)。病人接受 CCRT 治療目的是為增加存活率，但 對身體組織的毒性作用也提高，研究顯示病人接受同步化學放射治療者，口腔黏膜炎 發生率高達80%以上（Elting et al., 2007）。CCRT 治療後副作用造成口腔瀰漫性紅 腫、潰瘍與器官功能改變，病人因口腔疼痛、灼熱感及吞嚥困難，甚至產生唾液質量 變化及味覺改變（Specht, 2002），顯見 CCRT 治療對口腔黏膜之影響。

綜合上述文獻探討頭頸癌病人接受化學治療、放射線治療或CCRT 後，臨床造成不同 等級口腔黏膜炎，而口腔黏膜炎症狀困擾影響疾病治療進度，對病人生活品質亦造成 不同影響，本研究探討頭頸癌病人治療後口腔黏膜炎與生活品質間影響。

24 institute common terminology criteria for adverse events, NCI-CTCAE V3.0）、口腔評 估指引（oral assessment guide, OAG）、世界衛生組織口腔黏膜評估表（the world health organization scale, WHO）等三種來區分口腔黏膜炎之分級方式。分別敘述如 下

一、 2006 年美國 NCI 評估量表:美國國家癌症機構不良事件一般毒性標準之第 3 版 (NCI-CTCAEV 3.0)，如表 2-4-1，評估內容包括臨床檢查口腔黏膜狀況及進食 情況分級，評估等級1-5 級，愈嚴重級數越高，若無發紅、潰瘍及影響進食狀

二、 口腔評估指引（oral assessment guide, OAG）

評估表分口腔結構及生理功能二大部份，共八類(牙齦、嘴唇、舌頭、黏膜、

唾液、牙齒或假牙、吞嚥、聲音)每一類給 1-3，總分共計 8-24 分，得分越高